Kako obnoviti presnovo purina. Zdravljenje z zdravili pri poškodbah ledvic, ki jih povzročajo motnje v presnovi purinov

William N. Kelley, Thomas D. Patella

Izraz "protin" se nanaša na skupino bolezni, ki se, ko so popolnoma razvite, kažejo: 1) povečanje ravni urata v serumu 2) ponavljajoči se napadi značilnega akutnega artritisa, pri katerih lahko monohidrat monohidrat natrijev urat; odkriti v levkocitih iz sinovialne tekočine; 3) velike usedline mononatrijevega urata (tophi), predvsem v sklepih okončin in okoli njih, kar včasih povzroči hudo šepanje in deformacije sklepov; 4) poškodbe ledvic, vključno z intersticijskimi tkivi krvne žile; 5} nastanek ledvičnih kamnov iz sečne kisline. Vsi ti simptomi se lahko pojavijo posamezno ali v različnih kombinacijah.

Prevalenca in epidemiologija. Absolutno povečanje ravni urata v serumu naj bi obstajalo, ko preseže mejo topnosti monosubstituiranega natrijevega urata v tem mediju. Pri temperaturi 37°C nastane nasičena raztopina urata v plazmi v koncentraciji približno 70 mg/l. Višja raven pomeni prenasičenost v fizikalno-kemijskem smislu. Koncentracija urata v serumu je relativno povečana, ko preseže zgornjo mejo poljubno določenega normalnega območja, običajno izračunanega kot srednja stopnja serumski urat plus dva standardna odklona v populaciji zdravih posameznikov, razvrščenih po starosti in spolu. Po večini študij, zgornja meja za moške je 70, za ženske pa 60 mg/l. Z epidemiološkega vidika je koncentracija urata c. koncentracije v serumu, večje od 70 mg/l, povečajo tveganje za protinski artritis ali nefrolitiazo.

Na raven urata vplivata spol in starost. Pred puberteto je serumska koncentracija urata pri dečkih in deklicah približno 36 mg/l, po puberteti pa se pri dečkih poveča bolj kot pri deklicah. Pri moških doseže plato po 20. letu in nato ostane stabilen. Pri ženskah, starih od 20 do 50 let, koncentracija urata ostane na konstantni ravni, vendar se z nastopom menopavze poveča in doseže raven, značilno za moške. Menijo, da so te razlike v starosti in spolu povezane z razlikami ledvični očistek urat, na katerega očitno vpliva vsebnost estrogenov in androgenov. Drugi fiziološki parametri, kot so višina, telesna teža, ravni dušika sečnine v krvi in ​​kreatinina ter krvni tlak, so prav tako povezani s koncentracijo urata v serumu. Povišane ravni urata v serumu so povezane tudi z drugimi dejavniki, kot je visoka vročina okolju, uživanje alkohola, visok družbeni status ali izobrazba.

Hiperurikemijo po eni ali drugi definiciji najdemo pri 2-18% populacije. V eni od pregledanih skupin hospitaliziranih bolnikov so se serumske koncentracije urata nad 70 mg/l pojavile pri 13 % odraslih moških.

Incidenca in razširjenost protina je manjša kot hiperurikemija. V večini zahodnih držav je incidenca protina 0,20-0,35 na 1000 ljudi: to pomeni, da prizadene 0,13-0,37 % celotne populacije. Razširjenost bolezni je odvisna tako od stopnje zvišanja ravni urata v serumu kot od trajanja tega stanja. V zvezi s tem je protin predvsem bolezen starejših moških. Ženske predstavljajo le do 5% primerov. V predpubertetnem obdobju otroci obeh spolov redko zbolijo. Običajna oblika bolezni se le redko pojavi pred 20. letom starosti, vrh pojavnosti pa se pojavi v 5. 10. letu življenja.

Dedovanje. V ZDA se družinska anamneza odkrije v 6-18% primerov protina, s sistematičnim pregledom pa je ta številka že 75%. Natančen način dedovanja je težko določiti zaradi vpliva okoljskih dejavnikov na serumske koncentracije urata. Poleg tega identifikacija več specifičnih vzrokov za protin kaže, da predstavlja skupno klinično manifestacijo heterogene skupine bolezni. V skladu s tem je težko analizirati vzorec dedovanja hiperurikemije in protina ne samo v populaciji, ampak tudi znotraj iste družine. Dva specifična vzroka protina - pomanjkanje hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze in hiperaktivnost 5-fosforibozil-1-pirofosfat sintetaze - sta povezana z X. V drugih družinah sledi dedovanje po avtosomno dominantnem vzorcu. Še pogosteje genetske študije kažejo na večfaktorsko dedovanje bolezni.

Klinične manifestacije. Celoten naravni razvoj protina poteka skozi štiri stopnje: asimptomatsko hiperurikemijo, akutni protinski artritis, interkritično obdobje in kronične protinske obloge na sklepih. Nefrolitiaza se lahko razvije v kateri koli fazi, razen v prvi.

Asimptomatska hiperurikemija. To je stopnja bolezni, v kateri so ravni urata v serumu povišane, simptomi artritisa, protinskih oblog na sklepih ali kamnov sečne kisline pa še niso prisotni. Pri moških, dovzetnih za klasični protin, se hiperurikemija začne v puberteti, medtem ko se pri ženskah iz skupine ka običajno pojavi šele v menopavzi. Nasprotno pa se pri nekaterih encimskih okvarah (v nadaljevanju) hiperurikemija odkrije že od rojstva. Čeprav lahko asimptomatska hiperurikemija vztraja vse življenje bolnika brez očitnih zapletov, se nagnjenost k napredovanju v akutni urinarni artritis poveča glede na njeno stopnjo in trajanje. nefrolitiaza se prav tako poveča, ko se serumski urat poveča in korelira z izločanjem sečne kisline. Čeprav je hiperurikemija prisotna pri skoraj vseh bolnikih s protinom, le približno 5% posameznikov s hiperurikemijo kdaj razvije bolezen.

Stopnja asimptomatske hiperurikemije se konča s prvo stopnjo protiničnega artritisa ali nefrolitiaze. V večini primerov je artritis pred nefrolitiazo, ki se razvije po 20-30 letih vztrajne hiperurikemije. Vendar pa se pri 10-40% bolnikov ledvična kolika pojavi pred prvo stopnjo artritisa.

Akutni protinski artritis. Primarna manifestacija akutnega protina je sprva zelo boleč artritis, običajno v enem od sklepov s skromnimi splošnimi simptomi, kasneje pa je v proces vključenih več sklepov v ozadju vročine. Odstotek bolnikov, pri katerih se protin takoj manifestira kot poliartritis, ni natančno določen. Po mnenju nekaterih avtorjev doseže 40%, večina pa meni, da ne presega 3-14%. Trajanje ptupov je različno, a še vedno omejeno, prepredeni so z asimptomatskimi obdobji. V vsaj polovici primerov se prvi ptup začne v sklepu metatarzalne kosti prvega prsta na nogi. Konec koncev 90% bolnikov doživi akutno bolečino v sklepih prvega prsta (protin).

