Faze karcinogeneze. Karcinogeneza: teorije in stopnje Spodbujanje mutacijske karcinogeneze

vprašanje

tumor - To je tipična motnja rasti tkiva, ki se kaže v nenadzorovani proliferaciji celic, za katere je značilna atipija ali anaplazija.

Pod atipizme razumeti niz značilnosti, ki razlikujejo tumorsko tkivo od normalnega tkiva in ki tvorijo biološke značilnosti rasti tumorja.

Anaplazija - izraz, ki poudarja podobnost tumorske celice z embrionalno celico (povečano razmnoževanje, intenziven proces glikolize itd.). Toda tumorske celice niso enake embrionalnim: rastejo, vendar ne zorijo (ne diferencirajo), so sposobne invazivne rasti v okoliška tkiva z uničenjem slednjih itd.

Vzroki za razvoj tumorja so različni dejavniki, ki lahko povzroči transformacijo normalne celice v tumorsko celico. Imenujejo se karcinogeni ali blastomogeni. To so dejavniki kemične, fizikalne in biološke narave, glavni pogoj za izvajanje njihovega delovanja (dejavnik tveganja) pa je zmanjšanje učinkovitosti protitumorskih obrambnih mehanizmov telesa. To je v veliki meri odvisno od genetske predispozicije. Lastnosti rakotvornih dejavnikov, ki zagotavljajo tumorsko transformacijo celic, so mutagenost (zmožnost neposrednega ali posrednega vpliva na celični genom, kar na koncu vodi do mutacij), sposobnost prodiranja skozi zunanje in notranje ovire ter odmerjanje delovanja, ki zagotavlja manjše poškodbe celice, ki ji omogoča preživetje.

Skupaj z rakotvornimi dejavniki obstaja cela serija snovi, ki so, ne da bi same povzročale mutacije, obvezni udeleženci v karcinogenezi - kokarcinogeni in sinkarcinogeni. Kokarcinogeni so nemutageni dejavniki (promotorji), ki povečujejo učinek rakotvornih povzročiteljev. Kokarcinogeneza je povečanje mutagenega učinka rakotvorne snovi s spojinami, ki stimulirajo celično proliferacijo z inaktivacijo proteinskih produktov antionkogena ali izboljšanjem prenosa signalov, ki spodbujajo rast. Sinkarcinogeni so karcinogeni dejavniki, ki povzročajo povečano tvorbo tumorjev, ko kombinirano delovanje več znanih rakotvornih snovi.

KEMIČNI RAKOTVENI

Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije je več kot 75 % rakov pri ljudeh posledica izpostavljenosti kemični dejavniki zunanje okolje. Potencialno rakotvorne snovi same po sebi ne povzročajo rasti tumorja. Zato jih imenujemo prokarcinogeni ali prekarcinogeni. V telesu se fizično in kemično preoblikujejo, zaradi česar postanejo prave, ultimativne rakotvorne snovi. Končne rakotvorne snovi so alkilirajoče spojine, epoksidi, diolepoksidi, oblike prostih radikalov številnih snovi.

Tumorje povzročajo predvsem dejavniki izgorevanja tobaka (približno 40 %); kemična sredstva, vključena v hrano (25-30%), in spojine, ki se uporabljajo v različna področja proizvodnja (približno 10%). Znanih je več kot 1500 kemičnih spojin, ki imajo rakotvorne učinke. Od teh jih je vsaj 20 zagotovo vzrok za tumorje pri ljudeh. Najnevarnejše rakotvorne snovi spadajo v več razredov kemikalij (slika 1).

riž. 1 Glavni razredi kemičnih rakotvornih snovi.

Organske kemične rakotvorne snovi

Policiklični aromatski ogljikovodiki.

Med njimi imajo največjo rakotvorno aktivnost 3,4-benzpiren, 20-metilholantren in dimetilbenzantracen. Vsako leto se v ozračje industrijskih mest sprosti na stotine ton teh in podobnih snovi.

Heterociklični aromatski ogljikovodiki.

Ta skupina vključuje dibenzakridin, dibenzkarbazol in druge spojine.

Aromatski amini in amidi.

Sem spadajo 2-naftilamin, 2-aminofluoren, benzidin itd.

Nitrozo spojine. Najnevarnejši med njimi so dietilnitrozamin, dimetilnitrozamin in nitrozometilurea.

Aminoazo spojine.

Med njimi sta 4-dimetilaminoazobenzen in ortoaminoazotoluen zelo učinkovita rakotvorna.

Aflatoksini - presnovni produkti (derivati ​​kumarina) plesni, predvsem Aspergillus flavus (od tod tudi ime snovi, ki jih proizvajajo).

drugi organske snovi z rakotvornim delovanjem: epoksidi, plastika, uretan, ogljikov tetraklorid, kloretilamini in drugi.

Anorganske rakotvorne snovi

Eksogeni: kromati, arzen in njegove spojine, kobalt, berilijev oksid, azbest in številni drugi.

Endogeni. Te spojine nastanejo v telesu kot posledica fizikalno-kemijske modifikacije produktov normalna menjava snovi. Menijo, da so takšne potencialno rakotvorne snovi žolčne kisline, estrogeni, nekatere aminokisline (tirozin, triptofan), lipoperoksidne spojine.

vprašanje

FIZIKALNI RAKOTVENI DEJAVNIKI

Glavni rakotvorni dejavniki fizična narava so:

1. Ionizirajoče sevanje

A). α-, β- in γ-sevanja, katerih vir je radioaktivni izotopi(P 32, I 131, Sr 90 itd.),

b). rentgensko sevanje,

V). nevtronski tok,

1. ultravijolično sevanje.

