Kaj je razmnoževanje? Moška neplodnost

Večina znanih mutacij vodi do odsotnosti ali zakasnitve pubertete in posledično do neplodnosti. Vendar imajo ljudje, ki se posvetujejo z zdravnikom o neplodnosti spolni razvoj normalno. Testiranje večine mutacij, ki vodijo v neplodnost, trenutno ni praktično uporabno. Nekatere primere pa velja posebej omeniti, saj se pogosto pojavljajo v vsakdanji praksi.

Dvostranska aplazija vas deferensov

Dvostranska aplazija semenovoda se pojavi pri 1-2% neplodnih moških. Po večini podatkov se v 75% primerov odkrijejo mutacije gena CF, ki vodijo v cistično fibrozo. Glavno tveganje v takih primerih je možnost rojstva otroka s cistično fibrozo. Oba partnerja je treba pregledati glede prisotnosti mutacij in nato zagotoviti ustrezno svetovanje. Če sta oba partnerja nosilca cistične fibroze, tveganje pri otroku doseže 25% (odvisno od narave mutacije). Tudi če je pri moškem odkrita samo ena mutacija, ki vodi do cistične fibroze, in ženska ni prenašalka, je bolje igrati varno in par napotiti na posvet k genetiku. V približno 20 % primerov dvostransko aplazijo semenovoda spremljajo ledvične malformacije in v eni študiji pri takih bolnikih niso odkrili mutacij, ki bi vodile do cistične fibroze (čeprav je bilo število analiziranih mutacij majhno).

Poudariti je treba, da je namen množičnega presejanja odkrivanje cistične fibroze, ne aplazije. Kombinacije mutacij, ki vodijo do aplazije semenovoda, so raznolike in kompleksne, kar otežuje svetovanje pri tej bolezni. V prvih študijah o genetiki bilateralne aplazije vas deferensa ni bilo niti enega udeleženca homozigota za mutacijo AF508, najpogostejšo mutacijo v genu CF, ki se pri klasični obliki pojavi v 60-70% primerov. cistična fibroza. Pri približno 20 % bolnikov naenkrat odkrijejo dve mutaciji gena CF, značilni za cistično fibrozo – v mnogih primerih gre za misenske mutacije (kombinacija dveh alelov, ki povzročata blago obliko cistične fibroze, ali enega alela, ki povzroči blago obliko bolezni in tisto, ki povzroči hudo obliko bolezni). Polimorfizem so odkrili tudi v intronu 8, v katerem je število timinov v različnih alelih 5, 7 ali 9. V prisotnosti alela 5T se ekson 9 med transkripcijo preskoči, mRNA in nato protein pa sta skrajšan. Najpogostejši genotip dvostranske aplazije semenovoda (približno 30% primerov) je kombinacija alela, ki nosi mutacijo, ki povzroča cistično fibrozo, in alela 5T.

Mutacija R117H je vključena v množično presejanje, ker lahko njena kombinacija z drugimi, hujšimi mutacijami v genu CF povzroči cistično fibrozo. Ko se odkrije mutacija R117H, se izvede test derivata za prisotnost polimorfizma 5T/7T/9T. Ko odkrijemo alel 5T, je treba ugotoviti, ali je na istem kromosomu kot R117H (tj. v cis položaju) ali na drugem (v trans položaju). Alel 5T na c-poziciji glede na R117H povzroča cistično fibrozo, in če je ženska tudi nosilka enega od alelov, povzročajo bolezen, je tveganje za cistično fibrozo pri otroku 25 %. Kompleksnost genetike cistične fibroze postane očitna, ko pogledamo raznolikost fenotipov pri homozigotih za alel 5T. Prisotnost alela 5T zmanjša stabilnost mRNA in znano je, da se pri bolnikih, katerih raven nespremenjene mRNA znaša 1-3% normalne, razvije cistična fibroza v klasični obliki. Ko je raven nespremenjene mRNA več kot 8-12% normalne, se bolezen ne manifestira, pri vmesnih ravneh pa je možna različne možnosti, od popolne odsotnosti manifestacij bolezni do dvostranske aplazije vas deferensov in blage oblike cistične fibroze. Upoštevati je treba tudi, da je aplazija vas deferensa v blagih primerih lahko tudi enostranska. V splošni populaciji se alel 5T pojavlja s frekvenco približno 5%, z enostransko aplazijo semenovoda - s frekvenco 25% in z dvostransko aplazijo - s frekvenco 40%.

American College of Medical Genetics in American College of Obstetricians and Gynecologists priporočata identifikacijo samo 25 mutacij, katerih razširjenost v populaciji ZDA je vsaj 0,1 %, in testiranje polimorfizma 5T/7T/9T le kot izpeljanega testa. Vendar pa lahko v praksi številni laboratoriji znižajo stroške z vključitvijo te analize v glavni program, kar lahko, kot je prikazano zgoraj, povzroči ogromne težave pri interpretaciji rezultatov. Ne smemo pozabiti, da je namen množičnega presejanja odkriti cistično fibrozo.

Geni, ki uravnavajo spermatogenezo

Geni, domnevno odgovorni za spermatogenezo, so preslikani na kromosomu Y v regiji AZF, ki se nahaja v lokusu Yq11 (gen SR Y se nahaja na kratkem kraku kromosoma Y). V smeri od centromere do distalnega dela kraka so zaporedno nameščeni odseki AZFa, AZFb in AZFc. Regija AZFa vsebuje gena USP9Y in DBY, regija AZFb vsebuje genski kompleks RBMY, regija /4Z/c pa gen DAZ.

Nekateri geni, ki sodelujejo pri regulaciji spermatogeneze, so v genomu predstavljeni z več kopijami. Zdi se, da je v genomu 4-6 kopij gena DAZ in 20-50 genov ali psevdogenov družine RBMY. DBY in USP9Y sta v genomu predstavljena z eno kopijo. Zaradi velikega števila ponavljajočih se sekvenc in razlik v zasnovi študije je analiza regij kromosoma Y, ki nadzorujejo spermatogenezo, polna precejšnjih težav. Na primer, odkrivanje delecij v regiji AZF je bilo v veliki meri izvedeno z analizo mest za označevanje DNK, kratkih zaporedij DNK z znano kromosomsko lokacijo. Več kot jih je analiziranih, večja je verjetnost odkrivanja izbrisov. Na splošno so delecije v regiji AZF pogostejše pri neplodnih moških, vendar so jih našli tudi pri zdravih moških.

Dokaz, da regija AZF vsebuje gene, ki uravnavajo spermatogenezo, je zagotovila intragenska delecija v genu USP9Y, ki se imenuje tudi DFFRY (ker je homologen z ustreznim genom faf pri Drosophili). Neplodni moški je imel delecijo štirih baznih parov, ki je njegov zdravi brat ni imel. Ta opažanja, skupaj s podatki in vitro, kažejo, da mutacija v genu USP9Y poslabša spermatogenezo. pri ponovna analiza V predhodno objavljenih podatkih so raziskovalci identificirali še en sam izbris v genu USP9Y, ki moti spermatogenezo.

Pregled skoraj 5000 neplodnih moških, ki so testirali mutacije na kromosomu Y, je pokazal, da ima približno 8,2 % primerov (v primerjavi z 0,4 % zdravih moških) delecije v enem ali več delih regije AZF. V posameznih študijah so se stopnje gibale od 1 do 35 %. Po omenjenem pregledu najpogosteje najdemo delecije v regiji AZFc (60 %), sledita AZFb (16 %) in AZFa (5 %). Preostali primeri so kombinacija delecij v več regijah (najpogosteje vključujejo delecije v AZFc). Največ mutacij je bilo odkritih pri moških z azoospermijo (84 %) ali hudo oligozoospermijo (14 %), opredeljeno kot število semenčic, manjše od 5 milijonov/ml. Interpretacija podatkov o izbrisih v regiji AZF je izjemno težka, ker:

najdemo jih tako pri neplodnih kot pri zdravih moških;
prisotnost skupin DAZ in RBMY, ki vsebujejo več kopij genov, otežuje analizo;
različne študije so preučevale različne parametre sperme;
niz kontig kart kromosoma Y ni bil popoln zaradi prisotnosti ponavljajočih se sekvenc;
ni bilo dovolj podatkov o zdravih moških.

V dvojno slepi študiji so ravni spolnih hormonov, parametre semena in analizo regije AZF določili pri 138 moških parih IVF, 100 zdravih moških in 107 mladih danskih vojakov. Za preučevanje regije AZF je bilo uporabljenih 21 mest za označevanje DNK; pri normalni parametri sperme in v vseh primerih, kjer je število semenčic preseglo 1 milijon/ml, ni bilo ugotovljenih izbrisov. V 17 % primerov idiopatske azoospermije ali kriptozoospermije in v 7 % primerov z drugimi vrstami azoospermije in kriptozoospermije so odkrili delecije v regiji AZFc. Zanimivo je omeniti, da nobeden od udeležencev študije ni imel izbrisov v regijah AZFa in AZFb. To nakazuje, da so geni, ki se nahajajo v regiji AZFc, najpomembnejši za spermatogenezo. Kasneje je bila izvedena večja študija, ki je našla podobne rezultate.

Če se na kromosomu Y odkrijejo delecije, se je treba o tem pogovoriti z obema bodočima staršema. Glavno tveganje za potomce je, da lahko sinovi podedujejo ta izbris po očetu in bodo neplodni – taki primeri so bili opisani. Zdi se, da ti izbrisi ne vplivajo na učinkovitost IVF ali stopnje nosečnosti.

Sindrom krhkega X pri ženskah s prezgodnjo odpovedjo jajčnikov

V občasnih primerih prezgodnje odpovedi jajčnikov se pri približno 2-3 % žensk ugotovi premutacija v genu FMR1, ki je odgovoren za pojav sindroma krhke X; pri ženskah s prirojeno prezgodnjo odpovedjo jajčnikov pogostost te premutacije doseže 12-15%. Krhko regijo v lokusu Xq28 je mogoče identificirati s kariotipiziranjem celic, gojenih v pogojih pomanjkanja folna kislina, vendar se običajno opravi testiranje DNK. Sindrom fragile X se nanaša na bolezni, ki jih povzroči povečanje števila trinukleotidnih ponovitev: običajno gen FMR1 vsebuje manj kot 50 ponovitev zaporedja CCG, pri nosilcih predmutacije je njihovo število 50-200, pri moških s sindromom fragile X pa - več kot 200 (popolna mutacija). Za sindrom krhkega X je značilen na X vezan dominantni način dedovanja z nepopolno penetracijo.

Pomembno je prepoznati nosilce premutacije, saj so lahko tudi drugi družinski člani: imajo lahko sinove s sindromom krhkega X, ki se kaže kot duševna zaostalost, značilne lastnosti obraz in makroorhidizem.

Sekundarni hipogonadizem in Kallmannov sindrom pri moških

Za moške s Kallmannovim sindromom sta značilna anosmija in sekundarni hipogonadizem; defekti obraza v srednji liniji, enostranska ageneza ledvic in nevrološke motnje- sinkinezije, okulomotorne in cerebelarne motnje. Za Kalmanov sindrom je značilen X-vezan recesivni vzorec dedovanja in ga povzročajo mutacije v genu KALI; kažejo, da Kallmannov sindrom predstavlja 10-15 % primerov izoliranega pomanjkanja gonadotropni hormoni pri moških z anosmijo. Pred kratkim so odkrili avtosomno dominantno obliko Kallmannovega sindroma, ki jo povzročajo mutacije v genu FGFR1. Pri izoliranem pomanjkanju gonadotropnih hormonov brez anosmije najpogosteje ugotovimo mutacije v genu GnRHR (gonadotropin-releasing hormone receptor gen). Vendar predstavljajo le 5-10% vseh primerov.

Neplodnost je obstajala že pred tisočletji in bo obstajala tudi v prihodnosti. Vodilni raziskovalec Laboratorija za genetiko reproduktivnih motenj Zvezne državne proračunske ustanove "Medicinska genetika" je za MedNews povedal o genetskih vzrokih neplodnosti, možnostih njihove diagnoze in zdravljenja. center znanosti", doktor medicinskih znanosti Vjačeslav Borisovič Černih.