Akutni protinski artritis je bolezen predvsem nog. Bolj kot je distalna lokacija lezije, bolj značilen je ptupy. Po prvem prstu na nogi so v procesu vključeni sklepi metatarzalne kosti, gleženj, petne kosti, kolenske kosti, zapestne kosti, prsti in komolci. Akutni napadi bolečine v rami in kolčnih sklepih, sklepi hrbtenice, sakroiliakalni, sternoklavikularni in mandibularni sklepi se redko pojavijo, razen pri osebah z dolgotrajno, hudo boleznijo. Včasih se razvije protinski burzitis, najpogosteje pa so v proces vključene burze kolenskih in komolčnih sklepov. Pred prvim ostrim napadom protina lahko bolniki občutijo stalno bolečino z poslabšanji, pogosteje pa je prvi napad nepričakovan in ima "eksploziven" značaj. Običajno se začne ponoči, bolečina v vnetem sklepu pa je izjemno močna. Ptup lahko sprožijo številni posebni razlogi, kot so poškodbe, uživanje alkohola in določenih zdravil, napake v prehrani ali operacija. V nekaj urah intenzivnost bolečine doseže vrhunec, spremljajo pa jo znaki progresivnega vnetja. V tipičnih primerih je vnetna reakcija tako izrazita, da kaže na gnojni artritis. Sistemske manifestacije lahko vključujejo povišano telesno temperaturo, levkocitozo in pospešeno sedimentacijo eritrocitov. K klasičnemu opisu bolezni, ki ga je dal Syndenham, je težko karkoli dodati:

»Bolnik gre v posteljo in zdrav zaspi. Približno ob dveh ponoči prebudi iz akutna bolečina v prvem prstu, manj pogosto - v petni kosti, gležnju ali metatarzalnih kosteh. Bolečina je enaka kot pri izpahu, kombiniran je celo občutek mrzle prhe. Nato se začnejo mrzlica in tresenje, telesna temperatura pa rahlo naraste. Bolečina, ki je bila sprva zmerna, postaja vse hujša. Ko se poslabša, se mrzlica in tresenje okrepita. Čez nekaj časa dosežejo svoj maksimum in se razširijo na kosti in vezi tarzusa in metatarsusa. Prisoten je občutek raztezanja in trganja vezi: grizenje bolečine, občutek pritiska in pokanja. Oboleli sklepi postanejo tako občutljivi, da ne prenesejo dotika rjuhe ali udarcev korakov drugih. Noč mine v agoniji in nespečnosti, poskusih udobnejše namestitve boleče noge in nenehnem iskanju položaja telesa, ki ne povzroča bolečin; metanje je tako dolgo, kot je bolečina v prizadetem sklepu, in se stopnjuje, ko se bolečina krepi, zato so vsi poskusi spreminjanja položaja telesa in boleče noge zaman.”

Prva stopnja protina kaže, da je koncentracija urata v serumu že dolgo tako povišana, da so se velike količine nakopičile v tkivih.

Interkritično obdobje. Napadi protina lahko trajajo en ali dva dni ali več tednov, vendar običajno spontano izzvenijo. Ni nobenih posledic in okrevanje se zdi popolno. Začne se asimptomatska faza, imenovana interkritično obdobje. V tem obdobju se bolnik ne pritožuje, kar ima diagnostični pomen. Če pri približno 7% bolnikov druga stopnja sploh ne nastopi, potem se pri približno 60% bolezen ponovi v 1 letu. Vendar pa lahko interkritično obdobje traja tudi do 10 let in se konča s ponavljajočimi se ptupi, od katerih se vsaka vedno daljša, remisije pa postajajo vse manj popolne. Pri kasnejših ptupih je v proces običajno vključenih več sklepov; sami ptupsi postajajo vse hujši in dolgotrajnejši ter jih spremlja vročino. Na tej stopnji je protin težko razlikovati od drugih vrst poliartritisa, kot je revmatoidni artritis. Manj pogosto se kronični poliartritis brez remisije razvije takoj po prvem ptupu.

Akumulacije urata in kronični protinski artritis. Pri nezdravljenih bolnikih je hitrost proizvodnje urata večja od hitrosti njegovega izločanja. Posledično se poveča njegova količina in sčasoma v hrustancu, sinovialni membrani, kitah in mehkih tkiv pojavijo se skupki monosubstituiranih kristalov natrijevega urata. Hitrost nastajanja teh kopičenj je odvisna od stopnje in trajanja hiperurikemije ter resnosti poškodbe ledvic. Klasično, a verjetno ne najpogostejše mesto kopičenja je heliks ali antiheliks ušesna školjka(309-1). Protinski depoziti so pogosto lokalizirani tudi vzdolž ulnarne površine podlakti v obliki izrastkov komolčne burze (309-2), vzdolž Ahilove tetive in na drugih območjih pod pritiskom. Zanimivo je, da sta pri bolnikih z najbolj izrazitimi protinimi naslagami heliks in antiheliks ušesne školjke zglajen.

Protične depozite je težko ločiti od revmatoidnih in drugih vrst podkožnih vozličkov. Lahko povzročijo razjede in ločijo belkasto viskozno tekočino, bogato s kristali mononatrijevega urata. Za razliko od drugih podkožnih vozličev, protinske usedline redko spontano izginejo, čeprav se lahko z zdravljenjem počasi zmanjšujejo. Odkrivanje monosubstituiranega natrijevega urata v aspiratu kthallov (s polarizacijskim mikroskopom) nam omogoča, da nodul razvrstimo kot protin. Depoziti protina se redko okužijo. Zdi se, da se pri bolnikih z opaznimi protinskimi vozlički akutni artritis pojavlja manj pogosto in je manj resen kot pri bolnikih brez teh depozitov. Kronični protinski vozliči se redko oblikujejo pred pojavom artritisa.

309-1. Protinski plak v vijačnici ušesne školjke poleg ušesnega tuberkula.

309-2 Protruzija burze komolčnega sklepa pri bolniku s protinom. Vidite lahko tudi kopičenje urata v koži in rahlo vnetno reakcijo.

Uspešno zdravljenje obrne naravni razvoj bolezni. S pojavom učinkovitih antihiperurikemijskih zdravil se le pri majhnem številu bolnikov pojavijo opazne protinske obloge s trajno poškodbo sklepov ali drugimi kronični simptomi.

Nefropatija. Pri skoraj 90 % bolnikov s protinskim artritisom opazimo določeno stopnjo ledvične disfunkcije. Pred uvedbo kronične hemodialize je 17-25% bolnikov s protinom umrlo zaradi odpovedi ledvic. Njegova začetna manifestacija je lahko albumin ali izostenurija. Pri bolniku s hudo odpovedjo ledvic je včasih težko ugotoviti, ali je to posledica hiperurikemije ali pa je hiperurikemija posledica okvare ledvic.

Poznamo več vrst poškodb ledvičnega parenhima. Prvič, to je uratna nefropatija, ki velja za posledico odlaganja mononatrijevega urata v intersticijskem tkivu ledvic, in drugič, obstruktivna uropatija, ki jo povzroča nastajanje sečne kisline v zbiralnih kanalih, ledvičnem pelvisu ali sečevodih. , zaradi česar je odtok urina blokiran.

Patogeneza uratne nefropatije je predmet intenzivnih polemik. Kljub dejstvu, da se kristali mononatrijevega urata nahajajo v intersticijskem tkivu ledvic nekaterih bolnikov s protinom, jih v ledvicah večine bolnikov ni. Nasprotno pa se usedline urata v ledvičnem intersticiju pojavijo v odsotnosti protina, čeprav klinični pomen teh usedlin ni jasen. Dejavniki, ki lahko prispevajo k nastanku uratnih usedlin v ledvicah, niso znani. Poleg tega je pri bolnikih s protinom obstajala tesna povezava med razvojem ledvična patologija in hipertenzijo. Pogosto ni jasno, ali hipertenzija povzroča ledvično patologijo ali pa protinične spremembe v ledvicah povzročajo hipertenzijo.

Akutna obstruktivna uropatija je huda oblika akutne ledvične odpovedi, ki jo povzroča odlaganje sečne kisline v zbiralnicah in sečevodih. Vendar pa je odpoved ledvic tesneje povezana z izločanjem sečne kisline kot s hiperurikemijo. Najpogosteje se to stanje pojavi pri posameznikih: 1) z izrazito prekomerno proizvodnjo sečne kisline, zlasti v ozadju levkemije ali limfoma, na intenzivni kemoterapiji; 2) s protinom in močno povečanje izločanje sečne kisline; 3) (po možnosti) po težki telesni aktivnosti, z rabdomiolizo ali epileptičnimi napadi. Acidurija spodbuja nastajanje slabo topne neionizirane sečne kisline in lahko zato poveča obarjanje smukca v katerem koli od teh stanj. Pri obdukciji najdemo precipitate sečne kisline v lumnu razširjenih proksimalnih tubulov. Zdravljenje, namenjeno zmanjšanju tvorbe sečne kisline, pospeševanju uriniranja in povečanju deleža bolj topne ionizirane oblike sečne kisline (mononatrijevega urata), vodi do obrata procesa.