Posamezniki, ki so kronično, občasno ali enkrat izpostavljeni tem sredstvom, pogosto razvijejo različne maligne neoplazme. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravili, ki vsebujejo radioaktivne snovi, se neoplazme pojavljajo pogosteje kot v splošni populaciji (na primer jetrni tumorji pri bolnikih, ki so jim večkrat vbrizgali radioaktivno kontrastno sredstvo Thorotrast). Pojavnost raka ščitnica močno povečalo pri osebah, ki so bile izpostavljene radioaktivni jod med nesrečo v jedrski elektrarni Černobil.

vprašanje

Vrste onkogenih virusov

Glede na vrsto virusne nukleinske kisline delimo onkogene viruse na DNA in RNA.

DNK virusi

Geni onkovirusov DNA se lahko neposredno vstavijo v genom ciljne celice. Del DNK onkovirusa (sam onkogen), integriran v celični genom, lahko izvede tumorsko transformacijo celice. Možno je tudi, da ima eden od onkovirusnih genov vlogo promotorja celičnega protoonkogena.

Virusni onkogeni in celični geni, ki nadzorujejo celični cikel in proliferacijo, so si podobni pomembne razlike. V zvezi s tem govorijo o protoonkogenih in onkogenih.

Protoonkogen- gen normalnega človeškega genoma; sodeluje pri uravnavanju celične proliferacije. Ekspresijski produkti protoonkogenov so v mnogih primerih pomembni za normalno celično diferenciacijo in medcelične interakcije. Zaradi somatskih mutacij lahko protoonkogen postane onkogen. V tem primeru lahko imenu protoonkogena dodamo predpono c- (iz celični), virusni homologi so označeni s predpono v- (iz virusni).

Onkogen- eden od genov, ki v normalnih pogojih (tj. kot protoonkogen) kodira protein, ki zagotavlja proliferacijo in diferenciacijo celičnih populacij (proteinske kinaze, jedrski proteini, rastni faktorji). V tumorskih virusih DNA onkogeni kodirajo normalne virusne proteine; onkogeni pa lahko izzovejo - če so mutirani ali aktivirani z retrovirusi - maligno rast. Ugotovljeni so bili številni onkogeni (npr. ras [tumorji mehurja]); p53, mutirani gen na kromosomu 17 (običajno sodeluje pri popravljanju okvar genov, ki jih povzroča ultravijolično). Mutacije p53 so odgovorne za razvoj raka dojke, materničnega vratu, jajčnikov in pljuč; maligne učinke onkogenov lahko okrepijo retrovirusi, tako imenovani skakajoči geni, mutacije. Onkogeni se nahajajo v nekaterih DNA tumorskih virusih. Potrebni so za replikacijo virusa (transformacijski gen). Onkogeni vključujejo tudi virusne ali retrovirusne gene, ki povzročajo maligna degeneracija gostiteljske celice, vendar niso potrebne za replikacijo virusa.

Zaviralci tumorjev

Transformirane (tumorske) celice se nenadzorovano in neomejeno delijo. Onkosupresorji ali antionkogeni (na primer p53) zavirajo njihovo proliferacijo. Kodiran s tem genom protein p53- eden najpomembnejših regulatorjev celični cikel. Ta protein se specifično veže na DNA in zavira rast celic v fazi G1.

Protein p53 registrira različne signale ob vplivu na celico ( virusna okužba, hipoksija) in stanje njegovega genoma (aktivacija onkogenov, poškodba DNK). Ko pride do neugodnih informacij o stanju celice, p53 blokira celični cikel, dokler se motnja ne odpravi. V poškodovanih celicah se poveča vsebnost p53. To daje celici možnost, da popravi DNK z blokiranjem celičnega cikla. Ko je p53 resno poškodovan, sproži celični samomor - apoptozo. Tumorje (skoraj 50%) spremljajo mutacije gena p53. Hkrati kljub možne kršitve genoma (vključno s spremembami v številu kromosomov), celice ne vstopijo v apoptozo, ampak vstopijo v kontinuiran celični cikel. Repertoar mutacij gena p53 je širok. Povzročajo nenadzorovano razmnoževanje celic pri raku debelega črevesa, jeter, pljuč, požiralnika, dojke, glialnih tumorjih možganov, tumorjih limfoidnega sistema. Pri Li-Fromenyjevem sindromu je vzrok prirojena okvara p53. visoka frekvenca razvoj karcinomov.

Ima tudi pomembno regulativno vlogo protein p27 se veže na ciklin in od ciklina odvisne protein kinaze in blokira vstop celice v S-fazo cikla. Zmanjšanje ravni p27 je prognostično neugoden znak. Določanje p27 se uporablja pri diagnozi raka dojke.