Vjačeslav Borisovič, kateri so glavni vzroki reproduktivne disfunkcije?

— Vzrokov in dejavnikov za reproduktivno disfunkcijo je veliko. To so lahko genetsko pogojene motnje (različne kromosomske in genske mutacije), negativni okoljski dejavniki, pa tudi njihova kombinacija - večfaktorska (večfaktorska) patologija. Veliko primerov neplodnosti in spontanih splavov je posledica kombinacije različnih genetskih in negenetskih (okoljskih) dejavnikov. Ampak večina hude oblike kršitve reproduktivni sistem povezana z genetskimi dejavniki.

Z razvojem civilizacije in propadanjem okolja se slabša tudi človekovo reproduktivno zdravje. Poleg genetskih razlogov lahko na plodnost (zmožnost lastnega potomstva) vpliva veliko različnih negenetskih dejavnikov: prejšnje okužbe, tumorji, poškodbe, operacije, obsevanje, zastrupitve, hormonske in avtoimunske motnje, kajenje, alkohol, mamila, stres in duševne motnje, nezdrav življenjski slog, poklicna tveganja in drugo.

Različne okužbe, predvsem spolno prenosljive, lahko povzročijo zmanjšano plodnost ali neplodnost, malformacije ploda in/ali spontani splav. Zapleti zaradi okužbe (na primer orhitis in orhiepididimitis z mumpsom pri dečkih), pa tudi zaradi zdravljenja z zdravili (antibiotiki, kemoterapija) pri otroku in celo pri plodu med intrauterinim razvojem (če mati med nosečnostjo jemlje zdravila) , lahko vodi do motenj gametogeneze in je vzrok za težave pri razmnoževanju, s katerimi se bo srečal kot odrasel.

V zadnjih desetletjih se je kakovost semenske tekočine pri moških močno spremenila, zato so bili standardi za njeno analizo - spermogrami - večkrat spremenjeni. Če je sredi prejšnjega stoletja norma veljala za koncentracijo 100-60-40 milijonov semenčic v enem mililitru, ob koncu dvajsetega stoletja - 20 milijonov, se je zdaj spodnja meja norme "spustila". na 15 milijonov v 1 mililitru, z volumnom najmanj 1,5 ml in skupnim številom najmanj 39 milijonov. Revidirani so bili tudi kazalniki gibljivosti in morfologije semenčic. Sedaj predstavljajo vsaj 32 % progresivno gibljive sperme in vsaj 4 % normalne sperme.

Kakor koli že, neplodnost je obstajala pred tisoči in milijoni let in se bo pojavljala tudi v prihodnosti. In to ni registrirano samo v človeškem svetu, ampak tudi pri različnih živih bitjih, vključno z neplodnostjo ali spontanim splavom, ki je lahko povezan z genetskimi motnjami, ki blokirajo ali zmanjšajo sposobnost rojevanja otrok.

Kakšne kršitve so to?

obstaja veliko število genetske motnje razmnoževanja, ki lahko vplivajo na različne nivoje dednega aparata – genoma (kromosomskega, genskega in epigenetskega). Negativno lahko vplivajo na različne faze razvoja ali delovanja reproduktivnega sistema, stopnje reproduktivnega procesa.

Nekatere genetske motnje so povezane z anomalijami v oblikovanju spola in malformacijami spolnih organov. Na primer, če se nekateri organi reproduktivnega sistema pri deklici ne oblikujejo ali razvijejo v maternici, se lahko rodi z nerazvitimi ali celo odsotnimi jajčniki ali maternico in jajcevodi. Deček ima lahko okvare, povezane z nepravilnostmi moških spolnih organov, na primer nerazvitost enega ali obeh testisov, epididimisa ali vas deferensa, kriptorhidizma, hipospadije. Zlasti hudi primeri Pojavljajo se motnje v oblikovanju spola do te mere, da je ob rojstvu otroka celo nemogoče določiti njegov spol. Na splošno so malformacije reproduktivnega sistema na tretjem mestu med vsemi prirojenimi anomalijami - za malformacijami srčno-žilnega in živčnega sistema.

Druga skupina genetskih motenj ne vpliva na nastanek spolnih organov, vendar vodi do zapoznele pubertete in / ali motenj gametogeneze (procesa nastajanja zarodnih celic), hormonske regulacije delovanja osi hipotalamus-hipofiza-gonade. To pogosto opazimo pri poškodbah možganov, disfunkciji spolnih žlez (hipogonadizem) ali drugih organov endokrinega sistema in lahko na koncu vodi v neplodnost. Kromosomske in genske mutacije lahko vplivajo le na gametogenezo – popolnoma ali delno motijo nastajanje zadostne količine in kakovosti zarodnih celic, njihovo sposobnost sodelovanja pri oploditvi in razvoju normalnega zarodka/ploda.

Genetske motnje so pogosto vzrok ali dejavniki spontanega splava. Na splošno se večina izgub nosečnosti zgodi zaradi novonastalih kromosomskih mutacij, ki nastanejo med delitvijo nezrelih zarodnih celic. Dejstvo je, da »hude« kromosomske mutacije (na primer tetraploidija, triploidija, monosomija in večina avtosomnih trisomij) niso združljive z nadaljnjim razvojem zarodka in ploda, zato se v takšnih situacijah večina zanositev ne konča s porodom.

Koliko zakonskih parov se sooča s to težavo?

Na splošno se s problemom neplodnosti sooča 15-18 % poročenih parov, vsaka sedma (približno 15 %) klinično zabeleženih nosečnosti pa se konča s spontanim splavom. Večina nosečnosti se spontano prekine že prej zgodnje faze. Pogosto se to zgodi tako zgodaj, da ženska sploh ni vedela, da je noseča – gre za tako imenovane predklinične izgube (nedokumentirane nosečnosti). Približno dve tretjini vseh nosečnosti se izgubita v prvem trimesečju – pred 12. tednom. Za to obstajajo biološki razlogi: količina kromosomske mutacije v abortivnem materialu je približno 50-60 %, največ pri anembrioniji. V prvih dneh - tednih je ta odstotek še višji - doseže 70%, mozaicizem v nizu kromosomov pa se pojavi pri 30-50% zarodkov. Ni zelo povezano s tem visoka učinkovitost(približno 30-40 %) pride do nosečnosti v programih IVF/ICSI brez predimplantacijske genetske diagnoze (PGD).

Kdo je bolj verjetno nosilec "pokvarjenega" gena - moški ali ženska? In kako razumeti, kako genetsko "kompatibilna" sta zakonca?

— »Moški« in »ženski« dejavniki neplodnosti se pojavljajo približno enako pogosto. Poleg tega ima tretjina neplodnih parov motnje reproduktivnega sistema pri obeh zakoncih. Vsi so seveda zelo različni. Nekatere genetske motnje so pogostejše pri ženskah, druge pa pogostejše ali pretežno pri moških. Obstajajo tudi pari z izrazitimi ali hudimi motnjami reproduktivnega sistema enega od partnerjev, pa tudi z zmanjšano plodnostjo pri obeh zakoncih, hkrati pa imajo zmanjšano sposobnost zanositve in/ali povečano tveganje za nosečnost. Pri menjavi partnerja (pri srečanju partnerja z normalnim ali visokim reproduktivnim potencialom) lahko pride do nosečnosti. V skladu s tem vse to povzroča prazno fikcijo o "nezdružljivosti zakoncev". Ampak kot tak genetska nezdružljivost noben zakonski par nima. V naravi obstajajo ovire za medvrstno križanje – različne vrste imajo različen nabor kromosomov. Toda vsi ljudje pripadamo isti vrsti - Homo sapiens.

Kako naj potem par poskrbi, da ni neploden in, kar je najpomembneje, da ima lahko zdrave potomce?

Nemogoče je vnaprej natančno reči, ali bo določen zakonski par imel težave s porodom ali ne. Za to je potrebno izvesti celovito raziskavo. In tudi po tem ni mogoče zagotoviti uspeha nosečnosti. To je posledica dejstva, da je sposobnost plodnosti (imeti živega potomca) zelo kompleksna fenotipska lastnost.

Domneva se, da na človeški reproduktivni sistem in njegovo sposobnost imeti otroke vpliva vsaj, je vsak 10. gen skupaj približno 2-3 tisoč genov. Človeški genom poleg mutacij vsebuje veliko število (milijone) različic DNK (polimorfizmov), katerih kombinacija tvori osnovo genetska predispozicija na eno ali drugo bolezen. Kombinacija različnih genetskih variant, ki vplivajo na sposobnost imeti potomce, je ogromna. Mnogi genetski vzroki neplodnosti nimajo kliničnih manifestacij v reproduktivnem sistemu. Številne genetsko pogojene motnje reproduktivnega sistema so klinično videti enake iz povsem različnih razlogov, vključno z različnimi kromosomskimi in genskimi mutacijami; številne tako imenovane nesindromske motnje nimajo posebnosti klinična slika, kar bi nakazovalo specifičen genetski učinek. Vse to močno otežuje iskanje genetskih motenj in diagnostiko dednih bolezni. Na žalost obstaja velik razkorak med poznavanjem človeške genetike in njeno praktično uporabo v medicini. Poleg tega v Rusiji močno primanjkuje genetikov, citogenetikov in drugih specialistov medicinske genetike.

Vendar pa je ob številnih dednih boleznih in reproduktivnih motnjah, tudi tistih, povezanih z genetskimi dejavniki, mogoče imeti zdrave otroke. Seveda pa je treba zdravljenje in preventivo načrtovati tako, da čim bolj zmanjšamo tveganje za nastanek dednih bolezni in razvojnih napak pri potomcih.

V idealnem primeru bi moral vsak poročeni par pred načrtovanjem nosečnosti opraviti celovit pregled, vključno z medicinsko genetski pregled in svetovanje. Genetik bo preučil vašo anamnezo, rodovnik in po potrebi izvedel posebne teste za identifikacijo genetskih bolezni/motenj ali njihovega prenašanja. Dirigirano klinični pregled, citogenetska študija, analiza kromosomov. Po potrebi jih dopolnimo s podrobnejšo molekularno genetsko ali molekularno citogenetično raziskavo, to je študijo genoma za specifične genske mutacije ali mikrostrukturne preureditve kromosomov. Hkrati je genetska diagnostika raziskovalna in potrditvena, vendar ne more popolnoma izključiti prisotnosti genetski dejavnik. Lahko je namenjen iskanju mutacij, in če jih najdemo, potem to veliko sreče. Če pa mutacije niso najdene, to ne pomeni, da ne obstajajo.

Če je sama diagnoza genetskih motenj tako težka, kaj potem reči o zdravljenju?

»Res je, da samih genetskih sprememb ni mogoče popraviti. Vsaj doslej je bilo gensko zdravljenje razvito le za manjše število dednih bolezni, te bolezni pa večinoma niso povezane z reproduktivnim sistemom. Vendar to ne pomeni, da tiste, ki vplivajo na reprodukcijo genetske bolezni niso ozdravljivi. Dejstvo je, da je zdravljenje lahko različno. Če govorimo o odpravi vzroka bolezni, potem je to za zdaj resnično nemogoče. Obstaja pa še ena stopnja zdravljenja - boj proti mehanizmom razvoja bolezni. Na primer, pri boleznih, povezanih z oslabljeno proizvodnjo gonadotropnih ali spolnih hormonov, je učinkovito nadomestno zdravljenje ali hormonsko stimulativno zdravljenje. Če pa pride do okvare receptorja za hormon (na primer za moške androgene), je lahko zdravljenje neučinkovito.

Številne porodne težave je mogoče uspešno rešiti s pomočjo asistive reproduktivne tehnologije(ART), med katerimi posebno mesto zavzema metoda IVF – oploditev in vitro. IVF daje možnost, da imajo svoje potomce za številne zakonske pare s hudimi oblikami neplodnosti in ponavljajočimi se splavi, vključno s tistimi, ki so posledica genetskih razlogov.