Nefrolitiaza. V Združenih državah Amerike protin prizadene 10-25 % prebivalstva, medtem ko je število ljudi s kamni sečne kisline približno 0,01 %. Glavni dejavnik, ki prispeva k nastanku sečnokislinskih kamnov, je povečano izločanje sečne kisline. Hiperurikacidurija je lahko posledica primarnega protina, prirojene napake v presnovi, ki vodi do povečane proizvodnje sečne kisline, mieloproliferativne bolezni in drugih neoplastičnih procesov. Če izločanje sečne kisline z urinom preseže 1100 mg/dan, doseže incidenca nastajanja kamnov 50 %. Tvorba kamnov sečne kisline je povezana tudi z povečana koncentracija Serumski urat: pri ravneh 130 mg/l in več doseže incidenca tvorbe kamnov približno 50 %. Drugi dejavniki, ki prispevajo k nastanku sečnih kamnov, vključujejo: 1) prekomerno zakisanje urina; 3) (verjetno) kršitev sestave urina, ki vpliva na topnost same sečne kisline.

Pri bolnikih s protinom pogosteje najdemo kamne, ki vsebujejo kalcij; njihova pogostnost pri protinu doseže 1-3%, medtem ko je v splošni populaciji le 0,1%. Čeprav mehanizem te povezave ostaja nejasen, bolniki s kalcijevimi kamni s visoka frekvenca odkrijejo se hiperurikemija in hiperurikacidurija. Kristali sečne kisline bi lahko služili kot jedro za nastanek kalcijevih kamnov.

Povezani pogoji. Bolniki s protinom običajno trpijo zaradi debelosti, hipertrigliceridemije in hipertenzije. Hipertrigliceridemija pri primarnem protinu je tesno povezana z debelostjo ali uživanjem alkohola in ne neposredno s hiperurikemijo. Incidenca hipertenzije pri posameznikih brez protina je povezana s starostjo, spolom in debelostjo. Če upoštevamo te dejavnike, se izkaže, da ni neposredne povezave med hiperurikemijo in hipertenzijo. Povečana pojavnost sladkorne bolezni je verjetno povezana tudi z dejavniki, kot sta starost in debelost, ne pa neposredno s hiperurikemijo. Končno so povečano pojavnost ateroskleroze pripisali sočasni debelosti, hipertenziji, sladkorni bolezni in hipertrigliceridemiji.

Neodvisna analiza vloge teh spremenljivk kaže, da ima največji pomen debelost. Zdi se, da je hiperurikemija pri debelih posameznikih povezana s povečano proizvodnjo in zmanjšanim izločanjem sečne kisline. Kronično uživanje alkohola vodi tudi v njegovo prekomerno proizvodnjo in nezadostno izločanje.

Revmatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus in amiloidoza redko obstajajo skupaj s protinom. Razlogi za to negativno povezavo niso znani.

Na akutni protin je treba posumiti pri vsaki osebi z nenadnim pojavom monoartritisa, zlasti v distalnih sklepih. spodnjih okončin. V vseh teh primerih je indicirana aspiracija sinovialne tekočine. Dokončna diagnoza protina temelji na odkrivanju kristalov mononatrijevega urata v levkocitih iz sinovialne tekočine prizadetega sklepa s polarizacijsko svetlobno mikroskopijo (309-3). Kristali imajo značilno igličasto obliko in negativno dvolomnost. Odkrijejo jih lahko v sinovialni tekočini več kot 95 % bolnikov z akutnim protinskim artritisom. Nezmožnost odkrivanja kristalov urata v sinovialni tekočini s temeljitim iskanjem in skladnostjo s potrebnimi pogoji nam omogoča izključitev diagnoze. Znotrajcelični tali imajo diagnostično vrednost, vendar ne izključujejo možnosti sočasnega obstoja druge vrste artropatije.

Protin lahko spremlja okužba ali psevdogout (odlaganje kalcijevega pirofosfat dihidrata). Da bi izključili okužbo, je treba sinovialno tekočino obarvati po Gramu in poskusiti pridobiti floro. Kristali kalcijevega pirofosfata dihidrata kažejo šibko pozitivno dvolomnost in so bolj pravokotni kot kristali mononatrijevega urata. S polarizacijsko svetlobno mikroskopijo se kristali teh soli zlahka razlikujejo. Punkcije sklepa z odsesavanjem sinovialne tekočine pri naslednjih posegih ni treba ponavljati, razen če sumimo na drugačno diagnozo.

Aspiracija sinovialne tekočine ohrani svojo diagnostično vrednost v asimptomatskih interkritičnih obdobjih. V več kot 2/3 aspiratov iz prvih metatarzalnih sklepov prstnih falang pri bolnikih z asimptomatskim protinom je mogoče odkriti ekstracelularne uratne kristale. Odkrijejo jih pri manj kot 5% ljudi s hiperurikemijo brez protina.

Analiza sinovialne tekočine je pomembna tudi na druge načine. Skupno število levkocitov v njem je lahko 1-70 10 9 / l ali več. Prevladujejo polimorfonuklearni levkociti. Tako kot v drugih vnetnih tekočinah se tudi v njej nahajajo strdki mucina. Koncentracije glukoze in sečne kisline ustrezajo koncentracijam v serumu.

Pri bolnikih, pri katerih ni mogoče pridobiti sinovialne tekočine ali ni mogoče odkriti intracelularnega talija, je mogoče razumno postaviti diagnozo protina, če se ugotovi: 1) hiperurikemija; 2) klasični klinični sindrom in 3) izrazita reakcija na kolhicin. V odsotnosti kthallov ali te zelo informativne triade postane diagnoza protina hipotetična. Ostro izboljšanje stanja kot odziv na zdravljenje s kolhicinom je močan argument v prid diagnoze protinskega artritisa, vendar še vedno ni patognomonični znak.

309-3. Kristali natrijevega urat monohidrata v sklepnem aspiratu.

Akutni protinski artritis je treba razlikovati od mono- in poliartritisa drugih etiologij. Protin je pogosta začetna manifestacija, za številne bolezni pa sta značilna občutljivost in otekanje prvega prsta na nogi. Sem spadajo okužba mehkih tkiv, gnojni artritis, vnetje sklepne ovojnice na zunanji strani prvega prsta, lokalna travma, revmatoidni artritis, degenerativni artritis z akutnim vnetjem, akutno sarkoidozo, psoriatični artritis, psevdoguta, akutni kalcificirani tendinitis, palindromski revmatizem, Reiterjeva bolezen in sporotrihoza. Včasih se protin lahko zamenja s celulitisom, gonorejo, fibrozo plantarne in petne površine, hematomom in subakutnim bakterijskim endokarditisom z embolizacijo ali supuracijo. Protin, ko so v proces vključeni drugi sklepi, na primer kolena, je treba razlikovati od akutnega revmatična vročica, serumska bolezen, hemartroza in vpletenost v proces perifernih sklepov z ankilozirajočim spondilitisom ali vnetjem črevesja.

Kronični protinski artritis je treba razlikovati od revmatoidnega artritisa, vnetnega osteoartritisa, psoriatičnega artritisa, enteropatskega artritisa in perifernega artritisa, ki ga spremlja spondiloartropatija. Kronični protin podpira anamneza spontanega olajšanja monoartritisa, protinskih depozitov, značilnih sprememb na radiografiji in hiperurikemije. Kronični protin je lahko podoben drugim vnetnim artropatijam. Obstoječa učinkovita zdravljenja upravičujejo prizadevanja za potrditev ali izključitev diagnoze.

Patofiziologija hiperurikemije. Razvrstitev. Hiperurikemija se nanaša na biokemične znake in služi nujen pogoj razvoj protina. Koncentracijo sečne kisline v telesnih tekočinah določa razmerje med hitrostjo njene proizvodnje in izločanja. Nastane z oksidacijo purinskih baz, ki so lahko eksogenega in endogenega izvora. Približno 2/3 sečne kisline se izloči z urinom (300-600 mg/dan), približno 1/3 pa se izloči skozi prebavila, kjer jo dokončno uničijo bakterije. Hiperurikemija je lahko posledica povečane stopnje proizvodnje sečne kisline, zmanjšanega izločanja skozi ledvice ali obojega.