Faze kemične karcinogeneze. Potencialno rakotvorne snovi same po sebi ne povzročajo rasti tumorja. Zato jih imenujemo prokarcinogeni ali prekarcinogeni. V telesu se fizično in kemično preoblikujejo, zaradi česar postanejo prave, ultimativne rakotvorne snovi.
Za končne rakotvorne snovi veljajo:
♦ alkilirne spojine;
♦ epoksidi;
♦ diolepoksidi;
♦ proste radikalske oblike številnih snovi.
Očitno povzročajo spremembe v genomu normalne celice, ki vodijo v njeno transformacijo v tumorsko celico.
Obstajata dve med seboj povezani stopnji kemične karcinogeneze:
1) začetek;
2) promocije.
Začetna stopnja. Na tej stopnji končna rakotvorna snov sodeluje z lokusi DNK, ki vsebujejo gene, ki nadzorujejo delitev in zorenje celic (takšni lokusi se imenujejo tudi protoonkogeni).
Obstajata 2 možnosti interakcije:
1) genomski mehanizem je sestavljen iz točkovne mutacije protoonkogena;
2) za epigenomski mehanizem je značilna derepresija neaktivnega protoonkogena. Pod vplivom kemičnih rakotvornih snovi se protoonkogen pretvori v onkogen, ki nato zagotovi proces tumorske transformacije celice. In čeprav takšna celica še nima tumorskega fenotipa (imenuje se latentna tumorska celica), je iniciacijski proces že ireverzibilen.
Iniciirana celica postane ovekovečena (immortal, iz angleškega immortality - večnost, nesmrtnost). Prikrajšan je za tako imenovano Hayflickovo mejo: strogo omejeno število delitev (običajno okoli 50 v celični kulturi sesalcev).
Faza napredovanja. Proces spodbujanja povzročajo različni rakotvorni dejavniki, pa tudi celični rastni faktorji. Na stopnji promocije:
1) pride do izražanja onkogena;
2) pride do neomejene proliferacije celice, ki je postala genotipsko in fenotipsko tumorozna;
3) nastane neoplazma.
Rakotvorne snovi biološke narave. Sem spadajo onkogeni (s tumorji povezani) virusi. Vloga virusov v karcinogenezi vzbuja pozornost po eni strani kot samostojen problem, po drugi strani pa zaradi veliko število celični protoonkogeni so podobni retrovirusnim onkogenom.

Faze fizikalne karcinogeneze

Tarča rakotvornih dejavnikov fizične narave je tudi DNK. Dovoljeno je bodisi neposredno delovanje na DNK, ali preko posrednikov – edinstvenih mediatorjev kancerogeneze. Slednji vključujejo proste radikale kisika, lipidov in drugih organskih in anorganskih snovi.

Prva stopnja fizične karcinogeneze je začetek rasti tumorja. Sestoji iz neposrednega ali posrednega vpliva dejavnikov fizične narave na DNK. To povzroči bodisi poškodbo njegove strukture ( genske mutacije, kromosomske aberacije) ali epigenomske spremembe. Tako prvi kot drugi lahko povzročita aktivacijo protoonkogenov in posledično tumorsko transformacijo celice.

Druga stopnja so promocije. Na tej stopnji karcinogeneze pride do ekspresije onkogena in modifikacije normalne celice v rakavo. Kot posledica zaporednih ciklov proliferacije nastane tumor.

1. Indukcija (iniciacija) je sestavljena iz mutacije enega od genov, ki uravnavajo celično razmnoževanje (protoonkogen se spremeni v onkogen) → celica postane potencialno sposoben neomejene delitve; iniciacijski dejavniki so različni kancerogeni .

2. Promocija (pospešek) - spodbujanje celične delitve s promotorji, zaradi česar se ustvari kritična masa iniciiranih celic Promotorji so kemikalije, ne povzročanje škode DNK, ki ni rakotvorna. Onkogeni začnejo delovati → sintetizirajo se onkoproteini → poveča se število iniciiranih celic.

3. Napredovanje - skupaj s povečanjem tumorske mase nenehno pridobiva nove lastnosti, "postane maligno" - večja avtonomija pred regulativnimi vplivi telesa, destruktivna rast, invazivnost, sposobnost tvorbe metastaz (običajno odsotna v zgodnjih fazah ) in končno prilagodljivost spreminjajočim se razmeram.

Tumor je potomec (klon) ene primarne celice, ki je zaradi večstopenjskega procesa pridobila sposobnost neregulirane rasti. Primarno transformirana celica prenaša svoje lastnosti samo na svoje potomce, tj. "navpično". V tem primeru normalne celice, ki obdajajo tumor, niso vključene v proces degeneracije. Ta ideja se imenuje določba o klonskega izvora tumorja.

Klonska heterogenost tumorja se razvije zaradi genetske nestabilnosti tumorske celice. To vodi do nastanka novih klonov, ki se genotipsko in fenotipsko razlikujejo. Kot rezultat selekcije so izbrani in preživijo najbolj maligni kloni. Po kemoterapiji ostane le 0,1 % tumorskih celic, a ker je celični cikel 24 ur, se lahko tumor po 10 dneh opomore in je odporen na predhodno kemoterapijo.

Lastnosti rasti tumorja. Atipizmi. Vpliv tumorja na telo.

Atipizem(iz + grškega typicos - zgleden, tipičen) - niz značilnosti, ki razlikujejo tumorsko tkivo od normalnega tkiva in predstavljajo biološke značilnosti rasti tumorja.

Anaplazija oz kataplazija(iz ana - vzvratno, nasprotno, kata - navzdol + grško plasis - tvorba) - sprememba strukture in biološke lastnosti tumorji, zaradi česar so videti kot nediferencirano tkivo.