S pomočjo metod asistirane oploditve je postalo mogoče premagati neplodnost tudi pri tako hudih motnjah plodnosti pri moških, kot so azoospermija, oligozoospermija in huda asteno-/teratozoospermija, z obstrukcijo ali odsotnostjo jajcevodov ter hudimi motnjami zorenja jajčec. pri ženskah. Če vaše lastne gamete (zrele zarodne celice) niso ali so okvarjene, lahko dosežete spočetje in rodite otroka z zarodnimi celicami darovalca, če pa je nemogoče nositi, se zatečete k programu nadomestnega materinstva.

Dodatne metode selekcije zarodnih celic omogočajo uporabo kakovostnejših moških zarodnih celic za oploditev. In predimplantacijsko genetsko diagnozo (PGD) zarodkov, ki je namenjena identifikaciji kromosomskih in genske mutacije, pomaga roditi genetsko zdrave potomce, ki nimajo mutacij, ki so jih prenašali starši.

Tehnologije asistirane reprodukcije lahko pomagajo tudi parom pri povečano tveganje spontani splav ali rojstvo otroka z neuravnoteženim kariotipom in hudimi razvojnimi napakami. V takih primerih se izvede postopek IVF s predimplantacijo genetska diagnostika, pri katerem se izberejo zarodki z normalnim naborom kromosomov in brez mutacij. Pojavljajo se tudi nove tehnike oploditve z biomedicinsko pomočjo. Na primer, za ženske z slaba kakovost jajčne celice (ženske zarodne celice med rastjo v jajčniku) se uporablja tehnologija rekonstrukcije jajčne celice, pri kateri se uporabljajo celice darovalca, ki so jim odvzeta jedra. V te celice se vstavijo prejemnikova jedra, nato pa se te oplodijo z moževo semenčico.

Ali obstajajo slabosti tehnologij asistirane reprodukcije?

— Da, to lahko negativno vpliva na demografsko sliko v prihodnosti. Pri parih, ki imajo težave z zanositvijo in gredo na IVF, je pogostnost genetskih sprememb, zlasti tistih, povezanih z motnjami reproduktivnega sistema, povečana. Vključno s tistimi, ki niso diagnosticirani in se lahko prenesejo na prihodnje generacije. To pomeni, da bodo prihodnje generacije vedno bolj nosile breme genskih mutacij in polimorfizmov, povezanih z neplodnostjo in spontanim splavom. Da bi zmanjšali verjetnost za to, je nujna razširjena medicinsko-genetska preiskava in svetovanje zakoncev s težavami s plodnostjo, tudi pred IVF, ter razvoj in razširjena uporaba prenatalne (predimplantacijske in prenatalne) diagnostike.

Splošne informacije

Reproduktivni proces oziroma človeška reprodukcija poteka po veččlennem sistemu reproduktivni organi, ki zagotavljajo sposobnost gamet za oploditev, spočetje, predimplantacijo in implantacijo zigote, intrauterini razvoj zarodka, zarodka in ploda, reproduktivno funkcijo ženske, pa tudi pripravo telesa novorojenčka na nove pogoje. obstoja v okoliškem zunanjem okolju.

Ontogeneza reproduktivnih organov je komponento genetski program za celostni razvoj telesa, katerega cilj je zagotoviti optimalne pogoje za razmnoževanje potomcev, začenši z nastankom spolnih žlez in spolnih celic, ki jih proizvajajo, njihovo oploditvijo in konča z rojstvom zdravega otroka.

Trenutno se identificira skupna genska mreža, odgovorna za ontogenezo in nastanek organov reproduktivnega sistema. Vključuje: 1200 genov, ki sodelujejo pri razvoju maternice, 1200 genov prostate, 1200 genov testisov, 500 genov jajčnikov in 39 genov, ki nadzorujejo diferenciacijo zarodnih celic. Med njimi so identificirani geni, ki določajo smer diferenciacije bipotencialnih celic glede na moški ali ženski tip.

Vsi deli reproduktivnega procesa so izjemno občutljivi na negativne vplive okoljskih dejavnikov, kar vodi v reproduktivno disfunkcijo, neplodnost moških in žensk ter pojav genetskih in negenetskih bolezni.

ONTOGENEZA ORGANOV REPRODUKTIVNEGA SISTEMA

Zgodnja ontogeneza

Ontogeneza reproduktivnih organov se začne s pojavom primarnih zarodnih celic ali gonocitov, ki jih odkrijemo že pri

stadij dvotedenskega zarodka. Gonociti migrirajo iz področja črevesnega ektoderma skozi endoderm rumenjakove vrečke v predel primordija gonad ali genitalnih grebenov, kjer se delijo z mitozo in tvorijo skupino bodočih zarodnih celic (do 32. dne embriogeneze). Kronologija in dinamika nadaljnje diferenciacije gonocitov sta odvisni od spola razvijajočega se organizma, medtem ko je ontogeneza spolnih žlez povezana z ontogenezo organov. urinarni sistem in nadledvične žleze, ki skupaj tvorijo spol.

Na samem začetku ontogeneze se pri tritedenskem zarodku v predelu nefrogene vrvice (derivat intermediarnega mezoderma) pojavi zametek tubulov primarne ledvice (predledvice) oz. pronefros. V 3-4 tednih razvoja se kavdalno od tubulov pronefrosa (območje nefrotoma) oblikuje zametek primarne ledvice oz. mezonefros. Do konca 4. tedna se začnejo na ventralni strani mezonefrosa oblikovati gonadni primordiji, ki se razvijejo iz mezotelija in predstavljajo indiferentne (bipotencialne) celične tvorbe, pronefrotični tubuli (dukti) pa se povežejo s tubuli mezonefrosa, ki se imenujejo Wolffovi kanali. Po drugi strani paramezonefrik, oz müllerjevi vodi nastanejo iz področij vmesnega mezoderma, ki se ločijo pod vplivom Wolffijevega voda.

Na distalnem koncu vsakega od obeh Wolffijevih kanalov, v območju njihovega vstopa v kloako, se oblikujejo izrastki v obliki sečničnih rudimentov. Pri 6-8 tednih razvoja prerastejo v vmesni mezoderm in tvorijo tubule metanefros- to je sekundarna ali končna (dokončna) ledvica, ki jo tvorijo celice, ki izhajajo iz zadnjih delov Wolffijevih kanalov in nefrogenega tkiva zadnjega dela mezonefrosa.

Zdaj pa poglejmo ontogenezo človeškega biološkega spola.

Oblikovanje moškega spola

Oblikovanje moškega spola se začne v 5-6 tednih razvoja zarodka s transformacijami Wolffijevih kanalov in se zaključi do 5. meseca razvoja ploda.

V 6-8 tednih razvoja zarodka iz derivatov posteriornih delov Wolffijevih kanalov in nefrogenega tkiva zadnjega dela mezonefrosa mezenhim raste vzdolž zgornjega roba primarne ledvice in tvori spolno vrvico (vrvico) , ki se deli, povezuje s tubulami primarne ledvice, teče v njen kanal in daje

začetek semenovodnih cevi testisov. Izločilni trakti nastanejo iz Wolffijevih kanalov. Srednji del Wolffijevih vodov se podaljša in spremeni v eferentne kanale, iz spodnjega dela pa nastanejo semenski mešički. Zgornji del kanala primarne ledvice postane epididimis (epididimis), spodnji del kanala pa postane eferentni kanal. Po tem se Müllerjevi vodi zmanjšajo (atrofirajo) in ostanejo samo zgornji konci (morgania hydatid) in spodnji konci (moška maternica). Slednji se nahaja v debelini prostate (prostate) na mestu, kjer vas deferens vstopi v sečnico. Prostata, testisi in Cooperjeve (bulbouretralne) žleze se razvijejo iz epitelija stene urogenitalnega sinusa ( sečnica) pod vplivom testosterona, katerega raven v krvi 3-5 mesecev starega ploda doseže raven v krvi spolno zrelega moškega, kar zagotavlja maskulinizacijo spolnih organov.

Pod nadzorom testosterona se razvijejo strukture notranjih moških spolnih organov iz Wolffijevih kanalov in tubulov zgornjega mezonefrosa, pod vplivom dihidrotestosterona (derivat testosterona) pa se oblikujejo zunanji moški spolni organi. Mišični in vezivnotkivni elementi prostate se razvijejo iz mezenhima, lumni prostate pa nastanejo po rojstvu v puberteta. Penis nastane iz rudimenta glave penisa v genitalnem tuberkulu. V tem primeru se genitalne gube zrastejo in tvorijo kožni del mošnje, v katerega se skozi dimeljski kanal vraščajo izrastki peritoneuma, v katerega se nato premaknejo moda. Premik testisov v medenično območje na mesto bodočih dimeljskih kanalov se začne pri 12-tedenskem zarodku. Odvisen je od delovanja androgenov in horionskega hormona ter nastane zaradi premika anatomskih struktur. Testisi gredo skozi dimeljske kanale in dosežejo mošnjo šele pri 7-8 mesecih razvoja. Če je spuščanje testisov v mošnjo zakasnjeno (zaradi različnih vzrokov, vključno z genetskimi), se razvije enostranski ali dvostranski kriptorhizem.

Oblikovanje ženskega spola

Nastanek ženskega spola poteka s sodelovanjem Müllerjevih kanalov, iz katerih se v 4-5 tednih razvoja oblikujejo zametki notranjih ženskih spolnih organov: maternica, jajcevodi,

zgornji dve tretjini vagine.

Kanalizacija vagine, nastanek votline, telesa in materničnega vratu se pojavi le pri 4-5 mesečnem plodu z razvojem mezenhima iz dna telesa primarne ledvice, kar prispeva k uničenju prostih koncev ledvic. reproduktivne vrvice.

Medula jajčnikov nastane iz ostankov telesa primarne ledvice, iz genitalnega grebena (rudimenta epitelija) pa genitalne vrvice rastejo v kortikalni del bodočih jajčnikov. Zaradi nadaljnje kalitve so ti prameni razdeljeni na primordialne folikle, od katerih je vsak sestavljen iz gonocita, obdanega s plastjo folikularnega epitelija - to je rezerva za nastanek prihodnjih zrelih jajčnih celic (približno 2 tisoč) med ovulacijo. Po rojstvu deklice se vraščanje spolnih vrvic nadaljuje (do konca prvega leta življenja), vendar se novi primordialni folikli ne tvorijo več.

Ob koncu prvega leta življenja mezenhim loči začetek genitalnih vrvic od genitalnih grebenov in ta plast tvori vezivno tkivno (albuginea) membrano jajčnika, na vrhu katere so ostanki genitalnih grebenov. ohranjen v obliki neaktivnega zarodnega epitelija.

Stopnje spolne diferenciacije in njihove motnje

Človeški spol je tesno povezan z značilnostmi ontogeneze in razmnoževanja. Obstaja 8 stopenj razlikovanja spola:

Genetski spol (molekularni in kromosomski) ali spol na ravni genov in kromosomov;

Gametski spol ali morfogenetska zgradba moških in ženskih spolnih celic;

Gonadni spol ali morfogenetska zgradba testisov in jajčnikov;

Hormonski spol ali ravnovesje moških in ženskih spolnih hormonov v telesu;

Somatski (morfološki) spol oziroma antropometrični in morfološki podatki o genitalijah in sekundarnih spolnih značilnostih;

Mentalni spol ali duševna in spolna samoodločba posameznika;

Socialni spol oziroma določanje vloge posameznika v družini in družbi;

Civilni spol ali spol, zabeležen ob izdaji potnega lista. Imenuje se tudi spolna izobrazba.