Hiperurikemijo in protin lahko razdelimo na presnovne in ledvične (tabela 309-1). Pri presnovni hiperurikemiji se poveča nastajanje sečne kisline, pri hiperurikemiji ledvičnega izvora pa se zmanjša njeno izločanje skozi ledvice. Ni vedno mogoče jasno razlikovati med presnovno in ledvično vrsto hiperurikemije. S skrbnim pregledom lahko pri velikem številu bolnikov s protinom odkrijemo oba mehanizma za razvoj hiperurikemije. V teh primerih je stanje razvrščeno glede na prevladujočo komponento: ledvično ali presnovno. Ta razvrstitev se nanaša predvsem na tiste primere, kjer sta protin ali hiperurikemija glavni manifestaciji bolezni, to je, ko protin ni sekundarna posledica druge pridobljene bolezni in ne predstavlja podrejenega simptoma. prirojena napaka, ki sprva določa neke druge huda bolezen, ne protin. Včasih ima primarni protin določeno genetske osnove. Sekundarna hiperurikemija ali sekundarni protin sta primera, ko se razvijeta kot simptomi druge bolezni ali kot posledica jemanja nekaterih farmakološka sredstva.

Tabela 309-1. Razvrstitev hiperurikemije in protina

Prekomerna proizvodnja sečne kisline. Prekomerna proizvodnja sečne kisline po definiciji pomeni izločanje več kot 600 mg/dan po 5-dnevni dieti z omejenim vnosom purinov. Zdi se, da taki primeri predstavljajo manj kot 10% vseh primerov bolezni. Bolnik ima pospešeno de novo sintezo purinov ali povečan promet teh spojin. Da bi si predstavljali osnovne mehanizme ustreznih motenj, je treba analizirati shemo presnove purina (309-4).

Purinski nukleotidi - adenilna, inozinska in gvaninska kislina (AMP, IMP in GMP) so končni produkti biosinteze purinov. Lahko jih sintetiziramo na enega od dveh načinov: neposredno iz purinskih baz, tj. GMP iz gvanina, IMP iz hipoksantina in AMP iz adenina, ali de novo, začenši z nepurinskimi prekurzorji in skozi niz korakov do nastanka IMP, ki služi kot običajni vmesni purinski nukleotid. Inozinsko kislino je mogoče pretvoriti v AMP ali HMP. Ko nastanejo purinski nukleotidi, se uporabljajo za sintezo nukleinskih kislin, adenozin trifosfata (ATP), cikličnega AMP, cikličnega GMP in nekaterih kofaktorjev.

309-4.Shema metabolizma purina.

1 - amidofosforiboziltransferaza, 2 - hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaza, 3 - PRPP sintetaza, 4 - adenin fosforiboziltransferaza, 5 - adenozin deaminaza, 6 - purin nukleozid fosforilaza, 7 - 5-nukleotidaza, 8 - ksantin oksidaza.

Različne purinske spojine se razgradijo v purinske nukleotidne monofosfate. Gvanska kislina se prek gvanozina, gvanina in ksantina pretvori v sečno kislino, IMP prek inozina, hipoksantina in ksantina razpade v isto sečno kislino, AMP pa se lahko deaminira v IMP in nadalje katabolizira preko inozina v sečno kislino ali pretvori v inozin. alternativni način z vmesno tvorbo adenozina.

Kljub dejstvu, da je regulacija presnove purina precej zapletena, se zdi, da je glavna determinanta stopnje sinteze sečne kisline pri ljudeh znotrajcelična koncentracija 5-fosforibozil-1-pirofosfata (PRPP). Praviloma, ko se raven PRPP v celici poveča, se poveča sinteza sečne kisline, ko se njena raven zmanjša, pa se zmanjša. Kljub nekaterim izjemam je v večini primerov tako.

Prekomerno nastajanje sečne kisline je pri majhnem številu odraslih bolnikov primarna ali sekundarna manifestacija prirojene motnje presnove. Lahko pride do hiperurikemije in protina primarna manifestacija delno pomanjkanje hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze (reakcija 2 do 309-4) ali povečana aktivnost PRPP sintetaze (reakcija 3 do 309-4). Pri Lesch-Nyhanovem sindromu skoraj popolno pomanjkanje hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze povzroči sekundarno hiperurikemijo. Te resne prirojene anomalije so podrobneje obravnavane spodaj.

Za omenjene prirojene motnje metabolizma (pomanjkanje hipoksantin-gvanin-fosforiboziltransferaze in čezmerna aktivnost PRPP-sintetaze) je določenih manj kot 15% vseh primerov primarne hiperurikemije zaradi povečanega nastajanja sečne kisline. Razlog za povečanje njegove proizvodnje pri večini bolnikov ostaja nejasen.

Sekundarna hiperurikemija, povezana s povečanim nastajanjem sečne kisline, je lahko posledica številnih vzrokov. Pri nekaterih bolnikih je povečano izločanje sečne kisline tako kot pri primarnem protinu posledica pospešene biosinteze denovo purina. Pri bolnikih s pomanjkanjem glukoza-6-fosfataze (bolezen shranjevanja glikogena tipa I) je proizvodnja sečne kisline stalno povečana, pospešena pa je tudi de novo biosinteza purinov (poglavje 313). Prekomerna proizvodnja sečne kisline s to encimsko nenormalnostjo je posledica številnih mehanizmov. Pospešena de novo sinteza purina je lahko delno posledica pospešene sinteze PRPP. Poleg tega pospešena razgradnja purinskih nukleotidov prispeva k povečanemu izločanju sečne kisline. Oba mehanizma sproži pomanjkanje glukoze kot vira energije, nastajanje sečne kisline pa je mogoče zmanjšati z nenehnim popravljanjem hipoglikemije, značilne za to bolezen.

Pri večini bolnikov s sekundarno hiperurikemijo zaradi prekomernega nastajanja sečne kisline je očitno glavna motnja pospešena presnova nukleinskih kislin. Povečana aktivnost kostni mozeg ali skrajšanje življenjski cikel celic drugih tkiv, ki jih spremlja pospešena presnova nukleinskih kislin, so značilne za številne bolezni, vključno z mieloproliferativnimi in limfoproliferativnimi boleznimi, multiplim mielomom, sekundarno policitemijo, perniciozno anemijo, nekatere hemoglobinopatije, talasemijo, druge hemolitične anemije, infekcijska mononukleoza in številne karcinome. Pospešen promet nukleinskih kislin pa vodi do hiperurikemije, hiperurikacidurije in kompenzacijskega povečanja stopnje de novo biosinteze purina.

Zmanjšano izločanje. Pri velikem številu bolnikov s protinom je ta stopnja izločanja sečne kisline dosežena šele, ko je raven urata v plazmi 10-20 mg/l nad normalno (309-5). Ta patologija je najbolj izrazita pri bolnikih z normalno proizvodnjo sečne kisline in je odsotna v večini primerov njene prekomerne proizvodnje.

Izločanje urata je odvisno od glomerulne filtracije, tubulne reabsorpcije in sekrecije. Sečna kislina se očitno popolnoma filtrira v glomerulih in ponovno absorbira v proksimalnem tubulu (tj. je podvržena predsekretorni reabsorpciji). V spodnjih segmentih proksimalnih tubulov se izloča, na drugem mestu reabsorpcije - v distalnem delu proksimalnega tubula - pa je ponovno podvržen delni reabsorpciji (postsekretorna reabsorpcija). Čeprav se lahko nekaj tega ponovno absorbira tako v naraščajočem delu Henlejeve zanke kot v zbirnem kanalu, veljata ti dve mesti s kvantitativnega vidika za manj pomembni. Poskusi, da bi natančneje pojasnili lokalizacijo in naravo teh zadnjih območij ter kvantificirali njihovo vlogo pri transportu sečne kisline pri zdravem ali bolnem človeku, so bili praviloma neuspešni.

Teoretično lahko moteno izločanje sečne kisline skozi ledvice pri večini bolnikov s protinom povzroči: 1) zmanjšanje hitrosti filtracije; 2) povečana reabsorpcija ali 3) zmanjšanje hitrosti izločanja. Ni dokončnih dokazov o vlogi katerega koli od teh mehanizmov kot glavne okvare; verjetno so pri bolnikih s protinom prisotni vsi trije dejavniki.