Izraz je bil uveden zaradi določene formalne podobnosti med tumorskimi celicami in embrionalnimi celicami (intenzivno razmnoževanje, povečana anaerobna glikoliza). Hkrati se tumorske celice bistveno razlikujejo od embrionalnih. Ne dozorijo, so sposobni migracije in invazivne rasti v okoliška sosednja tkiva, jih uničijo itd.

Genetski aparat celic ima kompleksen sistem nadzor celične delitve, rasti in diferenciacije. Raziskana sta bila dva regulativna sistema, ki imata dramatičen učinek na proces celične proliferacije.

Protoonkogeni

Tako nastane sistem protoonkogenov in supresorskih genov zapleten mehanizem nadzorujejo hitrost celične delitve, rasti in diferenciacije. Motnje tega mehanizma so možne tako pod vplivom okoljskih dejavnikov kot zaradi genomske nestabilnosti - predlagana teorija Christophe Lingaur in Bert Vogelstein. Peter Duesberg s kalifornijske univerze Berkeley navaja, da je lahko vzrok tumorske transformacije celice aneuploidija (sprememba števila kromosomov ali izguba njihovih delov), ki je dejavnik povečane genomske nestabilnosti. Po mnenju nekaterih znanstvenikov bi lahko bil drug vzrok za nastanek tumorjev prirojena ali pridobljena okvara v sistemih popravljanja celične DNK. IN zdrave celice proces replikacije (podvojitve) DNK poteka z veliko natančnostjo zaradi delovanja posebnega sistema za odpravljanje napak po replikaciji. V človeškem genomu so ga raziskali vsaj, 6 genov, ki sodelujejo pri popravljanju DNK. Poškodba teh genov povzroči motnje v delovanju celotnega popravljalnega sistema in posledično znatno povečanje stopnje postreplikacijskih napak, to je mutacij ( Lawrence A. Loeb).

Rakotvorni dejavniki

Trenutno znano veliko število dejavniki, ki prispevajo k rakotvornosti:

Kemični dejavniki

Fizični dejavniki

Visoko mutageno delovanje ima tudi sončno sevanje (predvsem ultravijolično sevanje) in ionizirajoče sevanje. Tako so po nesreči jedrske elektrarne v Černobilu opazili močno povečanje incidence raka ščitnice pri ljudeh, ki živijo na onesnaženem območju. Dejavnik je tudi dolgotrajno mehansko ali toplotno draženje tkiv povečano tveganje pojav tumorjev sluznice in kože (rak ustne sluznice, kožni rak, rak požiralnika).

Biološki dejavniki

Dokazano je kancerogeno delovanje humanega papiloma virusa pri nastanku raka materničnega vratu, virusa hepatitisa B pri nastanku raka jeter in HIV pri nastanku Kaposijevega sarkoma. Ko virusi vstopijo v človeško telo, aktivno sodelujejo z njegovo DNK, kar v nekaterih primerih povzroči preoblikovanje lastnih protoonkogenov osebe v onkogene. Genom nekaterih virusov (retrovirusov) vsebuje zelo aktivne onkogene, ki se aktivirajo po vgradnji virusne DNK v DNK človeških celic.

Dedna nagnjenost

Študiralo jih je več kot 200 dedne bolezni za katero je značilno povečano tveganje za tumorje različne lokalizacije. Razvoj nekaterih vrst tumorjev je povezan z prirojena napaka Sistemi za popravljanje DNA (xeroderma pigmentosum).

Biološki mehanizmi karcinogeneze

Teorija štiristopenjske karcinogeneze

Materialni substrat tumorske transformacije celic so različne vrste poškodb genetskega aparata celice (somatske mutacije, kromosomske aberacije, rekombinacije), ki povzročajo preoblikovanje protoonkogenov v onkogene ali močno povečanje stopnje njihove ekspresije. Prekomerna ekspresija celičnih onkogenov, ki povzroči transformacijo tumorja, se lahko pojavi tudi v primeru vztrajne demetilacije njihove DNK brez poškodb samih onkogenov. Posledica teh sprememb je pojav neavtoriziranega proliferativnega signala na določeni ravni znotrajceličnih signalnih kaskad, ki povzroči nenadzorovano delitev celic. Poškodba genetskega materiala celice nastane pod vplivom zgoraj obravnavanih zunanjih in notranjih rakotvornih dejavnikov. Primarni učinek rakotvornega dejavnika na celico se imenuje " iniciacija»in je sestavljen iz pojava potencialno transformirajočih sprememb celičnih onkogenov, kot tudi nepooblaščenega izklopa supresorskih genov ali genov, ki povzročajo apoptozo, in aktivacije genov, ki preprečujejo apoptozo. Znotrajcelične signalne kaskade so zasnovane tako, da bo motnja le ene od njihovih povezav povzročila apoptozo celice in ne njene nenadzorovane delitve, zato uspešna karcinogeneza zahteva spremembe v številnih povezavah, ki maksimalno simulirajo vpliv citokinov in odpravijo možnost celice. smrt. To je prva stopnja kancerogeneze.