Ko vse ravni spolne diferenciacije sovpadajo in so vse povezave reproduktivnega procesa normalizirane, se oseba razvije z normalnim biološkim moškim ali ženskim spolom, normalno spolno in generativno močjo, spolno identiteto, psihoseksualno usmerjenostjo in vedenjem. Shema odnosov med na različnih ravneh

Za začetek spolne diferenciacije je treba šteti 5 tednov embriogeneze, ko se s proliferacijo mezenhima oblikuje genitalni tuberkulus, ki lahko predstavlja bodisi zametek glavice penisa bodisi zametek klitorisa - to je odvisno od tvorbe bodočega biološkega. seks. Od približno tega časa se genitalne gube spremenijo v mošnjo ali sramne ustnice. V drugem primeru se primarna genitalna odprtina odpre med genitalnim tuberkulom in genitalnimi gubami. Vsaka stopnja spolne diferenciacije je tesno povezana z oblikovanjem normalne reproduktivne funkcije in njenih motenj, ki jih spremlja popolna ali nepopolna neplodnost.

Genetski spol

Raven gena

Za gensko raven spolne diferenciacije je značilno izražanje genov, ki določajo smer spolne diferenciacije bipotencialnih celičnih tvorb (glej zgoraj) glede na moški ali ženski tip. Gre za o celotnem genskem omrežju, vključno z geni, ki se nahajajo tako na gonosomih kot na avtosomih.

Konec leta 2001 je bilo 39 genov razvrščenih kot geni, ki nadzorujejo ontogenezo reproduktivnih organov in diferenciacijo zarodnih celic (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Očitno jih je zdaj še več. Poglejmo si najpomembnejše med njimi.

Nedvomno ima osrednje mesto v mreži genetske kontrole diferenciacije moških spolov gen SRY. Ta gen z eno kopijo brez introna je lokaliziran v distalnem delu kratkega kraka kromosoma Y (Yp11.31-32).

Proizvaja faktor determinacije testisov (TDF), ki ga najdemo tudi pri XX moških in XY ženskah. riž. 56.

Sprva pride do aktivacije gena SRY v Sertolijevih celicah, ki proizvajajo anti-Müllerjev hormon, ki vpliva na Leydigove celice, ki so občutljive nanj, kar povzroči razvoj semenskih tubulov in regresijo Müllerjevih vodov v razvijajočem se moškem telesu. V tem genu so našli veliko število točkovnih mutacij, povezanih z disgenezo gonad in/ali zamenjavo spola.

Zlasti gen SRY se lahko izbriše na kromosomu Y in med konjugacijo kromosoma v profazi prve mejotske delitve se lahko translocira na kromosom X ali kateri koli avtosom, kar vodi tudi do disgeneze gonade in/ali inverzije spola. .

V drugem primeru se razvije organizem ženske XY, ki ima vrvičaste spolne žleze z zunanjimi ženskimi genitalijami in feminizacijo telesa (glej spodaj).

Hkrati je verjetno nastanek XX-moškega organizma, za katerega je značilen moški fenotip z ženskim kariotipom - to je de la Chapellov sindrom (glej spodaj). Translokacija gena SRY na kromosom X med mejozo pri moških se pojavi s frekvenco 2% in jo spremljajo hude motnje spermatogeneze.

V zadnjih letih je bilo ugotovljeno, da proces spolne diferenciacije moških vključuje številne gene, ki se nahajajo zunaj lokusa SRY (teh je več deset). Na primer, normalna spermatogeneza ne zahteva le prisotnosti moških diferenciranih spolnih žlez, ampak tudi izražanje geni, ki nadzorujejo razvoj zarodnih celic. Ti geni vključujejo gen faktorja azoospermije AZF (Yq11), katerega mikrodelecije povzročajo motnje spermatogeneze; pri njih opazimo skoraj normalno število semenčic in oligozoospermijo. Pomembno vlogo imajo geni, ki se nahajajo na kromosomu X in avtosomi.

Če je lokaliziran na kromosomu X, je to gen DAX1. Lokaliziran je v Xp21.2-21.3, v tako imenovanem na odmerek občutljivem lokusu zamenjave spola (DDS). Domneva se, da je ta gen normalno izražen pri moških in sodeluje pri nadzoru razvoja njihovih mod in nadledvičnih žlez, kar lahko privede do adrenogenitalnega sindroma (AGS). Na primer, ugotovljeno je bilo, da je podvajanje regije DDS povezano z zamenjavo spola pri posameznikih XY, njena izguba pa je povezana z moškim fenotipom in X-vezano prirojeno insuficienco nadledvične žleze. Skupno so bile v genu DAX1 ugotovljene tri vrste mutacij: velike delecije, enonukleotidne delecije in bazne substitucije. Vsi ti povzročijo hipoplazijo skorje nadledvične žleze in hipoplazijo testisov zaradi motene diferenciacije.

rekrutacija steroidogenih celic med ontogenezo nadledvičnih žlez in spolnih žlez, ki se kaže z AGS in hipogonadotropnim hipogonadizmom zaradi pomanjkanja glukokortikoidov, mineralokortikoidov in testosterona. Pri takih bolnikih opazimo hude motnje spermatogeneze (do popolne blokade) in displazijo celične strukture testisov. In čeprav se pri bolnikih razvijejo sekundarne spolne značilnosti, se pogosto opazi kriptorhizem zaradi pomanjkanja testosterona med migracijo testisov v mošnjo.

Drug primer lokalizacije gena na kromosomu X je gen SOX3, ki spada v družino SOX in je eden od zgodnjih razvojnih genov (glej 12. poglavje).

V primeru lokalizacije gena na avtosomih je to najprej gen SOX9, ki je soroden genu SRY in vsebuje škatlico HMG. Gen je lokaliziran na dolgem kraku 17. kromosoma (17q24-q25). Njegove mutacije povzročajo kampomelično displazijo, ki se kaže v številnih nepravilnostih okostja in notranjih organov. Poleg tega mutacije gena SOX9 vodijo do spolne inverzije XY (bolniki z ženskim fenotipom in moškim kariotipom). Pri takšnih bolnikih so zunanje genitalije razvite po ženskem tipu ali imajo dvojno strukturo, njihove disgenetske gonade pa lahko vsebujejo posamezne zarodne celice, vendar so pogosteje predstavljene s progastimi strukturami (vrvicami).

Naslednji geni so skupina genov, ki uravnavajo transkripcijo med diferenciacijo celic, vključenih v ontogenezo gonad. Med njimi so geni WT1, LIM1, SF1 in GATA4. Poleg tega sta prva dva gena vključena v primarno, druga dva gena pa v sekundarno določanje spola.

Primarna določitev spolnih žlez po spolu se začne pri 6 tednih starosti zarodka, sekundarno diferenciacijo pa povzročijo hormoni, ki jih proizvajajo testisi in jajčniki.

Poglejmo nekaj teh genov. Zlasti gen WT1, lokaliziran na kratkem kraku kromosoma 11 (11p13) in povezan z Wilmsovim tumorjem.

Njegovo izražanje najdemo v vmesnem mezodermu, ki razlikuje mezenhim metanefros in spolne žleze. Dokazana je vloga tega gena kot aktivatorja, koaktivatorja ali celo transkripcijskega represorja, ki je nujen že na stopnji bipotencialnih celic (pred stopnjo aktivacije gena SRY).

Prav tako se domneva, da lahko mutacije v genu WT1 povzročijo spremembo spola, če so regulatorni dejavniki, ki sodelujejo pri spolni diferenciaciji, pomanjkljivi. Te mutacije so pogosto povezane s sindromi, za katere je značilno avtosomno dominantno dedovanje, vključno s sindromom WAGR, Denis-Drashovim sindromom in Frazierjevim sindromom.

Sindrom WAGR je na primer posledica delecije gena WT1 in ga spremlja Wilmsov tumor, aniridija, prirojene okvare razvoj genitourinarnega sistema, duševna zaostalost, gonadna disgeneza in nagnjenost k gonadoblastomom.

Denis-Drashov sindrom je posledica missense mutacije v genu WT1 in je le včasih kombiniran z Wilmsovim tumorjem, vendar je skoraj vedno značilna zgodnja manifestacija hude nefropatije z izgubo beljakovin in motnjami spolnega razvoja.

Frazierjev sindrom nastane zaradi mutacije na donorskem mestu eksona 9 gena WT1 in se kaže z disgenezo gonad (ženski fenotip z moškim kariotipom), poznim nastopom nefropatije in žariščno sklerozo glomerulov ledvic.

Vzemimo še gen SF1, ki je lokaliziran na kromosomu 9 in deluje kot aktivator (receptor) transkripcije genov, ki sodelujejo pri biosintezi steroidni hormoni. Produkt tega gena aktivira sintezo testosterona v Leydigovih celicah in uravnava izražanje encimov, ki nadzorujejo biosintezo steroidnih hormonov v nadledvičnih žlezah. Poleg tega gen SF1 uravnava izražanje gena DAX1, ki ima v promotorju mesto SF1. Predpostavlja se, da med morfogenezo jajčnikov gen DAX1 preprečuje transkripcijo gena SOX9 z zatiranjem transkripcije gena SF1. In končno, gen CFTR, znan kot gen za cistično fibrozo, se deduje avtosomno recesivno. Ta gen je lokaliziran na dolgem kraku kromosoma 7 (7q31) in kodira protein, odgovoren za transmembranski transport klorovih ionov. Upoštevanje tega gena je primerno, saj pri moških nosilcih mutantnega alela gena CFTR pogosto opazimo dvostransko odsotnost semenovoda in nepravilnosti epididimisa, ki vodijo v obstruktivno azoospermijo.

Kromosomska raven

Kot veste, jajčece vedno nosi en kromosom X, semenčica pa en kromosom X ali en kromosom Y (njuno razmerje je približno enako). Če je jajčece oplojeno

tvori semenčica s kromosomom X, se v bodočem organizmu razvije ženski spol (kariotip: 46, XX; vsebuje dva enaka gonosoma). Če jajčece oplodi semenčica s kromosomom Y, nastane moški spol (kariotip: 46, XY; vsebuje dva različna gonosoma).

Tako je nastanek moškega spola običajno odvisen od prisotnosti enega X in enega Y kromosoma v kromosomskem nizu. Kromosom Y igra odločilno vlogo pri spolni diferenciaciji. Če ga ni, se spolna diferenciacija nadaljuje glede na ženski tip, ne glede na število kromosomov X. Trenutno je na kromosomu Y identificiranih 92 genov. Poleg genov, ki tvorijo moški spol, so na dolgem kraku tega kromosoma lokalizirani:

GBY (gonadoblastomski gen) ali onkogen, ki sproži tumor v disgenetičnih spolnih žlezah, ki se razvijajo v mozaičnih oblikah s kariotipom 45,X/46,XY pri posameznikih z moškim in ženskim fenotipom;

GCY (lokus nadzora rasti), ki se nahaja proksimalno od dela Yq11; njegova izguba ali prekinitev zaporedij povzroči nizko rast;

SHOX (psevdoavtosomni lokus regije I), vključen v nadzor rasti;

Gen proteina celične membrane ali antigen histokompatibilnosti H-Y, ki je prej napačno veljal za glavni dejavnik pri določanju spola.