Veliko primerov sekundarne hiperurikemije in protina lahko štejemo za posledico zmanjšanega izločanja sečne kisline skozi ledvice. Zmanjšanje hitrosti glomerularne filtracije vodi do zmanjšanja filtracijske obremenitve sečne kisline in s tem do hiperurikemije; Zato se pri bolnikih s patologijo ledvic razvije hiperurikemija. Pri nekaterih boleznih ledvic (policistična bolezen in svinčena nefropatija) naj bi igrali vlogo tudi drugi dejavniki, kot je zmanjšano izločanje sečne kisline. Protin redko zaplete hiperurikemijo, ki je posledica ledvične bolezni.

Eden najbolj pomembni razlogi Sekundarno hiperurikemijo zdravimo z diuretiki. Zmanjšanje volumna plazme v obtoku, ki ga povzročijo, vodi do povečane tubulne reabsorpcije sečne kisline, pa tudi do zmanjšanja njene filtracije. Pri hiperurikemiji, povezani z uporabo diuretikov, je lahko pomembno tudi zmanjšanje izločanja sečne kisline. Številna druga zdravila prav tako povzročajo hiperurikemijo prek neidentificiranih ledvični mehanizmi; Ta zdravila vključujejo acetilsalicilno kislino (aspirin) v majhnih odmerkih, pirazinamid, nikotinsko kislino, etambutol in etanol.

309-5. Stopnje izločanja sečne kisline pri različnih ravneh urata v plazmi pri posameznikih brez protina (črni simboli) in pri posameznikih s protinom (prazni simboli).

Veliki simboli označujejo povprečne vrednosti, majhni simboli označujejo posamezne podatke za več povprečnih vrednosti (stopnja razpršenosti znotraj skupin). Študije so bile izvedene v bazalnih pogojih, po zaužitju RNA in po dajanju litijevega urata (avtor: Wyngaarden. Reproducirano z dovoljenjem AcademicPress).

Menijo, da je oslabljeno izločanje sečne kisline skozi ledvice pomemben mehanizem hiperurikemije, ki spremlja številna patološka stanja. Za hiperurikemijo, povezano z insuficienco nadledvične žleze in nefrogeno diabetes insipidus, ima lahko pomembno vlogo zmanjšanje volumna plazme v obtoku. V številnih situacijah se hiperurikemija šteje za rezultat konkurenčnega zaviranja izločanja sečne kisline s presežkom organskih kislin, ki se izločajo očitno z uporabo istih mehanizmov. ledvičnih tubulih, kot je sečna kislina. Primeri vključujejo post (ketoza in prosti maščobne kisline), alkoholna ketoza, diabetična ketoacidoza, bolezen javorjevega sirupa in laktacidoza katerega koli izvora. Pri stanjih, kot so hiperpara- in hipoparatiroidizem, psevdohipoparatiroidizem in hipotiroidizem, ima hiperurikemija lahko tudi ledvično osnovo, vendar mehanizem nastanka tega simptoma ni jasen.

Patogeneza akutnega protinskega artritisa. Vzroki, ki povzročajo začetno kristalizacijo mononatrijevega urata v sklepu po obdobju asimptomatske hiperurikemije približno 30 let, niso popolnoma razumljeni. Vztrajna hiperurikemija sčasoma povzroči nastanek mikrodepozitov v skvamoznih celicah sinovije in verjetno do kopičenja mononatrijevega urata v hrustancu na proteoglikanih z visoko afiniteto do njega. Zaradi takšnih ali drugačnih razlogov, očitno vključno s travmo z uničenjem mikrodepozitov in pospeševanjem obnove hrustančnih proteoglikanov, se kristali urata občasno sproščajo v sinovialno tekočino. Njegovo odlaganje lahko pospešijo tudi drugi dejavniki, kot npr nizka temperatura v sklepu ali neustrezna reabsorpcija vode in urata iz sinovialne tekočine.

Ko se v sklepni votlini tvori zadostno število kthallov, akutni artritis izzovejo številni dejavniki, vključno z: 1) fagocitozo kthallov z levkociti s hitrim sproščanjem proteina kemotakse iz teh celic; 2) aktivacija kalikreinskega sistema 3) aktivacija komplementa s poznejšo tvorbo njegovih kemotaktičnih komponent: 4) končna faza cepitve lizosomov levkocitov z uratnimi celicami, ki jo spremlja kršitev celovitosti teh celic in sproščanje lizosomskih produktov v sinovialna tekočina. Medtem ko je bil dosežen določen napredek pri razumevanju patogeneze akutnega protinskega artritisa, vprašanja o dejavnikih, ki določajo spontano prenehanje akutnega protinskega artritisa in učinek kolhicina, še vedno čakajo na odgovore.

Zdravljenje. Zdravljenje protina vključuje: 1) hitro in previdno lajšanje akutnega artritisa, 3) preprečevanje ali regresijo zapletov bolezni, ki jih povzroča odlaganje kristalov mononatrijevega urata v sklepih; ledvic in drugih tkiv; 4) preprečevanje ali regresija povezanih simptomov, kot so debelost, hipertrigliceridemija ali hipertenzija; 5) preprečevanje nastajanja ledvičnih kamnov.

Zdravljenje akutnega protina. Za akutni protinski artritis se izvaja protivnetno zdravljenje. Najpogosteje se uporablja kolhicin. Predpisano je za peroralno uporabo, običajno v odmerku 0,5 mg vsako uro ali 1 mg vsaki 2 uri, zdravljenje pa se nadaljuje, dokler: 1) ne pride do olajšanja bolnikovega stanja, 2) se pojavijo neželeni učinki iz prebavil ali 3) skupni odmerek zdravila ne doseže 6 mg zaradi pomanjkanja učinka. Kolhicin je najučinkovitejši, če se zdravljenje začne kmalu po pojavu simptomov. V prvih 12 urah zdravljenja se stanje bistveno izboljša pri več kot 75% bolnikov. Vendar pa pri 80% bolnikov zdravilo povzroči neželene reakcije iz prebavil, ki se lahko pojavijo pred kliničnim izboljšanjem ali hkrati z njim. Pri peroralnem dajanju so največje koncentracije kolhicina v plazmi dosežene po približno 2 urah. Zato se lahko domneva, da je manj verjetno, da bo kolhicin, ki se daje v odmerku 1,0 mg vsaki 2 uri, povzročil kopičenje toksičnega odmerka pred manifestacijo. terapevtski učinek. Ker pa je terapevtski učinek povezan z ravnijo kolhicina v levkocitih in ne v plazmi, je treba učinkovitost režima zdravljenja dodatno oceniti.

pri intravensko dajanje Kolhicin ne povzroča neželenih učinkov iz prebavil, bolnikovo stanje pa se hitreje izboljša. Po enkratnem vnosu se raven zdravila v levkocitih poveča, ostane nespremenjena 24 ur in se lahko določi tudi po 10 dneh. Kot začetni odmerek je treba dati 2 mg intravensko, nato pa po potrebi ponoviti dajanje 1 mg dvakrat v presledku 6 ur. Pri intravenskem dajanju kolhicina je treba upoštevati posebne previdnostne ukrepe. Ima dražilni učinek in, če vstopi v tkivo, ki obdaja žilo, lahko povzroči ostra bolečina in nekroza. Pomembno si je zapomniti, da intravenski način dajanja zahteva previdnost in da je treba zdravilo razredčiti v 5-10 volumnih običajne fiziološka raztopina in nadaljujte z infundiranjem vsaj 5 minut. Tako peroralno kot parenteralno dajanje kolhicina lahko zavre delovanje kostnega mozga in povzroči alopecijo, odpoved jetrnih celic, duševna depresija, krči, ascendentna paraliza, depresija dihanja in smrt. Toksični učinki so verjetnejši pri bolnikih s patologijo jeter, kostnega mozga ali ledvic, pa tudi pri tistih, ki prejemajo vzdrževalne odmerke kolhicina. V vseh primerih je treba odmerek zdravila zmanjšati. Ne sme se predpisovati bolnikom z nevtropenijo.