Vendar pa za izvedbo tumorske transformacije celice - “ promocije“- celico je treba ponovno izpostaviti bodisi rakotvornemu dejavniku (istemu, ki je povzročil iniciacijo, ali drugemu) ali faktorju, ki ni rakotvoren, lahko pa povzroči aktivacijo spremenjenih onkogenov - promotorja. Promotorji praviloma povzročijo celično proliferacijo z aktivacijo proliferativnih signalnih kaskad, predvsem protein kinaze C. Promocija je druga stopnja karcinogeneze. Nastanek tumorjev zaradi vpliva onkogenih retrovirusov, ki v celico vnesejo aktivni onkogen, je enakovreden izvedbi prvih dveh stopenj karcinogeneze – v tem primeru je do iniciacije prišlo v drugih celicah drugega organizma, kjer spremenjeni onkogen je bil ujet v genomu retrovirusa.

Pojav nedovoljenih signalov je sicer nujen, vendar ne zadosten pogoj za nastanek tumorja. Rast tumorja postane možna šele po izvedbi druge, tretje stopnje karcinogeneze - izogibanju transformiranih celic nadaljnji diferenciaciji, ki je običajno posledica nedovoljene aktivnosti genov določenih celičnih mikroRNA. Slednji motijo ​​delovanje proteinov, odgovornih za specializacijo celic; Znano je, da je vsaj 50 % tumorjev povezanih z določenimi poškodbami v genomskih regijah, ki vsebujejo gene mikroRNA. Prenehanje diferenciacije je možno tudi zaradi pomanjkanja citokinov, potrebnih za prehod dozorevajočih celic v naslednjo stopnjo specializacije (v tem primeru lahko prisotnost citokina povzroči normalizacijo in nadaljevanje diferenciacije rakavih celic – proces, nasproten karcinogeneza). Zorenje transformiranih celic je začasno ustavljeno in se - kot posledica nenehne proliferacije in zatiranja apoptoze - kopičijo in tvorijo tumor - klon celic, ki imajo številne lastnosti, ki niso značilne za normalne celice telesa. Tako je zlasti za tumorske celice značilna visoka stopnja anevploidije in poliploidije, ki je posledica nestabilnosti genoma. Tudi opaženo razne motnje mitoza Nastanejo tumorske celice z najpogostejšim naborom kromosomov črta stebla.

Med razvojem tumorja se zaradi njegove genetske nestabilnosti pojavljajo pogoste spremembe v njegovi celični sestavi in ​​sprememba stebla. Ta strategija rasti je prilagodljive narave, saj preživijo le najbolj prilagojene celice. Membrane tumorskih celic se ne morejo odzivati ​​na dražljaje iz mikrookolja (medcelično okolje, kri, limfa), kar vodi do motenj. morfološke značilnosti tkiva (celična in tkivna atipija). Nastali tumorski klon (stem line) sintetizira lastne citokine in gre po poti povečanja hitrosti delitve, preprečevanja izčrpavanja telomer, izogibanja imunskemu nadzoru telesa in zagotavljanja intenzivne prekrvavitve. To je četrta in zadnja stopnja karcinogeneze - napredovanje tumorja. Njegov biološki pomen je v dokončnem premagovanju ovir za širjenje tumorja. Napredovanje tumorja je diskontinuirano in je odvisno od nastanka nove izvorne linije tumorskih celic. Vraščanje v krvne žile in limfne žile tumorske celice se širijo po telesu in se naselijo v kapilarah različne organe, tvorijo sekundarna (metastatska) žarišča tumorske rasti. .

Imunološke značilnosti onkoloških procesov

Obstaja mnenje, da se v človeškem telesu nenehno tvorijo potencialne tumorske celice. Zaradi njihove antigenske heterogenosti pa jih celice imunskega sistema hitro prepoznajo in uničijo. Torej normalno delovanje imunski sistem je glavni dejavnik naravne zaščite pred tumorji. To dejstvo so dokazali s kliničnimi opazovanji bolnikov z oslabljenim imunskim sistemom, pri katerih se tumorji pojavljajo desetkrat pogosteje kot pri ljudeh z normalno delujočim imunskim sistemom. Imunski mehanizem odpornosti tumorja posreduje veliko število specifičnih celic (limfociti B in T, NK celice, monociti, polimorfonuklearni levkociti) in humoralni mehanizmi. Med napredovanjem tumorja imajo tumorske celice izrazito protiimunsko delovanje, kar povzroči pospešeno rast tumorja in pojav metastaz.

Faze nastanka tumorja

Prehod karcinoma in situ v mikrokarcinom. Invazija tumorskih celic skozi bazalna membrana

Rast tumorskih celic skozi bazalno membrano in vdor v podležeče tkivo. Vraščanje v krvne in limfne žile

Označite naslednje stopnje nastanek tumorja

1. Hiperplazija tkiv
2. Invazivni rak

Druga stopnja (nastanek benigni tumor) morda manjka.

Karcinom in situ prodre v bazalno membrano. Tumorske celice uničijo in nadomestijo že obstoječi epitelij. V prihodnosti rakave celice prerastejo v limfne in krvne žile s kasnejšim prenosom tumorskih celic in nastankom metastaz.

Vpliv tumorja na telo

Glej tudi

Opombe

Povezave

• Materiali o onkologiji Ruske akademije znanosti

Moskovska državna medicinska in zobozdravstvena univerza poimenovana po. A.I. Evdokimova

Oddelek za onkologijo in radioterapijo

Vodja oddelka: Doktor medicinskih znanosti, profesor Welsher Leonid Zinovievich

Učiteljica: Kandidat medicinskih znanosti, izredni profesor Gens Gelena Petrovna

Povzetek na temo:

karcinogeneza.

Izpolnila: 5. letnik,

Medicinska fakulteta (odd.),

Menščikova E.V.