Zdaj pa poglejmo genetske spolne motnje na kromosomski ravni. Ta vrsta motnje je običajno povezana z nepravilnim ločevanjem kromosomov v anafazi mitoze in profazi mejoze, pa tudi s kromosomskimi in genomskimi mutacijami, zaradi česar lahko namesto dveh enakih ali dveh različnih gonosomov in avtosomov pride do biti:

Številčne nenormalnosti kromosomov, pri katerih kariotip razkriva enega ali več dodatnih gonosomov ali avtosomov, odsotnost enega od obeh gonosomov ali njune mozaične različice. Primeri takih motenj so: Klinefelterjevi sindromi - polisomija na kromosomu X pri moških (47, XXY), polisomija na kromosomu Y pri moških (47, XYY), sindrom triplo-X (polisomija na kromosomu X pri ženskah (47, XXY). XXX), Shereshevsky-Turnerjev sindrom (monosomija kromosoma X pri ženskah, 45, X0), mozaični primeri aneuploidije gonosomov;

Ali mini kromosomi, ki izhajajo iz enega od gonosomov (njegovih derivatov), kot tudi sindromi avtosomne trisomije, vključno z Downovim sindromom (47, XX, +21), Patauovim sindromom (47, XY, +13) in Edwardsovim sindromom ( 47, XX,+18)). Strukturne nenormalnosti kromosomov, pri katerih je v kariotipu odkrit del enega gonosoma ali avtosoma, kar je opredeljeno kot mikro- in makrodelecija kromosomov (izguba posameznih genov oziroma celih odsekov). Med mikrodelecije sodijo: delecija dolgega kraka kromosoma Y (lokus Yq11) in s tem povezana izguba lokusa AZF ali faktorja azoospermije ter delecija gena SRY, ki vodi do motenj spermatogeneze, diferenciacije gonad in XY spolne inverzije. Zlasti lokus AZF vsebuje številne gene in genske družine, odgovorne za določene stopnje spermatogeneze in plodnosti pri moških. Lokus ima tri aktivne podregije: a, b in c. Lokus je prisoten v vseh celicah razen v rdečih krvnih celicah. Vendar je lokus aktiven le v Sertolijevih celicah.

Menijo, da je stopnja mutacije lokusa AZF 10-krat višja od stopnje mutacije v avtosomih. Vzrok moške neplodnosti je visoko tveganje prenosa Y-delecij, ki prizadenejo ta lokus, na sinove. V zadnjih letih so raziskave lokusov postale obvezno pravilo med oploditvijo in vitro (IVF), pa tudi pri moških s številom semenčic manj kot 5 milijonov/ml (azoospermija in huda oligospermija).

Makrodelecije vključujejo: de la Chapellov sindrom (46, XX-moški), Wolf-Hirschhornov sindrom (46, XX, 4p-), sindrom "mačjega joka" (46, XY, 5p-), sindrom delne monosomije kromosoma 9 (46, XX, 9р-). Na primer, de la Chapellov sindrom je hipogonadizem z moškim fenotipom, moško psihosocialno usmerjenostjo in ženskim genotipom. Klinično je podoben Klinefelterjevemu sindromu v kombinaciji s hipoplazijo testisov, azoospermijo, hipospadijo (pomanjkanje testosterona zaradi intrauterine insuficience njegove sinteze v Leydigovih celicah), zmerno ginekomastijo, očesnimi simptomi, oslabljeno srčno prevodnostjo in zaostankom rasti. Patogenetski mehanizmi so tesno povezani z mehanizmi pravega hermafroditizma (glej spodaj). Obe patologiji se razvijata občasno, pogosto v istih družinah; večina primerov SRY je negativnih.

Poleg mikro- in makrodelecij ločimo peri- in paracentrične inverzije (odsek kromosoma se obrne za 180° znotraj kromosoma, ki vključuje centromero, ali znotraj kraka brez vključevanja centromere). Po najnovejši nomenklaturi kromosomov je inverzija označena s simbolom Ph. Pri bolnikih z neplodnostjo in spontanim splavom se pogosto odkrijejo mozaična spermatogeneza in oligospermija, povezana z inverzijami naslednjih kromosomov:

kromosom 1; Pogosto opazimo Ph 1p34q23, kar povzroči popolno blokado spermatogeneze; Ph 1p32q42 se odkrije manj pogosto, kar vodi do blokade spermatogeneze na stopnji pahitena;

Kromosomi 3, 6, 7, 9, 13, 20 in 21.

Recipročne in nerecipročne translokacije (medsebojna enaka in neenaka izmenjava med nehomolognimi kromosomi) se pojavljajo med kromosomi vseh razvrščenih skupin. Primer vzajemne translokacije je Y-avtosomna translokacija, ki jo spremlja moteno razlikovanje spolov, reprodukcija in neplodnost pri moških zaradi aplazije spermatogenega epitelija, inhibicije ali blokade spermatogeneze. Drug primer so redke translokacije med gonosomi X-Y, Y-Y. Fenotip pri takih bolnikih je lahko ženski, moški ali dvojni. Pri moških s translokacijo Y-Y opazimo oligo ali azoospermijo kot rezultat delne ali popolne blokade spermatogeneze na stopnji tvorbe spermatocita I.

Poseben razred so translokacije Robertsonovega tipa med akrocentričnimi kromosomi. Pojavijo se pri moških z moteno spermatogenezo in/ali neplodnostjo pogosteje kot recipročne translokacije. Na primer, Robertsonova translokacija med kromosomoma 13 in 14 vodi do popolne odsotnosti spermatogonije v semenskih tubulih ali do manjših sprememb v njihovem epiteliju. V drugem primeru lahko moški ohranijo plodnost, čeprav najpogosteje kažejo blokado spermatogeneze na stopnji spermatocitov. V razred translokacij spadajo tudi policentrični ali dicentrični kromosomi (z dvema centromerama) in obročasti kromosomi (centrični obroči). Prvi nastanejo kot posledica izmenjave dveh centričnih fragmentov homolognih kromosomov, odkrijejo jih pri bolnikih z reproduktivnimi motnjami. Slednje so strukture, zaprte v obroč, ki vključuje centromero. Njihov nastanek je povezan s poškodbo obeh krakov kromosoma, kar povzroči proste konce njegovega fragmenta.

Igralni seks

Za ilustracijo možni razlogi in na podlagi podatkov bodo obravnavani mehanizmi kršitev gametske ravni spolne diferenciacije elektronska mikroskopija proces nastajanja gamete med normalno mejozo. Na sl. 57 prikazuje model sinaptonemskega kompleksa (SC), ki odraža zaporedje dogodkov med sinapso in desinapso kromosomov, vključenih v crossing over.

Na začetni stopnji prve delitve mejoze, ki ustreza koncu interfaze (stopnja proleptotena), se homologni starševski kromosomi dekondenzirajo in v njih so vidni aksialni elementi, ki se začnejo oblikovati. Vsak od obeh elementov vključuje dve sestrski kromatidi (1 in 2 oziroma 3 in 4). Na tej in naslednji (drugi) stopnji - leptotenu - pride do neposredne tvorbe aksialnih elementov homolognih kromosomov (vidne so kromatinske zanke). Za začetek tretje stopnje - zigotene - je značilna priprava na sestavljanje osrednjega elementa SC, na koncu zigotene sinapse oz. konjugacija(drži zraven

riž. 57. Model sinaptonemskega kompleksa (po Prestonu D., 2000). Številke 1, 2 in 3, 4 označujejo sestrske kromatide homolognih kromosomov. Ostala pojasnila so navedena v besedilu

dolžina) dveh stranskih elementov SC, ki skupaj tvorita osrednji element, ali bivalent, vključno s štirimi kromatidami.

Med zigoteno so homologni kromosomi usmerjeni s svojimi telomernimi konci proti enemu od polov jedra. Tvorba osrednjega elementa SC je popolnoma zaključena na naslednji (četrti) stopnji - pahiteni, ko se zaradi procesa konjugacije tvori haploidno število spolnih bivalentov. Vsak bivalent ima štiri kromatide - to je tako imenovana kromomerna struktura. Od pahitenske stopnje se spolni bivalent postopoma premakne na obrobje celičnega jedra, kjer se spremeni v gosto reproduktivno telo. V primeru moške mejoze bo to semenčica prvega reda. Na naslednji (peti) stopnji - diploten - se zaključi sinapsa homolognih kromosomov in pride do njihove desinapse ali medsebojnega odbijanja. V tem primeru se SC postopoma zmanjša in se ohrani le na območjih chiasmata ali območjih, kjer neposredno pride do crossing over ali rekombinacijske izmenjave dednega materiala med kromatidami (glej poglavje 5). Takšna območja se imenujejo rekombinacijska vozlišča.

Tako je kiazma področje kromosoma, v katerem se dve od štirih kromatid spolnega bivalenta med seboj križajo. Kiazme so tiste, ki držijo homologne kromosome v enem paru in zagotavljajo razhajanje homologov na različne pole v anafazi I. Odboj, ki se pojavi v diplotenu, se nadaljuje v naslednji (šesti) fazi - diakinezi, ko pride do modifikacije aksialnih elementov z ločitev kromatidnih osi. Diakineza se konča s kondenzacijo kromosomov in uničenjem jedrske membrane, kar ustreza prehodu celic v metafazo I.

Na sl. 58 prikazuje shematski prikaz aksialnih elementov ali dveh stranskih (ovalnih) pramenov - palic osrednjega prostora SC s tvorbo tankih prečnih črt med njimi. V osrednjem prostoru SC med stranskimi palicami je vidno gosto območje prekrivajočih se prečnih linij in vidne so kromatinske zanke, ki segajo od stranskih palic. Svetlejša elipsa v osrednjem prostoru SC je rekombinacijski nodul. Med nadaljnjo mejozo (na primer moško) na začetku anafaze II se štiri kromatide razhajajo, tvorijo univalente vzdolž ločenih gonosomov X in Y, in tako iz vsake celice, ki se deli, nastanejo štiri sestrske celice ali spermatide. Vsaka spermatida ima haploidni niz

kromosomov (zmanjšan za polovico) in vsebuje rekombiniran genski material.

V obdobju pubertete v moškem telesu spermatide vstopijo v spermatogenezo in se zaradi vrste morfofizioloških transformacij spremenijo v funkcionalno aktivne sperme.

Gametske spolne motnje so bodisi posledica oslabljenega genetskega nadzora migracije primordialnih zarodnih celic (PPC) v zarodek gonade, kar vodi do zmanjšanja števila ali celo popolne odsotnosti Sertolijevih celic (Sertolijev celični sindrom), bodisi posledica pojava mejotskih mutacij, ki povzročijo motnjo konjugacije homolognih kromosomov v zigoteni.

Kršitve gametnega spola praviloma povzročajo nenormalnosti kromosomov v samih gametah, kar se na primer pri moški mejozi kaže z oligo-, azoo- in teratozoospermijo, kar negativno vpliva na reproduktivno sposobnost moškega. .

Dokazano je, da nepravilnosti kromosomov v gametah vodijo v njihovo izločitev, smrt zigote, zarodka, ploda in novorojenčka, povzročajo absolutno in relativno neplodnost moških in žensk ter so vzroki za spontane splave, izostalo nosečnost, mrtvorojenost, rojstvo otroci z motnjami v razvoju in zgodnja umrljivost dojenčkov.

Gonadni seks

Diferenciacija gonadnega spola vključuje nastanek morfogenetske strukture gonad v telesu: testisov ali jajčnikov (glej sliko 54 zgoraj).

Kadar spremembe v spolnih žlezah povzročijo genetski in okoljski dejavniki, so glavne motnje:

riž. 58. Shematski prikaz osrednjega prostora sinaptonemskega kompleksa (po Sorokini T.M., 2006)

nezija ali gonadna disgeneza (vključno mešani tip) in pravi hermafrodizem. Reproduktivni sistem obeh spolov se na začetku intrauterine ontogeneze razvija po enotnem načrtu vzporedno z razvojem izločevalnega sistema in nadledvičnih žlez - t.i. brezbrižni oder.

Prva tvorba reproduktivnega sistema v obliki celomičnega epitelija se pojavi v zarodku na površini primarne ledvice - Wolffijevega telesa. Nato nastopi faza gonoblastov (epitelij genitalnih grebenov), iz katerih se razvijejo gonociti. Obdajajo jih folikularne epitelne celice, ki zagotavljajo trofizem.

Niti, sestavljeni iz gonocitov in folikularnih celic, vstopajo v stromo primarne ledvice iz genitalnih grebenov, hkrati pa Müllerjev (paramezonefrski) kanal poteka od telesa primarne ledvice do kloake. Sledi ločen razvoj moških in ženskih spolnih žlez. Zgodi se naslednje: A. Moški spol. Mezenhim raste vzdolž zgornjega roba primarnega popka in tvori spolno vrvico (vrvico), ki se deli, povezuje s tubulami primarnega popka, teče v njegov kanal in povzroči semenske tubule testisov. V tem primeru se eferentni tubuli oblikujejo iz ledvičnih tubulov. V prihodnosti zgornji del

Kanal primarne ledvice postane dodatek testisa, spodnji pa se spremeni v vas deferens. Moda in prostata se razvijejo iz stene urogenitalnega sinusa.