Druga protivnetna zdravila so prav tako učinkovita pri akutnem utičnem artritisu, vključno z indometacinom, fenilbutazonom, naproksenom in fenoprofenom.

Indometacin se lahko predpiše za peroralno uporabo v odmerku 75 mg, po katerem naj bolnik prejme 50 mg vsakih 6 ur; zdravljenje s temi odmerki nadaljujemo naslednji dan po izginotju simptomov, nato pa odmerek zmanjšamo na 50 mg vsakih 8 ur (trikrat) in na 25 mg vsakih 8 ur (prav tako trikrat). Stranski učinki indometacina vključujejo gastrointestinalne motnje, zadrževanje natrija in simptome centralnega živčnega sistema. živčnega sistema. Čeprav lahko ti odmerki povzročijo neželene učinke pri do 60 % bolnikov, se indometacin na splošno bolje prenaša kot kolhicin in je verjetno zdravilo izbire pri akutnem utičnem artritisu. Da bi povečali učinkovitost zdravljenja in zmanjšali manifestacije patologije, je treba bolnika opozoriti, da je treba začeti jemati protivnetna zdravila ob prvem občutku bolečine. Zdravila, ki spodbujajo izločanje sečne kisline, in alopurinol so pri akutnem protinu neučinkovita.

pri akutni protin, zlasti kadar so kolhicin in nesteroidna protivnetna zdravila kontraindicirana ali neučinkovita, je koristno sistemsko ali lokalno (tj. intraartikularno) dajanje glukokortikoidov. Pri sistemskem dajanju, peroralnem ali intravenskem, je treba več dni dajati zmerne odmerke, saj se koncentracije glukokortikoidov hitro zmanjšajo in njihov učinek preneha. Intraartikularno dajanje steroidnega zdravila z dolgotrajnim delovanjem (na primer triamsinolon heksacetonid v odmerku 15-30 mg) lahko ublaži monoartritis ali burzitis v 24-36 urah. To zdravljenje je še posebej primerno, če je nemogoče uporabiti standardno režim zdravljenja z zdravili.

Preprečevanje. Po olajšanju akutnega vnetja se uporabijo številni ukrepi za zmanjšanje verjetnosti ponovitve. Ti vključujejo: 1) dnevno profilaktično dajanje kolhicina ali indometacina, 2) nadzorovano hujšanje pri debelih bolnikih, 3) odpravo znanih sprožilcev, kot so velike količine alkohola ali hrane, bogate s purini, 4) uporabo antihiperurikemijskih zdravil.

Dnevni vnos majhnih odmerkov kolhicina učinkovito preprečuje razvoj kasnejših akutnih napadov. Kolhicin v dnevnem odmerku 1-2 mg je učinkovit pri skoraj 1/4 bolnikov s protinom in je neučinkovit pri približno 5% bolnikov. Poleg tega je ta program zdravljenja varen in praktično nima stranskih učinkov. Če pa se koncentracija urata v serumu ne vzdržuje v normalnem območju, bo bolniku prihranjen le akutni artritis, ne pa tudi druge manifestacije protina. Vzdrževalno zdravljenje s kolhicinom je posebej indicirano v prvih 2 letih po začetku jemanja antihiperurikemijskih zdravil.

Preventiva ali stimulacija obratni razvoj protinski depoziti monosubstituiranega natrijevega urata v tkivih. Antihiperurikemična zdravila so zelo učinkovita pri zmanjševanju koncentracije urata v serumu, zato jih je treba uporabljati pri bolnikih z: 1) eno ali več epizodami akutnega protiničnega artritisa; 2) enim ali več protinskimi depoziti; 3) nefrolitiazo sečne kisline. Namen njihove uporabe je vzdrževanje ravni urata v serumu pod 70 mg/l; torej v tem minimalna koncentracija, pri katerem urat nasiči zunajcelično tekočino. To raven je mogoče doseči z zdravili, ki povečajo izločanje sečne kisline skozi ledvice, ali z zmanjšanjem proizvodnje sečne kisline. Antihiperurikemijska zdravila običajno nimajo protivnetnih učinkov. Urikozurična zdravila zmanjšajo koncentracijo urata v serumu s povečanjem njegovega izločanja skozi ledvice. Čeprav ima veliko število snovi to lastnost, sta najučinkovitejši, ki se uporabljata v ZDA, probenecid in sulfinpirazon. Probenecid se običajno predpisuje v začetnem odmerku 250 mg dvakrat na dan. V nekaj tednih se povečuje, da se zagotovi znatno zmanjšanje koncentracije urata v serumu. Pri polovici bolnikov je to mogoče doseči s skupnim odmerkom 1 g/dan; največji odmerek ne sme preseči 3,0 g/dan. Ker je razpolovni čas probenecida 6-12 ur, ga je treba jemati v enakih odmerkih 2-4-krat na dan. Glavni neželeni učinki vključujejo preobčutljivost, kožni izpuščaj in gastrointestinalne simptome. Kljub redkim primerom toksični učinek, ti neželeni učinki prisilijo skoraj 1/3 bolnikov, da prekinejo zdravljenje.

Sulfinpirazon je metabolit fenilbutazona, ki nima protivnetnih učinkov. Zdravljenje z njim se začne z odmerkom 50 mg dvakrat na dan, postopoma se odmerek povečuje do vzdrževalne ravni 300-400 mg/dan 3-4 krat. Največji učinkoviti dnevni odmerek je 800 mg. Neželeni učinki so podobni tistim pri probenecidu, čeprav je pojavnost toksičnosti za kostni mozeg lahko večja. Približno 25% bolnikov preneha jemati zdravilo iz enega ali drugega razloga.

Probenecid in sulfinpirazon sta učinkovita pri večini primerov hiperurikemije in protina. Poleg intolerance za zdravila je lahko neuspeh zdravljenja posledica kršitve režima zdravljenja, sočasne uporabe salicilatov ali okvarjenega delovanja ledvic. Acetilsalicilna kislina (aspirin) v katerem koli odmerku blokira urikozurični učinek probenecida in sulfinpirazona. Postanejo manj učinkoviti, ko je očistek kreatinina pod 80 ml/min in prenehajo delovati pri očistku kreatinina 30 ml/min.

Z negativno bilanco urata, ki jo povzroči zdravljenje z urikozuriki, se koncentracija urata v serumu zmanjša in izločanje sečne kisline v urinu preseže izhodiščno raven. Nadaljevanje zdravljenja povzroči mobilizacijo in sproščanje odvečnega urata, njegova količina v serumu se zmanjša, izločanje sečne kisline z urinom skoraj doseže prvotne vrednosti. Prehodno povečanje njegovega izločanja, ki običajno traja le nekaj dni, lahko povzroči nastanek ledvičnih kamnov pri 1/10 bolnikov. Da bi se izognili temu zapletu, je treba urikozurična zdravila začeti z majhnimi odmerki in jih postopoma povečevati. Ohranjanje povečanega uriniranja s ustrezno hidracijo in alkalinizacija urina s peroralnim dajanjem natrijevega bikarbonata samega ali z acetazolamidom zmanjša verjetnost nastanka kamnov. Idealen kandidat za zdravljenje z urikozuriki je bolnik, mlajši od 60 let, na redni dieti, z normalnim delovanjem ledvic in izločanjem sečne kisline manj kot 700 mg/dan ter brez anamneze ledvičnih kamnov.

Hiperurikemijo lahko korigiramo tudi z alopurinolom, ki zmanjša sintezo sečne kisline. Zavira ksantin-oksidazo (reakcija 8 do 309-4), ki katalizira oksidacijo hipoksantina v ksantin in ksantina v sečno kislino. Čeprav ima alopurinol v telesu razpolovni čas le 2-3 ure, se pretvori predvsem v oksipurinol, ki je enako učinkovit zaviralec ksantin-oksidaze, vendar z razpolovnim časom 18-30 ur. Pri večini bolnikov je učinkovit odmerek 300 mg/dan. Zaradi dolge razpolovne dobe glavnega presnovka alopurinola ga je mogoče jemati enkrat na dan. Ker se oksipurinol izloča predvsem z urinom, je njegov razpolovni čas pri odpovedi ledvic podaljšan. V zvezi s tem je treba v primeru hude ledvične okvare odmerek alopurinola prepoloviti.