Moskva 2013

Po Virchowovi teoriji je celična patologija osnova vsake bolezni. Karcinogeneza je dosleden, večstopenjski proces kopičenja sprememb ključnih funkcij in značilnosti celice, kar vodi v njeno malignost. Celične spremembe vključujejo disregulacijo proliferacije, diferenciacije, apoptoze in morfogenetskih reakcij. Posledično celica pridobi nove lastnosti: imortalizacijo (»nesmrtnost«, tj. sposobnost neomejene delitve), odsotnost kontaktne inhibicije in sposobnost invazivne rasti. Poleg tega tumorske celice pridobijo sposobnost, da se izognejo delovanju specifičnih in nespecifičnih protitumorskih imunskih dejavnikov gostiteljskega organizma. Trenutno imajo vodilno vlogo pri indukciji in spodbujanju karcinogeneze genetske motnje. Približno 1 % človeških genov je povezanih s karcinogenezo.

4 stopnje karcinogeneze:

Začetna stopnja (spremembe celičnih onkogenov, izklop supresorskih genov)

Faza presnovne aktivacije (pretvorba prokarcinogenih v rakotvorne)

Faza interakcije z DNA (neposredni in posredni genotoksični učinek)

Faza fiksacije induciranih sprememb (poškodba DNK bi se morala pojaviti v potomstvu ciljnih celic, ki so sposobne proizvajati proliferativni bazen.)

Faza napredovanja

I (zgodnja) faza je prestrukturiranje fenotipa, ki se pojavi kot posledica epigenetskih sprememb (tj. izražanja genov), ki jih povzroči tumorski promotor.

Sprememba izražanja genov, ki celici omogoča delovanje v pogojih zmanjšane sinteze genskih produktov.

II (pozna) faza - predstavlja kvalitativne in kvantitativne spremembe, ki zajemajo obdobje delovanja celice v pogojih preklapljanja genske aktivnosti, ki se konča z nastankom neoplastično transformiranih celic (neoplastična transformacija - manifestacija znakov, ki označujejo sposobnost celic za neomejeno proliferacijo in nadaljnje stroka, torej kopičenje malignega potenciala

Stadij napredovanja: razvil ga je L. Foulds leta 1969. Obstaja stalna stopenjska progresivna rast tumorja s prehodom skozi številne kvalitativno različne stopnje v smeri povečanja njegove malignosti. Med napredovanjem tumorja lahko pride do njegove klonske evolucije; kot posledica sekundarnih mutacij se pojavijo novi kloni tumorskih celic. Tumor se nenehno spreminja: prihaja do napredovanja, običajno v smeri povečevanja njegove malignosti, kar se kaže z invazivno rastjo in razvojem metastaz. Oder invazivni tumor označen s pojavom infiltracijske rasti. V tumorju se pojavi razvita vaskularna mreža in stroma, izražena v različnih stopnjah. S sosednjim netumorskim tkivom ni meja zaradi vraščanja tumorskih celic vanj. Invazija tumorja poteka v treh fazah in je zagotovljena z določenimi genetskimi preureditvami. Prva faza tumorske invazije za katero je značilna oslabitev stikov med celicami, kar dokazuje zmanjšanje števila medceličnih stikov, zmanjšanje koncentracije nekaterih adhezijskih molekul iz družine CD44 in drugih ter, nasprotno, povečanje izražanja drugih, ki zagotavljajo mobilnost tumorskih celic in njihov stik z zunajceličnim matriksom. Koncentracija kalcijevih ionov na celični površini se zmanjša, kar povzroči povečanje negativnega naboja tumorskih celic. Izražanje integrinskih receptorjev se poveča, kar zagotavlja pritrditev celic na komponente zunajceličnega matriksa - laminin, fibronektin, kolagene. V drugi fazi tumorska celica izloča proteolitične encime in njihove aktivatorje, ki poskrbijo za razgradnjo zunajceličnega matriksa in s tem sprostijo pot invaziji.

Stadij metastaz je zadnja stopnja morfogeneze tumorja, ki jo spremljajo določene geno- in fenotipske preureditve tumorja. Proces metastaziranja je povezan s širjenjem tumorskih celic iz primarnega tumorja v druge organe skozi limfne in krvne žile, perinevralno in implantacijo, kar je postalo osnova za razlikovanje vrst metastaz. Proces metastaziranja pojasnjuje teorija metastatske kaskade, po kateri je tumorska celica podvržena verigi (kaskadi) preureditev, ki zagotavljajo širjenje v oddaljene organe. V procesu metastaziranja mora tumorska celica imeti naslednje lastnosti:

prodrejo v sosednja tkiva in lumne krvnih žil (majhne vene in limfne žile);

ločeno od plasti tumorja v krvni (limfni) tok v obliki posameznih celic ali majhnih skupin le-teh;

ohranijo sposobnost preživetja po stiku s krvnim (limfnim) tokom s specifičnimi in nespecifični dejavniki imunska zaščita;

migrirajo v venule (limfne žile) in se pritrdijo na njihov endotelij v določenih organih;

vdrejo v mikrožile in rastejo na novem mestu v novem okolju.

Metastatsko kaskado lahko v grobem razdelimo na štiri stopnje:

nastanek metastatskega subklona tumorja;

vdor v lumen posode;

kroženje tumorske embolije v krvnem obtoku (limfni tok);

naselitev na novem mestu s tvorbo sekundarnega tumorja.