Prostata je žlezno-mišični organ, sestavljen iz dveh stranskih režnjev in istmusa (srednjega režnja). V prostati je približno 30-50 žlez, njihov izloček se v trenutku ejakulacije sprosti v semenovod. Izdelkom, ki jih izločajo semenski mešički in prostata (primarna sperma), se pri gibanju po semenovodu in sečnici dodajo mukoidni in podobni produkti bulbouretralnih žlez ali Cooperjevih celic (v zgornjem delu sečnice). Vsi ti izdelki se pomešajo in izstopijo v obliki definitivne sperme - tekočine z rahlo alkalno reakcijo, ki vsebuje spermo in vsebuje snovi, ki so potrebne za njihovo delovanje: fruktozo, citronsko kislino,

cink, kalcij, ergotonin, številni encimi (proteinaze, glukozidaze in fosfataze).

B.Ženski spol. Na dnu telesa primarne ledvice se razvije mezenhim, kar vodi do uničenja prostih koncev reproduktivnih vrvic. V tem primeru se kanal primarne ledvice atrofira, Müllerjev kanal pa se, nasprotno, razlikuje. Njeni zgornji deli postanejo jajcevodne cevi, katerih konci se odpirajo v lijake in obdajajo jajčnike.

Spodnji deli Müllerjevih kanalov se združijo in povzročijo maternico in nožnico.

Medula jajčnikov postane ostanek telesa primarne ledvice, iz genitalnega grebena (rudimenta epitelija) pa genitalne vrvice še naprej rastejo v kortikalni del bodočih jajčnikov. Produkti ženskih spolnih žlez so folikle stimulirajoči hormon (estrogen) ali folikulin in progesteron. rast foliklov, ovulacija, ciklične spremembe rumeno telesce Izmenjava proizvodnje estrogena in progesterona je določena z razmerji (premiki) med gonadotropnimi hormoni hipofize in specifičnimi aktivatorji adrenohipofiziotropne cone hipotalamusa, ki nadzoruje hipofizo. Zato so motnje regulativnih mehanizmov na ravni hipotalamusa, hipofize in jajčnikov, ki so se razvile na primer zaradi tumorjev, travmatičnih poškodb možganov, okužbe, zastrupitve ali psiho-čustvenega stresa, razburjenja.

spolna funkcija

Hormonska spolnost je vzdrževanje ravnovesja moških in ženskih spolnih hormonov (androgenov in estrogenov) v telesu. Odločilni začetek razvoja telesa po moškem tipu sta dva androgena hormona: anti-Müllerjev hormon ali AMH (faktor MIS), ki povzroča regresijo Müllerjevih vodov, in testosteron. Faktor MIS se aktivira z genom GATA4, ki se nahaja v 19p13.2-33 in kodira protein - glikoprotein. Njegov promotor vsebuje mesto, ki prepozna gen SRY, ki je vezan na konsenzno zaporedje AACAAT/A.

Izločanje hormona AMH se začne pri 7 tednih ebriogeneze in se nadaljuje do pubertete, nato pa pri odraslih močno upade (ohranja zelo nizko raven).

AMN naj bi bil nujen za razvoj testisov, zorenje semenčic in zaviranje rasti tumorskih celic. Pod nadzorom testosterona se notranji moški spolni organi oblikujejo iz Wolffijevih kanalov. Ta hormon se pretvori v 5-alfatestosteron in z njegovo pomočjo se iz urogenitalnega sinusa oblikujejo zunanje moške genitalije.

Biosintezo testosterona v Leydigovih celicah aktivira transkripcijski aktivator, ki ga kodira gen SF1 (9q33).

Oba hormona imata lokalno in splošni učinek o maskulinizaciji ekstragenitalnih tarčnih tkiv, ki povzroča spolni dismorfizem centralnega živčnega sistema, notranji organi in velikosti telesa.

Tako pomembno vlogo pri končnem oblikovanju zunanjih moških spolnih organov igrajo androgeni, ki nastajajo v nadledvičnih žlezah in testisih. Poleg tega niso potrebne samo normalne ravni androgenov, temveč tudi njihovi normalno delujoči receptorji, saj se v nasprotnem primeru razvije sindrom neobčutljivosti na androgene (ATS).

Androgeni receptor je kodiran z genom AR, ki se nahaja v Xq11. V tem genu je bilo ugotovljenih več kot 200 točkovnih mutacij (večinoma enojnih nukleotidnih substitucij), povezanih z inaktivacijo receptorja. V zameno igrajo estrogeni in njihovi receptorji pomembno vlogo pri sekundarni določitvi spola pri moških. Potrebni so za izboljšanje njihove reproduktivne funkcije: zorenje semenčic (povečanje njihove indikatorji kakovosti

Hormonske spolne motnje se pojavijo zaradi napak v biosintezi in metabolizmu androgenov in estrogenov, ki sodelujejo pri uravnavanju strukture in delovanja organov reproduktivnega sistema, kar povzroča razvoj številnih prirojenih in dednih bolezni, kot so AGS, hipergonadotropni hipogonadizem itd. Na primer, zunanje genitalije pri moških so oblikovane po ženskem tipu s pomanjkanjem ali popolno odsotnostjo androgenov, ne glede na prisotnost ali odsotnost estrogenov.

Somatski spol

Somatske (morfološke) spolne motnje lahko povzročijo okvare v tvorbi receptorjev za spolne hormone v ciljnih tkivih (organih), kar je povezano z razvojem fenotipa ženske z moškim kariotipom ali sindromom popolne feminizacije testisov (Morrisov sindrom).

Za sindrom je značilen X-vezan tip dedovanja in je najpogostejši vzrok lažnega moškega hermafroditizma, ki se kaže v popolni in nepopolni obliki. To so bolniki z ženskim fenotipom in moškim kariotipom. Njihovi testisi se nahajajo intraperitonealno ali vzdolž dimeljskih kanalov. Zunanje genitalije imajo različne stopnje maskulinizacije. Derivati Müllerjevih kanalov - maternica, jajcevodi - so odsotni, vaginalni proces je skrajšan in se konča slepo.

Derivati Wolffijevih kanalov - vas deferens, semenski vezikli in epididimis - so hipoplastični pri različne stopnje. Med puberteto bolniki doživljajo normalen razvoj mlečne žleze, z izjemo bledice in zmanjšanja premera areol bradavic, skromne rasti sramnih in aksilarnih dlak. Včasih je sekundarna rast las odsotna. Pri bolnikih je motena interakcija androgenov in njihovih specifičnih receptorjev, zato se genetski moški počutijo kot ženske (za razliko od transseksualcev). pri histološki pregled kažejo hiperplazijo Leydigovih celic in Sertolijevih celic ter pomanjkanje spermatogeneze.

Primer nepopolne testisične feminizacije je Reifensteinov sindrom. Običajno gre za moški fenotip s hipospadijo, ginekomastijo, moškim kariotipom in neplodnostjo. Lahko pa obstaja moški fenotip s pomembnimi napakami v maskulinizaciji (mikropenis, perinealna hipospadija in kriptorhizem), pa tudi ženski fenotip z zmerno klitoromegalijo in rahlo zraščanjem sramnih ustnic. Poleg tega pri fenotipskih moških s popolno maskulinizacijo, mehka oblika sindrom feminizacije testisov z ginekomastijo, oligozoospermijo ali azoospermijo.

Mentalni, socialni in civilni spol

Upoštevanje duševnih, socialnih in civilnih spolnih motenj pri človeku ni namen tega učbenika, saj se te motnje nanašajo na odstopanja v spolni identiteti in samovzgoji, spolni usmerjenosti in spolni vlogi posameznika ter podobnih psihičnih, psiholoških in drugih družbenih pomembni dejavniki spolnega razvoja.

Oglejmo si primer transseksualizma (ene izmed pogostih duševnih motenj spola), ki ga spremlja patološka želja posameznika po spremembi spola. Pogosto ta sindrom

imenujemo spolno-estetska inverzija (eolizem) ali duševni hermafroditizem.

Avtoidentifikacija in spolno vedenje posameznika sta položena v prenatalnem obdobju razvoja telesa skozi zorenje struktur hipotalamusa, kar lahko v nekaterih primerih privede do razvoja transseksualnosti (interseksualnosti), tj. dvojnost strukture zunanjih genitalij, na primer z AGS. Ta dvojnost vodi do nepravilne registracije osebnega spola (potni list). Vodilni simptomi: inverzija spolne identitete in socializacija posameznika, ki se kaže v zavračanju svojega spola, psihosocialni neprilagojenosti in samodestruktivnem vedenju. Srednja leta Bolniki so običajno stari 20-24 let. Moški transseksualizem je veliko pogostejši kot ženski (3:1). Opisani so družinski primeri in primeri transseksualizma med monozigotnimi dvojčki.

Narava bolezni ni jasna. Psihiatrične hipoteze na splošno niso potrjene. Do neke mere je lahko razlaga hormonsko odvisna diferenciacija možganov, ki poteka vzporedno z razvojem genitalij. Na primer, dokazano je, da je raven spolnih hormonov in nevrotransmiterjev v kritičnih obdobjih otrokovega razvoja povezana z identifikacijo spola in psihosocialno usmerjenostjo.

Poleg tega se domneva, da je lahko genetsko ozadje ženskega transseksualizma pomanjkanje 21-hidroksilaze pri materi ali plodu, ki ga povzroča prenatalni stres, katerega pogostnost je bistveno višja pri bolnicah v primerjavi s splošno populacijo.

Na vzroke za transseksualizem lahko gledamo z dveh vidikov. Prvi položaj

- to je kršitev diferenciacije duševnega spola zaradi neskladja med diferenciacijo zunanjih genitalij in diferenciacijo spolnega središča možganov (napredovanje prve in zaostajanje druge diferenciacije). je kršitev diferenciacije biološkega spola in nastanek kasnejšega spolnega vedenja kot posledica okvare receptorjev spolnih hormonov ali njihovega nenormalnega izražanja. Možno je, da se ti receptorji nahajajo v možganskih strukturah, ki so potrebne za nastanek poznejšega spolnega vedenja. Prav tako je treba opozoriti, da je transseksualizem nasprotje sindroma testisov

feminizacija, pri kateri bolniki nikoli ne dvomijo o svoji pripadnosti ženska. Poleg tega je treba ta sindrom razlikovati od sindroma transvestizma kot psihiatrične težave.

Klasifikacije genetskih motenj razmnoževanja

Trenutno obstaja veliko klasifikacij genetskih reproduktivnih motenj. Praviloma upoštevajo značilnosti spolne diferenciacije, genetski in klinični polimorfizem pri motnjah spolnega razvoja, spekter in pogostnost genetskih, kromosomskih in hormonskih motenj ter druge značilnosti. Oglejmo si eno najnovejših, najbolj popolnih klasifikacij (Grumbach M. et al., 1998). Poudarja naslednje.

jaz Motnje diferenciacije gonad.

Pravi hermafroditizem.

Gonadna disgeneza pri Klinefelterjevem sindromu.

Sindrom gonadne disgeneze in njegove različice (Shereshevsky-Turnerjev sindrom).

Popolne in nepopolne oblike XX-disgeneze in XY-disgeneze spolnih žlez. Kot primer razmislite o gonadalni disgenezi s kariotipom 46, XY. Če gen SRY določa diferenciacijo gonad v testise, potem njegove mutacije vodijo do gonadalne disgeneze pri zarodkih XY. To so posamezniki z ženskim fenotipom, visoko postavo, moško postavo in kariotipom. Imajo žensko ali dvojno strukturo zunanjih genitalij, ni razvoja mlečnih žlez, primarno amenorejo, slabo spolno poraščenost, hipoplazijo maternice in jajcevodov ter samih spolnih žlez, ki jih predstavljajo vezivnotkivne vrvice, ki se nahajajo visoko. v medenici. Ta sindrom se pogosto imenuje čista oblika gonadne disgeneze s kariotipom 46,XY.