Resni stranski učinki alopurinola vključujejo gastrointestinalno disfunkcijo, kožne izpuščaje, zvišano telesno temperaturo, toksično epidermalno nekrolizo, alopecijo, supresijo kostnega mozga, hepatitis, zlatenico in vaskulitis. Skupna frekvenca neželeni učinki doseže 20%; pogosto se razvijejo pri odpovedi ledvic. Samo pri 5 % bolnikov je njihova resnost prisiljena prekiniti zdravljenje z alopurinolom. Pri predpisovanju je treba upoštevati interakcije med zdravili, saj podaljša razpolovni čas merkaptopurina in azatioprina ter poveča toksičnost ciklofosfamida.

Alopurinol ima prednost pred urikozuričnimi zdravili za: 1) povečano (več kot 700 mg/dan pri splošni dieti) izločanje sečne kisline z urinom 2) okvarjeno delovanje ledvic z očistkom kreatinina manj kot 80 ml/min; 3) protin v sklepih, ne glede na delovanje ledvic; 6) protin, na katerega ne vplivajo urikozurična zdravila zaradi njihove neučinkovitosti ali intolerance. V redkih primerih neučinkovitosti vsakega zdravila, uporabljenega ločeno, se lahko alopurinol uporablja sočasno s katerim koli urikozurikom. To ne zahteva spremembe odmerka zdravila in ga običajno spremlja znižanje ravni urata v serumu.

Ne glede na to, kako hitro in izrazito je znižanje ravni urata v serumu, se lahko med zdravljenjem razvije akutni protinski artritis. Z drugimi besedami, začetek zdravljenja s katerim koli antihiperurikemijskim zdravilom lahko izzove akutno pt. Poleg tega lahko pri velikih protinskih depozitih, tudi v ozadju zmanjšanja resnosti hiperurikemije za eno leto ali več, pride do recidivov ptup. Zato je pred začetkom jemanja antihiperurikemijskih zdravil priporočljivo začeti s profilaktičnim zdravljenjem s kolhicinom in ga nadaljevati, dokler ni raven urata v serumu v normalnem območju vsaj eno leto ali dokler se vse protinske usedline ne raztopijo. Bolniki se morajo zavedati možnosti poslabšanj v zgodnjem obdobju zdravljenja. Večina bolnikov z velikimi usedlinami v sklepih in/ali odpovedjo ledvic bi morala močno omejiti vnos purinov s hrano.

Preprečevanje akutne nefropatije sečne kisline in zdravljenje bolnikov. V primeru akutne nefropatije sečne kisline je treba takoj začeti z intenzivnim zdravljenjem. Na začetku je treba povečati izločanje urina z velikimi obremenitvami s tekočino in diuretiki, kot je furosemid. Urin je alkaliniziran, tako da se sečna kislina pretvori v bolj topen mononatrijev urat. Alkalinizacijo dosežemo z natrijevim bikarbonatom – samim ali v kombinaciji z acetazolamidom. Za zmanjšanje tvorbe sečne kisline je treba uporabiti tudi alopurinol. Njegov začetni odmerek v teh primerih je 8 mg/kg na dan enkrat. Po 3-4 dneh, če ledvična odpoved vztraja, se odmerek zmanjša na 100-200 mg/dan. Pri ledvičnih kamnih s sečno kislino je zdravljenje enako kot pri nefropatiji s sečno kislino. V večini primerov je dovolj, da alopurinol kombiniramo le z velikim vnosom tekočine.

Zdravljenje bolnikov s hiperurikemijo. Pregled bolnikov s hiperurikemijo je namenjen: 1) ugotavljanju njenega vzroka, ki lahko kaže na drugo resno bolezen 2) ocenitvi poškodbe tkiv in organov ter njene stopnje; 3) ugotavljanje pridruženih motenj. V praksi se vse te težave rešujejo sočasno, saj je od odgovora na vsa ta vprašanja odvisna odločitev o pomenu hiperurikemije in zdravljenju.

Najpomembnejši rezultati za hiperurikemijo so rezultati preiskav urina za sečno kislino. Če je v anamnezi urolitiaza, je prikazana anketna fotografija trebušna votlina in intravenozno pielografijo. Če se odkrijejo ledvični kamni, je lahko koristno testiranje sečne kisline in drugih sestavin. V primeru sklepne patologije je priporočljivo pregledati sinovialno tekočino in rentgensko slikati sklepe. Če je v anamnezi izpostavljenost svincu, bo morda potrebno izločanje urina po infuziji kalcija-EDTA za diagnosticiranje protina, povezanega z zastrupitvijo s svincem. Če obstaja sum na povečano nastajanje sečne kisline, je lahko indicirano določanje aktivnosti hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze in PRPP sintetaze v eritrocitih.

Zdravljenje bolnikov z asimptomatsko hiperurikemijo. Vprašanje potrebe po zdravljenju bolnikov z asimptomatsko hiperurikemijo nima jasnega odgovora. Običajno zdravljenje ni potrebno, razen če: 1) bolnik nima nobenih težav; 2) ni v družinski anamnezi protina, nefrolitiaze ali odpovedi ledvic ali 3) izločanje sečne kisline ni previsoko (več kot 1100 mg/dan). .

Druge motnje presnove purina, ki jih spremlja hiperurikemija in protin. Pomanjkanje hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze. Hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaza katalizira pretvorbo hipoksantina v inozinsko kislino in gvanina v gvanozin (reakcija 2 do 309-4). PRPP služi kot fosforibozilni donor. Pomanjkanje hipoksantin gvanil fosforiboziltransferaze povzroči zmanjšanje porabe PRPP, ki se kopiči v koncentracijah, višjih od običajnih. Presežek PRPP pospeši biosintezo denovo purina in s tem poveča nastajanje sečne kisline.

Lesch-Nyhanov sindrom je X-vezana motnja. Značilna biokemična motnja pri njem je izrazito pomanjkanje hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze (reakcija 2 do 309-4). Bolniki imajo hiperurikemijo in čezmerno prekomerno proizvodnjo sečne kisline. Poleg tega razvijejo posebne nevrološke motnje, za katere so značilni samopoškodbe, koreoatetoza, spastično mišično stanje, pa tudi zakasnjena rast in duševni razvoj. Incidenca te bolezni je ocenjena na 1:100.000 novorojenčkov.

Približno 0,5-1,0% odraslih bolnikov s protinom s prekomerno proizvodnjo sečne kisline ima delno pomanjkanje hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze. Običajno se njihov protinski artritis manifestira v mladosti (15-30 let), pogostost nefrolitiaze sečne kisline je visoka (75%), včasih nekatere nevrološki simptomi, vključno z dizartrijo, hiperrefleksijo, oslabljeno koordinacijo in/ali duševno zaostalostjo. Bolezen je podedovana kot X-vezana lastnost, zato se na moške prenaša z nosilk.

Encim, katerega pomanjkanje povzroča to bolezen (hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaza), je zelo zanimiv za genetike. Z možno izjemo družine globinskih genov je lokus hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze najbolj raziskan posamezni gen pri ljudeh.

Človeško hipoksantin gvanin fosforiboziltransferazo smo očistili do homogenega stanja in določili njeno aminokislinsko zaporedje. Običajno je njegova relativna molekulska masa 2470, podenota pa je sestavljena iz 217 aminokislinskih ostankov. Encim je tetramer, sestavljen iz štirih enakih podenot. Obstajajo tudi štiri variantne oblike hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze (tabela 309-2). V vsakem od njih zamenjava ene aminokisline vodi bodisi do izgube katalitičnih lastnosti proteina bodisi do zmanjšanja konstantne koncentracije encima zaradi zmanjšanja sinteze ali pospeševanja razgradnje mutantnega proteina.