Trenutno obstaja več konceptov onkogeneze, od katerih vsak pretežno vpliva na 1. in (ali) 2. stopnjo karcinogeneze.

Mutacijska teorija karcinogeneze Normalna celica se spremeni v tumorsko kot posledica strukturne spremembe v genetskem materialu, tj. mutacije. Aksiom je postal, da je proces karcinogeneze večstopenjski, odločilni predpogoj za katerega je neregulirano izražanje transformatorskega gena - onkogena, ki že obstaja v genomu.

Preoblikovanje protoonkogena v aktivno delujoči onkogen zagotavljajo naslednji mehanizmi. 1. Pritrditev promotorja na protoonogen– odsek DNA, na katerega se veže RNA polimeraza, ki sproži transkripcijo gena, vključno z onkogenom, ki se nahaja neposredno za njim. Te vrste regij (promotorjev) vsebujejo velika terminalna ponavljanja (LTR) DNK kopije RNK virusov. Vlogo promotorja lahko opravlja transponiranje elementov genoma– mobilni genetski elementi, ki se lahko premikajo po celotnem genomu in se integrirajo v njegove različne dele

2. Vstavitev ojačevalca v celični genom(enchancer - amplifier) ​​- del DNK, ki je sposoben aktivirati delo strukturnega gena, ki se nahaja ne le v njegovi neposredni bližini, temveč tudi na razdalji več tisoč parov nukleotidov ali celo vgrajen v kromosom za njim . Gibljivi geni imajo ojačevalne lastnosti, LTR DNK kopije.

3. Kromosomske aberacije s translokacijskimi pojavi, katerih vlogo v mehanizmih tumorske transformacije celic lahko ponazorimo z naslednjim primerom. Pri Burkittovem limfomu se konec q-kraka kromosoma 8, ko se loči od njega, premakne na kromosom 14: homologni fragment slednjega se premakne na kromosom 8; in neaktiven gen tukaj(protoonkogen), ki se nahaja v segmentu, ki spada na 14. kromosom, se vstavi za aktivne gene, ki kodirajo težke verige molekul imunoglobulina, in se aktivira. Pojav recipročne translokacije med 9. in 22. kromosomom se pojavi v 95% primerov mielocitne levkemije. Kromosom 22 z enim krakom, ki je bil zaradi takšne translokacije skrajšan, so poimenovali Philadelphia.

4. Točkovne mutacije protoonkogena, na primer, C-H-raS, domnevno drugačen od običajnega gena (C-H-raS) samo z eno aminokislino, vendar kljub temu povzroči zmanjšanje aktivnosti gvanozin trifosfataze v celici, kar lahko povzroči raka mehurja pri ljudeh.

5. Amplifikacija (množenje) protoonkogenov, ki imajo običajno majhno aktivnost v sledovih, povzroči povečanje njihove skupne aktivnosti na raven, ki zadošča za začetek transformacije tumorja. Znano je, da je v jajčecu krempljeve žabe približno 5 milijonov kopij gena tus. Po oploditvi in ​​nadaljnji delitvi jajčeca se njihovo število postopno zmanjšuje. Vsaka celica bodočega paglavca v embrionalnem obdobju razvoja ne vsebuje več kot 20-50 kopij gena myc, ki zagotavljajo hitro delitev celic in rast zarodka. V celicah odrasle žabe je odkritih le nekaj genov tus, medtem ko v rakavih celicah iste žabe njihovo število spet doseže 20-50. 6. Transdukcija neaktivnih celičnih genov (protoonkogenov) v genom retrovirusa in njihovo kasnejše vračanje v celico: domneva se, da je onkogen tumorskega virusa celičnega izvora; Ko se s takšnim virusom okužijo živali ali ljudje, "ukradeni" gen konča v drugem delu genoma, kar poskrbi za aktivacijo nekoč "tihega" gena.

Onkoproteini lahko:

posnemajo delovanje rastnih faktorjev poti (sindrom samozatezne zanke)

lahko spremeni receptorje rastnega faktorja

delujejo na ključne znotrajcelične procese

Tkivna teorija karcinogeneze

Celica postane avtonomna, saj porušen je tkivni sistem za nadzor proliferacije klonogenih celic z aktiviranimi onkogeni. Glavno dejstvo, ki potrjuje mehanizem, ki temelji na motnjah tkivne homeostaze, je sposobnost tumorskih celic, da se med diferenciacijo normalizirajo. Študija kontinuiranega keratinizirajočega karcinoma podgan z uporabo avtografske analize je pokazala (Pierce, Wallace, 1971), da lahko rakave celice, ko se delijo, proizvajajo. normalno potomstvo, torej malignost ni genetsko fiksirana in je ne podedujejo hčerinske celice, kot domnevata hipoteza o mutaciji in molekularna genetska teorija. Znani so poskusi presajanja jeder tumorskih celic v predhodno enukleirane zarodne celice: v tem primeru se razvije zdrav mozaični organizem. Tako v nasprotju z idejo, da naj bi se transformirani onkogeni med diferenciacijo ohranili v normalnih tumorskih celicah, obstaja razlog za dvom o povezavi genetskih motenj z mehanizmom transformacije kot neposrednega vzroka.