II. Lažni ženski hermafroditizem.

Povzročeno z androgeni.

Prirojena hipoplazija nadledvične žleze ali AHS. To je pogosta avtosomno recesivna bolezen, ki je v 95 % primerov posledica pomanjkanja encima 21-hidroksilaze (citokroma P45 C21). Delimo jo na “klasično” obliko (pogostnost v populaciji 1:5000-10000 novorojenčkov) in “neklasično” obliko (pogostnost 1:27-333) glede na klinična manifestacija. 21-hidroksilazni gen

(CYP21B) je preslikan na kratki krak kromosoma 6 (6p21.3). V tem lokusu sta bila identificirana dva tandemsko locirana gena - funkcionalno aktiven gen CYP21B in psevdogen CYP21A, ki je neaktiven bodisi zaradi delecije v eksonu 3, bodisi zaradi vstavitve premika okvirja v eksonu 7, bodisi zaradi nesmiselne mutacije v eksonu 8. Prisotnost psevdogena vodi do motenj združevanja kromosomov v mejozi in posledično do genske konverzije (premika fragmenta aktivnega gena v psevdogen) ali delecije dela gena za smisel, kar moti delovanje aktivnega gena. Pretvorba genov predstavlja 80 % mutacij, delecije pa 20 % mutacij.

Pomanjkanje aromataze ali mutacija gena CYP 19, ARO (P450 - aromatazni gen), je lokalizirana v segmentu 15q21.1.

Prejem androgenov in sintetičnih progestogenov od matere.

Neandrogeno inducirano, povzročeno s teratogenimi dejavniki in povezano z malformacijami črevesja in sečil.

III. Moški lažni hermafroditizem.

1. Neobčutljivost tkiva mod na hCG in LH (ageneza in hipoplazija celic).

2. Prirojene okvare v biosintezi testosterona.

2.1.

Napake encimov, ki vplivajo na biosintezo kortikosteroidov in testosterona (različice prirojene hiperplazije nadledvične žleze):

■ okvara STAR (lipoidna oblika kongenitalne adrenalne hiperplazije);

■ pomanjkanje 3 beta-HSD (3 betahidrokortikoid dehidrogenaza);

■ pomanjkanje gena CYP 17 (gen za citokrom P450C176) ali 17alfa-hidroksilaze-17,20-liaze.

2.2. Okvare encimov, ki motijo predvsem biosintezo testosterona v testisih:

■ pomanjkanje CYP 17 (gen za citokrom P450C176);

■ Pomanjkanje 17 beta-hidrosteroid dehidrogenaze, tip 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Napake v občutljivosti ciljnih tkiv na androgene.

■ 2.3.1. Neobčutljivost za androgene (odpornost):

sindrom popolne testikularne feminizacije (sindrom

Morris);

sindrom nepopolne feminizacije testisov (Reifensteinova bolezen);

Neobčutljivost na androgene pri fenotipsko normalnih moških.

■ 2.3.2.

Napake v metabolizmu testosterona v perifernih tkivih - pomanjkanje gama reduktaze 5 (SRD5A2) ali psevdovaginalna perineoskrotalna hipospadija.

■ 2.3.3. Disgenetski moški psevdohermafroditizem:

nepopolna XY gonadna disgeneza (mutacija gena WT1) ali Frazierjev sindrom;

X/XY mozaicizem in strukturne anomalije (Xp+, 9p-,

■ 2.3.4. Napake v sintezi, izločanju in odzivu na anti-Mullerjev hormon - obstojni sindrom Müllerjevega voda

■ 2.3.5. Disgenetični moški psevdohermafroditizem, ki ga povzročajo materini progestogeni in estrogeni.

■ 2.3.6. Disgenetski moški psevdohermafroditizem, ki ga povzroča izpostavljenost kemičnim okoljskim dejavnikom.

IV. Nerazvrščene oblike anomalij spolnega razvoja pri moških: hipospadija, dvojni razvoj genitalij pri XY moških z mCD.

GENETSKI VZROKI ZA NEPLODNOST

Genetski vzroki neplodnosti vključujejo: sinaptične in desinaptične mutacije, nenormalno sintezo in sestavljanje komponent SC (glejte gametski spol zgoraj).

Določeno vlogo igra nenormalna kondenzacija homologov kromosomov, kar vodi do maskiranja in izginotja začetnih točk konjugacije in posledično do napak mejoze, ki se pojavijo v kateri koli od njenih faz in stopenj. Manjši del motenj nastane zaradi sinaptičnih okvar v profazi prvega dela v

v obliki asinaptičnih mutacij, ki zavirajo spermatogenezo do stopnje pahitena v profazi I, kar povzroči presežek števila celic v leptotenu in zigotenu, odsotnost spolnega vezikla v pahitenu, kar določa prisotnost ne- konjugacijski segment dvovalentnega in nepopolno oblikovan sinaptonemalni kompleks.

Pogostejše so desinaptične mutacije, ki blokirajo gametogenezo do stopnje metafaze I, kar povzroča okvare v SC, vključno z njegovo fragmentacijo, popolno odsotnostjo ali nepravilnostjo in asimetrijo konjugacije kromosomov.

Hkrati je mogoče opaziti delno sinaptirane bi- in multisinaptonemalne komplekse, njihove povezave s spolnimi XY-bivalenti, ki niso premaknjene na obrobje jedra, ampak "zasidrane" v njegovem osrednjem delu. V takih jedrih se spolna telesa ne oblikujejo, celice s temi jedri pa so podvržene selekciji na stopnji pahitena - to je t.i. gnusna aretacija.

Razvrstitev genetskih vzrokov neplodnosti

1. Gonosomski sindromi (vključno z mozaičnimi oblikami): Klinefelterjevi sindromi (kariotipi: 47,XXY in 47,XYY); YY-anevploidija; inverzija spola (46,XX in 45,X - moški); strukturne mutacije kromosoma Y (delecije, inverzije, obročasti kromosomi, izokromosomi).

2. Avtosomni sindromi, ki jih povzročajo: recipročne in Robertsonove translokacije; druge strukturne preureditve (vključno z markerskimi kromosomi).

3. Sindromi, ki jih povzroča trisomija kromosoma 21 (Downova bolezen), delne podvojitve ali delecije.

4. Kromosomski heteromorfizmi: inverzija kromosoma 9 ali Ph (9); družinska inverzija kromosoma Y; povečan heterokromatin kromosoma Y (Ygh+); povečan ali zmanjšan pericentromerni konstitutivni heterokromatin; povečani ali podvojeni sateliti akrocentričnih kromosomov.

5. Kromosomske aberacije v semenčicah: huda primarna testikulopatija (posledice radioterapija ali kemoterapija).

6. Mutacije Y-vezanih genov (npr. mikrodelecija v lokusu AZF).

7. Mutacije X-vezanih genov: sindrom androgenske neobčutljivosti; Kalmanov in Kennedyjev sindrom. Razmislite o Kalmanovem sindromu - to je prirojena (pogosto družinska) motnja izločanja gonadotropinov pri posameznikih obeh spolov. Sindrom je posledica okvare hipotalamusa, ki se kaže v pomanjkanju gonadotropin-sproščujočega hormona, kar povzroči zmanjšanje proizvodnje gonadotropinov v hipofizi in razvoj sekundarnega hipogonadotropnega hipogonadizma. Spremlja jo okvara vohalnih živcev in se kaže z anosmijo ali hiposmijo. Pri bolnih moških opazimo evnuhoidizem (moda po velikosti in konsistenci ostanejo na ravni pubertete), ni barvnega vida, obstajajo prirojena gluhost, razcep ustnice in neba, kriptorhizem in patologija kosti s skrajšanjem IV metakarpalne kosti. Včasih se pojavi ginekomastija. Histološki pregled razkrije nezrele seminiferne tubule, obložene s Sertolijevimi celicami, spermatogoniji ali primarnimi spermatociti. Leydigovih celic ni, namesto tega obstajajo mezenhimski prekurzorji, ki se z vnosom gonadotropinov razvijejo v Leydigove celice. X-vezana oblika Kallmannovega sindroma je posledica mutacije v genu KAL1, ki kodira anosmin. Ta protein ima ključno vlogo pri migraciji izločajočih celic in rasti vohalnih živcev v hipotalamus. Opisano je tudi avtosomno dominantno in avtosomno recesivno dedovanje te bolezni.

8. Genetski sindromi, pri katerih je neplodnost vodilni simptom: mutacije gena za cistično fibrozo, ki jih spremlja odsotnost semenovoda; sindroma CBAVD in CUAVD; mutacije v genih, ki kodirajo beta podenoto LH in FSH; mutacije v genih, ki kodirajo receptorje za LH in FSH.

9. Genetski sindromi, pri katerih neplodnost ni vodilni simptom: nezadostna aktivnost encimov steroidogeneze (21-beta-hidroksilaza itd.); nezadostna aktivnost reduktaze; Fanconijeva anemija, hemokromatoza, beta-talasemija, miotonična distrofija, cerebelarna ataksija s hipogonadotropnim hipogonadizmom; Sindromi Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi in Prune-Belli.

Neplodnost pri ženskah se pojavi z naslednjimi kršitvami. 1. Gonosomski sindromi (vključno z mozaičnimi oblikami): Shereshevsky-Turnerjev sindrom; gonadna disgeneza z nizko rastjo -

kariotipi: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; Xq izokromosom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadna disgeneza s celično linijo, ki nosi kromosom Y: mešana gonadna disgeneza (45,X/46,XY); gonadna disgeneza s kariotipom 46,XY (Swyerjev sindrom); gonadna disgeneza s pravim hermafroditizmom s celično linijo, ki nosi kromosom Y ali ima translokacije med kromosomom X in avtosomi; gonadna disgeneza pri triplo-X sindromu (47,XXX), vključno z mozaičnimi oblikami.

3. Avtosomni sindromi, ki jih povzročajo inverzije ali recipročne in Robertsonove translokacije.

4. Kromosomske aberacije v jajčnih celicah žensk, starejših od 35 let, pa tudi v jajčnih celicah žensk z normalnim kariotipom, pri katerih ima lahko 20% ali več jajčnih celic kromosomske nepravilnosti.

5. Mutacije v X-vezanih genih: polna oblika testikularne feminizacije; sindrom krhkega X (FRAXA, fraX sindrom); Kallmannov sindrom (glejte zgoraj).

6. Genetski sindromi, pri katerih je neplodnost vodilni simptom: mutacije genov, ki kodirajo podenoto FSH, receptorje LH in FSH ter receptor GnRH; BPES sindromi (blefarofimoza, ptoza, epikantus), Denis-Drash in Frazier.

7. Genetski sindromi, pri katerih neplodnost ni vodilni simptom: pomanjkanje aromatične aktivnosti; pomanjkanje encimov steroidogeneze (21-beta-hidroksilaza, 17-beta-hidroksilaza); beta talasemija, galaktozemija, hemokromatoza, miotonična distrofija, cistična fibroza, mukopolisaharidoza; mutacije gena DAX1; Prader-Willijev sindrom.

Vendar pa ta klasifikacija ne upošteva številnih dednih bolezni, povezanih z moško in žensko neplodnostjo. Zlasti ni vključevala heterogene skupine bolezni, ki jih združuje skupno ime "avtosomno recesivni Kartagenerjev sindrom" ali sindrom negibljivosti cilij ciliiranih epitelijskih celic zgornjih dihalnih poti, bičkov semenčic in fibrij jajčnika. Na primer, do danes je bilo identificiranih več kot 20 genov, ki nadzorujejo tvorbo bičkov semenčic, vključno s številnimi genskimi mutacijami.