Zaporedje DNK, ki je komplementarno messenger RNA (mRNA), ki kodira giloksantin gvanin fosforiboziltransferazo, je bilo klonirano in dešifrirano. Kot molekularna sonda je bilo to zaporedje uporabljeno za identifikacijo nosilnosti pri ženskah iz skupine ka, pri katerih statusa nosilca ni bilo mogoče odkriti s konvencionalnimi metodami. Človeški gen je bil prenesen v miško s presaditvijo kostnega mozga, okuženega z vektorskim retrovirusom. Izražanje humane hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze pri miših, zdravljenih na ta način, je bilo z gotovostjo ugotovljeno nedavno pridobljena tudi transgena linija miši, pri kateri se človeški encim izraža v istih tkivih kot pri ljudeh.

Spremljajoče biokemične nenormalnosti, ki povzročajo izrazite nevrološke manifestacije Lesch-Nyhanovega sindroma, niso dovolj razvozlane. Obdukcija bolnikovih možganov je pokazala znake specifične okvare v osrednjih dopaminergičnih poteh, zlasti v bazalnih ganglijih in nucleus accumbens. Ustrezni podatki in vivo so bili pridobljeni s pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) pri bolnikih s pomanjkanjem hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze. Pri večini bolnikov, pregledanih s to metodo, so odkrili motnjo v presnovi 2-fluoro-deoksiglukoze v repnem jedru. Povezava med patologijo dopaminergičnega živčnega sistema in motnjami presnove purina ostaja nejasna.

Hiperurikemijo, ki jo povzroči delno ali popolno pomanjkanje hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze, lahko uspešno zdravimo z zaviralcem ksantin oksidaze alopurinolom. V tem primeru se pri manjšem številu bolnikov razvijejo ksantinski kamni, večina pa jih z ledvičnimi kamni in protinom ozdravi. Specifičnega zdravljenja nevroloških motenj, povezanih z Lesch-Nyhanovim sindromom, ni.

Različice PRPP sintetaze. Identificiranih je bilo več družin, katerih člani so imeli povečano aktivnost encima PRPP sintetaze (reakcija 3 do 309-4). Vse tri znane vrste mutantnih encimov imajo povečano aktivnost, kar povzroči povečanje znotrajcelične koncentracije PRPP, pospešitev biosinteze purinov in povečano izločanje sečne kisline. Ta bolezen se deduje tudi kot X-vezana lastnost. Tako kot pri delnem pomanjkanju hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze se tudi pri tej patologiji protin običajno razvije v drugem ali tretjem 10. letu življenja in pogosto nastanejo kamni sečne kisline. Pri več otrocih je bila povečana aktivnost PRPP sintetaze kombinirana z živčno gluhostjo.

Druge motnje presnove purina. Pomanjkanje adenin fosforiboziltransferaze. Adenin fosforiboziltransferaza katalizira pretvorbo adenina v AMP (reakcija 4 do 309-4). Prva oseba, pri kateri so ugotovili pomanjkanje tega encima, je bila heterozigotna za to napako in ni imela kliničnih simptomov. Nato je bilo ugotovljeno, da je heterozigotnost za to lastnost precej razširjena, verjetno s frekvenco 1:100. Trenutno je identificiranih 11 homozigotov s pomanjkanjem tega encima, katerih ledvični kamni so bili sestavljeni iz 2,8-dioksiadenina. Zaradi njegove kemijske podobnosti je 2,8-dihidroksiadenin zlahka zamenjati s sečno kislino, zato so bili ti bolniki sprva napačno diagnosticirani kot nefrolitiaza sečne kisline.

Tabela 309-2. Strukturne in funkcionalne motnje pri mutantnih oblikah humane hipoksantin gvanin fosforiboziltransferaze.

Opomba. PRPP pomeni 5-fosforibozil-1-pirofosfat, Arg za arginin, Gly za glicin, Ser za serin. Leu - levcin, Asn - asparagin. Asp-asparaginska kislina,®-nadomeščena (po Wilsonu et al.).

Pomanjkanje adenozin deaminaze in pomanjkanje purin nukleozid fosforilaze v poglavju 256.

Pomanjkanje ksantin oksidaze. Ksantin oksidaza katalizira oksidacijo hipoksantina v ksantin, ksantina v sečno kislino in adenina v 2,8-dioksiadenin (reakcija 8 do 309-4). Ksantinurijo, prvo prirojeno motnjo presnove purina, dešifrirano na encimski ravni, povzroča pomanjkanje ksantin oksidaze. Posledično se pri bolnikih s ksantinurijo odkrijejo hipourikemija in hipourikacidurija ter povečano izločanje oksipurinov - hipoksantina in ksantina z urinom. Polovica bolnikov nima pritožb, 1/3 sečil nastanejo ksantinski kamni. Pri več bolnikih se je razvila miopatija, pri treh pa se je razvil poliartritis, ki bi lahko bil manifestacija sinovitisa, povzročenega s ktalijem. Pri razvoju vsakega od simptomov velika vrednost povzročijo obarjanje ksantina.

Pri štirih bolnikih je bilo prirojeno pomanjkanje ksantin-oksidaze kombinirano s prirojenim pomanjkanjem sulfat-oksidaze. V klinični sliki novorojenčkov je prevladovala huda nevrološka patologija, ki je značilna za izolirano pomanjkanje sulfatne oksidaze. Kljub dejstvu, da je bila glavna napaka domnevno pomanjkanje kofaktorja molibdata, potrebnega za delovanje obeh encimov, je bilo zdravljenje z amonijevim molibdatom neučinkovito. Bolnik, ki je bil popolnoma na parenteralni prehrani, je razvil bolezen, ki je simulirala kombinirano pomanjkanje ksantin oksidaze in sulfat oksidaze. Po zdravljenju z amonijevim molibdatom se je delovanje encimov popolnoma normaliziralo, kar je vodilo do kliničnega okrevanja.

Pomanjkanje mioadenilatne deaminaze. Mioadenilatna deaminaza, izoencim adenilat deaminaze, se nahaja samo v skeletne mišice. Encim katalizira pretvorbo adenilata (AMP) v inozinsko kislino (IPA). Ta reakcija je sestavni del cikla purinskih nukleotidov in se zdi pomembna za vzdrževanje procesov proizvodnje in uporabe energije v skeletnih mišicah.

Pomanjkanje tega encima se odkrije samo v skeletnih mišicah. Večina bolnikov ima med telesno aktivnostjo mialgijo, mišične krče in občutek utrujenosti. Približno 1/3 bolnikov se pritožuje nad mišično oslabelostjo tudi brez vadbe. Nekateri bolniki nimajo pritožb.

Bolezen se običajno pojavi v otroštvu in adolescenca. Njeni klinični simptomi so enaki kot pri presnovni miopatiji. Ravni kreatinin kinaze so povišane v manj kot polovici primerov. Elektromiografske študije in običajna histologija mišičnih biopsij lahko odkrijejo nespecifične spremembe. Verjetno je pomanjkanje adenilat deaminaze mogoče diagnosticirati na podlagi rezultatov testa delovanja ishemične podlakti. Pri bolnikih s pomanjkanjem tega encima je proizvodnja amoniaka zmanjšana, ker je deaminacija AMP blokirana. Diagnozo mora potrditi neposredna opredelitev Aktivnost deaminaze AMP v biopsiji skeletnih mišic, saj. zmanjšana proizvodnja amoniaka med delom je značilna tudi za druge miopatije. Bolezen napreduje počasi in v večini primerov vodi do zmanjšanja učinkovitosti. Učinkovite specifične terapije ni.

Pomanjkanje adenilsukcinaze. Bolniki s pomanjkanjem adenilsukcinaze so zaostali v duševnem razvoju in pogosto trpijo za avtizmom. Poleg tega trpijo zaradi konvulzivnih napadov, njihov psihomotorični razvoj je zakasnjen in opažene so številne motnje gibanja. Poveča se izločanje sukcinilaminoimidazol karboksamid ribozida in sukciniladenozina z urinom. Diagnozo postavimo, ko ugotovimo delno ali popolno odsotnost encimske aktivnosti v jetrih, ledvicah ali skeletnih mišicah. V limfocitih in fibroblastih je določena njegova delna pomanjkljivost. Napoved ni znana in specifično zdravljenje ni razvita.