DNA11 (9p21-p13) in DNAH5 (5p15-p14). Za ta sindrom je značilna prisotnost bronhiektazije, sinusitisa, popolne ali delne inverzije notranjih organov in malformacij kosti. prsni koš, prirojene srčne bolezni, poliendokrinska insuficienca, pljučni in srčni infantilizem. Moški in ženske s tem sindromom so pogosto, vendar ne vedno, neplodni, saj je njihova neplodnost odvisna od stopnje poškodbe motorične aktivnosti bičkov semenčic ali fibrije resic jajcevoda. Poleg tega imajo bolniki sekundarno razvito anosmijo, zmerno izgubo sluha in nosne polipe.

ZAKLJUČEK

Kot sestavni del splošnega programa genetskega razvoja je ontogeneza organov reproduktivnega sistema večpovezan proces, ki je izjemno občutljiv na delovanje širokega spektra mutagenih in teratogenih dejavnikov, ki določajo razvoj dednih in prirojenih bolezni, reproduktivna disfunkcija in neplodnost. Zato je ontogeneza organov reproduktivnega sistema najbolj jasen prikaz skupnih vzrokov in mehanizmov razvoja in oblikovanja normalnih in patoloških funkcij, povezanih z glavnimi regulativnimi in zaščitni sistemi telo.

Zanj so značilne številne značilnosti.

Mreža genov, vključena v ontogenezo človeškega reproduktivnega sistema, vključuje: žensko telo- 1700+39 genov, v moškem telesu - 2400+39 genov. Možno je, da bo v prihodnjih letih celotna genska mreža organov reproduktivnega sistema zavzela drugo mesto po številu genov za mrežo nevroontogeneze (z 20 tisoč geni).

Delovanje posameznih genov in genskih kompleksov znotraj te genske mreže je tesno povezano z delovanjem spolnih hormonov in njihovih receptorjev.

Identificirane so bile številne kromosomske motnje spolne diferenciacije, povezane z nedisjunkcijo kromosomov v anafazi mitoze in profazi mejoze, numerične in strukturne nepravilnosti gonosomov in avtosomov (ali njihovih mozaičnih variant).

Ugotovljene so bile motnje v razvoju somatskega spola, povezane z napakami v tvorbi receptorjev za spolne hormone v ciljnih tkivih in razvojem ženskega fenotipa z moškim kariotipom - sindrom popolne feminizacije testisov (Morrisov sindrom).

Razvrstitev genetskih vzrokov neplodnosti

2. Avtosomni sindromi, ki jih povzročajo: recipročne in Robertsonove translokacije; druge strukturne preureditve (vključno z markerskimi kromosomi).

3. Sindromi, ki jih povzroča trisomija kromosoma 21 (Downova bolezen), delne podvojitve ali delecije.

5. Kromosomske aberacije v semenčici: huda primarna testikulopatija (posledica obsevanja ali kemoterapije).

6. Mutacije Y-vezanih genov (npr. mikrodelecija v lokusu AZF).

7. Mutacije X-vezanih genov: sindrom androgene neobčutljivosti; Kalmanov in Kennedyjev sindrom. Razmislite o Kalmanovem sindromu - to je prirojena (pogosto družinska) motnja izločanja gonadotropinov pri posameznikih obeh spolov. Sindrom je posledica okvare hipotalamusa, ki se kaže v pomanjkanju gonadotropin-sproščujočega hormona, kar povzroči zmanjšanje proizvodnje gonadotropinov v hipofizi in razvoj sekundarnega hipogonadotropnega hipogonadizma. Spremlja jo okvara vohalnih živcev in se kaže z anosmijo ali hiposmijo. Pri bolnih moških opazimo evnuhoidizem (moda po velikosti in konsistenci ostanejo na ravni pubertete), ni barvnega vida, obstaja prirojena gluhost, razjeda ustnica in nebo, kriptorhizem in patologija kosti s skrajšanjem IV metakarpalne kosti. Včasih se pojavi ginekomastija. Histološki pregled razkrije nezrele seminiferne tubule, obložene s Sertolijevimi celicami, spermatogoniji ali primarnimi spermatociti. Leydigovih celic ni, namesto tega obstajajo mezenhimski prekurzorji, ki se z vnosom gonadotropinov razvijejo v Leydigove celice. X-vezana oblika Kallmannovega sindroma je posledica mutacije v genu KAL1, ki kodira anosmin. Ta protein ima ključno vlogo pri migraciji izločevalnih celic in rasti vohalnih živcev v hipotalamus. Opisano je tudi avtosomno dominantno in avtosomno recesivno dedovanje te bolezni.

Neplodnost pri ženskah se pojavi z naslednjimi kršitvami. 1. Gonosomski sindromi (vključno z mozaičnimi oblikami): Shereshevsky-Turnerjev sindrom; gonadna disgeneza z nizko rastjo -

kariotipi: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; Xq izokromosom; del(Xq); del(Xp); r(X).

3. Avtosomni sindromi, ki jih povzročajo inverzije ali recipročne in Robertsonove translokacije.

5. Mutacije v X-vezanih genih: polna oblika testikularne feminizacije; sindrom krhkega X (FRAXA, fraX sindrom); Kallmannov sindrom (glejte zgoraj).

DNA11 (9p21-p13) in DNAH5 (5p15-p14). Za ta sindrom je značilna prisotnost bronhiektazije, sinusitisa, popolne ali delne inverzije notranjih organov, malformacij prsnih kosti, prirojene srčne bolezni, poliendokrinske insuficience, pljučnega in srčnega infantilizma. Moški in ženske s tem sindromom so pogosto, vendar ne vedno, neplodni, saj je njihova neplodnost odvisna od stopnje poškodbe motorične aktivnosti bičkov semenčic ali fibrije resic jajcevoda. Poleg tega imajo bolniki sekundarno razvito anosmijo, zmerno izgubo sluha in nosne polipe.

ZAKLJUČEK

Zanj so značilne številne značilnosti.

V genski mreži, vključeni v ontogenezo človeškega reproduktivnega sistema, je: v ženskem telesu - 1700 + 39 genov, v moškem telesu - 2400 + 39 genov. Možno je, da bo v prihodnjih letih celotna genska mreža organov reproduktivnega sistema zavzela drugo mesto po številu genov za mrežo nevroontogeneze (z 20 tisoč geni).

Delovanje posameznih genov in genskih kompleksov znotraj te genske mreže je tesno povezano z delovanjem spolnih hormonov in njihovih receptorjev.

Ugotovljeni so bili genetski vzroki neplodnosti in objavljena je bila njihova najbolj popolna klasifikacija.

Tako je v zadnjih letih prišlo do bistvenih sprememb v raziskavah ontogeneze človeškega reproduktivnega sistema in doseženih uspehov, katerih uveljavitev bo zagotovo izboljšala metode zdravljenja in preprečevanja reproduktivnih motenj, pa tudi moške in ženske neplodnosti.

Kaj bi lahko bil bolj prijeten dogodek kot srečen zakon? Po logičnem razmišljanju večina pride do odgovora. Najboljša stvar je priložnost postati srečna starša. Najpogosteje vsak zakonski par prej ali slej pomisli na tako pomemben korak, kot je imeti otroka. Vendar pa na žalost vsi ne uspejo uresničiti svojih načrtov v prvem poskusu in za 15% parov so takšna prizadevanja obsojena na neuspeh. Kaj bi lahko povzročilo to stanje?

Ko se soočite s podobno težavo, ne panirajte. Če se želja po otroku ne uresniči v 2-7 mesecih, ni nič hudega. Morate se umiriti in se ne osredotočati na to. Razlogov za neuspeh nosečnosti je veliko: od preprostih psiholoških dejavnikov do razvoja resnih težav.

Podobne težave vključujejo:

moška neplodnost;

ženska neplodnost;

imunološka nezdružljivost (ženska je alergična na sestavine moške sperme) - v tem primeru nobeden od zakoncev ne trpi zaradi patologij, ki bi lahko povzročile neplodnost, vendar tak par ne more imeti otrok skupaj;

psihološki vidiki.

Vendar, če popolnoma zdrava ženskaČe imate redne spolne odnose brez uporabe kontracepcije eno leto, nosečnost ne pride, potem je čas, da razmislite o tem, da je težava morda v moškem. O tej situaciji je vredno govoriti podrobneje - kaj je to? Kako diagnosticirati? Kako zdraviti?

Moška neplodnost – kljub rednim spolnim odnosom – je nezmožnost moške sperme, da oplodi žensko jajčece. V idealnem primeru v spermogramu zdrav človek 1 ml sperme naj bi vseboval približno 20 milijonov semenčic, ki se hitro premikajo naprej in so sposobne oploditve. Prav tako mora imeti približno 50% sperme pravilno strukturo.

Razlogi

Vzroki, ki lahko povzročijo neplodnost pri moških, so lahko:

zaplet po mumpsu;

vnetje genitourinarnih organov;

diabetes mellitus (motnje ejakulacije);

majhno število in počasna aktivnost sperme v semenu (možna je tudi popolna odsotnost "paglavcev");

psihološka neplodnost (ko je moški podzavestno dovzeten za strah pred prihodnjo odgovornostjo, ki se bo pojavila z rojstvom otroka ali ob prisotnosti drugih obsesivnih strahov in prepirov);

imunološka neplodnost (tvorba protiteles, ki preprečujejo, da bi semenčice normalno opravljale svoje funkcije).

No, najpreprostejši in najpogostejši razlog, ki mi nazadnje pride na misel, je prisotnost slabe navade. Kajenje in zloraba alkohola negativno vplivata tudi na moško telo na splošno in zlasti na reproduktivno funkcijo.

Diagnostika

Moško neplodnost delimo na:

primarni - v katerem moški ni mogel oploditi nobenega predstavnika nasprotnega spola;

sekundarno - ko je vsaj ena ženska zanosila od določenega moškega.

Urolog-androlog in endokrinolog-androlog bosta pomagala prepoznati to patologijo pri moškem in ugotoviti vzrok tega stanja. Začetek raziskave je analiza semena. Takšna analiza se običajno imenuje spermogram. Določa aktivnost in sposobnost preživetja semenčic, poleg tega se ocenjujejo druge patološke spremembe.

Zdravniki lahko priporočijo tudi druge teste za določitev točnega vzroka ali patologije:

Ultrazvok prostate;

analiza hormonov;

diagnostika imunske neplodnosti - MAR test;

bakteriološka kultura za odkrivanje nalezljive patologije genitourinarni predel.

Glede na rezultate testov bo specialist predpisal zdravljenje. Terapija je razdeljena na tri metode, o katerih bomo govorili v nadaljevanju.

Metode zdravljenja

Konzervativna terapija

Vključuje uporabo zdravil ob prisotnosti spolno prenosljivih okužb različnega izvora. Ta vrsta zdravljenja je pogosto predpisana tudi v prisotnosti neplodnosti zaradi hormonskega neravnovesja.

Kirurško zdravljenje

Predpisano je v prisotnosti anomalij sečnice, v prisotnosti dimeljske kile in drugih anatomskih nepravilnosti, ki jih ni mogoče odpraviti brez operacije.

Alternativno zdravljenje

TO ta metoda h kateremu se zatečejo ob resni reproduktivni disfunkciji pri močnejšem spolu. Vključuje umetno vnašanje sperme v ženski genitalni trakt za doseganje oploditve.

Zdravljenje neplodnosti mora biti celovito in ustrezno. Poleg tega mora močnejši spol (ne samo pri postavljanju diagnoze, ampak tudi pri načrtovanju nosečnosti) ponovno razmisliti o svojem življenjskem ritmu in ga po potrebi urediti. Vredno je opustiti slabe navade, začeti pravilno jesti in ne pozabiti na pravilen počitek. Reševanje intimnih težav pri moških je mogoče doseči z uporabo zeliščnih zdravil za zdravljenje in preprečevanje patologij moškega reproduktivnega sistema. Precej pogosto po normalizaciji lastne prehrane in počitka ter po preprosta pravila reproduktivna funkcija se normalizira brez dodatnih posegov.

domov » vesel praznik » Kaj je razmnoževanje? Moška neplodnost