Virusna teorija karcinogeneze

Da postane celica maligna, mora pridobiti vsaj 6 lastnosti zaradi mutacije genov, ki so odgovorni za celično delitev, apoptozo, popravljanje DNA, znotrajcelične stike itd. Zlasti na poti do malignosti je celica praviloma: 1) samozadostna glede proliferacijskih signalov (kar lahko dosežemo z aktivacijo določenih onkogenov, npr. H-Ras); 2) neobčutljiv na signale, ki zavirajo njegovo rast (kar se zgodi, ko je Rb tumor supresorski gen inaktiviran); 3) je sposoben oslabiti ali se izogniti apoptozi (ki se pojavi kot posledica aktivacije genov, ki kodirajo rastne faktorje); 4) nastanek tumorja spremlja povečana angiogeneza (kar je mogoče doseči z aktivacijo gena VEGF, ki kodira vaskularne endotelne rastne faktorje; 5) genetsko nestabilen; 6) ni podvržen diferenciaciji celic; 7) se ne stara; 8) je značilna sprememba morfologije in lokomocije, ki jo spremlja pridobitev lastnosti za invazijo in metastaze. Ker so genske mutacije naključni in precej redki dogodki, lahko njihovo kopičenje za začetek celične transformacije traja desetletja. Celična transformacija se lahko zgodi veliko hitreje v primeru visoke mutagene obremenitve in/ali okvarjenih (šibkih) zaščitnih mehanizmov genoma (p53, Rb, geni za popravljanje DNA in nekateri drugi). Če je celica okužena z onkogenimi virusi, proteini, ki jih kodira virusni genom in imajo transformacijski potencial, prekinejo normalne celične signalne povezave, kar zagotavlja pogoje za aktivno celična proliferacija.

Znano je, da je približno 15-20% človeških neoplazem virusnega izvora. Med najpogostejšimi tovrstnimi virusno povzročenimi tumorji so rak jeter, rak materničnega vratu, nazofaringealni rak, Burkittov limfom, Hodgkinov limfom in številni drugi. Trenutno strokovnjaki Mednarodne agencije za raziskave raka (IARC) menijo, da so onkogeni za ljudi naslednji virusi:

Virus hepatitisa B in virus hepatitisa C, HBV/HCV, ki povzroča raka na jetrih; Kot posledica genetskih preureditev pride do izbrisov genov X in nekaj genov PreS2 , v tem primeru jetrne celice postanejo HBsAg-negativne in nazadnje uidejo imunološkemu nadzoru. Sledi izbor celic, v katere je integrirana HBV DNA in ki vsebujejo 3 glavne trans-aktivatorje, in sicer: HBx, LHBs in/ali MHBs(t). Trans-aktivatorji aktivirajo celične gene, odgovorne za celično proliferacijo, sintezo citokinov (IL-6) itd. Citokini, ki jih izločajo celice, ki vsebujejo trans-aktivatorje, ustvarijo mikrookolje sosednjih fibroblastov, endotelijskih celic itd., ki nato izločajo druge rastne faktorje, ki stimulirajo parakrino proliferacijo hepatocitov. Povečana proliferacija hepatocitov lahko privede do genetske okvare, kar bo prispevalo k selekciji celic s pospešeno proliferacijo in njihovemu pridobivanju znakov maligne transformacije. V jetrnih tumorskih celicah pogosto pride do inaktivacije tumorskih supresorjev p53, Rb, BRCA2 in E-kadherina. Opazili so tudi aktivacijo telomeraze v jetrnih celicah na stopnji njihove transformacije v maligne celice in motnje delovanja številnih pomembnih signalnih sistemov.

Določene vrste (16 in 18) humanega papiloma virusa (HPV)- kot etiološki povzročitelj raka materničnega vratu in nekaterih tumorjev anogenitalne regije; Ugotovljeno je bilo, da so transformatorski geni predvsem geni E6 in E7, v manjši meri E5. Mehanizem delovanja genov E6 in E7 se spušča v interakcijo produktov teh genov s produkti 2 supresorskih genov p53 in Rb in posledično inaktivacijo slednjih, kar vodi do nenadzorovane rasti okuženih celic. Študije so pokazale, da vsak od zgoraj omenjenih 3 genov latentne okužbe s HPV, ki ima transformirajoče potenciale, prispeva k motnjam celičnih signalnih poti, povečanju njihove proliferativne aktivnosti in kopičenju dodatnih genetskih sprememb. Omeniti velja, da so bila ustvarjena terapevtska in preventivna cepiva proti HPV. Ki stimulirajo imunski sistem proti zgodnjim virusnim proteinom E6 in/ali E7 (tumorskim antigenom), ki preprečujejo vstop okuženih celic v apoptozo in fazo staranja ter ustvarjajo protitelesa, ki nevtralizirajo virus, specifična za kapsido HPV.

Epstein-Barr virus (EBV)), ki sodeluje pri nastanku številnih malignih novotvorb; mehanizem karcinogeneze je zapleten in malo raziskan. Zlasti protein LMP1, lokaliziran v membrani, posnema funkcijo konstitutivno aktiviranega receptorja CD40 in delno nadomesti to funkcijo. Z rekrutiranjem adapterskih molekul TRAF prek aktivacijskih domen CTAR1 in CTAR2 aktivira transkripcijska faktorja AP-1 in NFkB in tako inducira ekspresijo genov, ki jih ti dejavniki uravnavajo (receptor epidermalnega rastnega faktorja, EGFR, CD40, površinski aktivacijski markerji, adhezijske molekule itd.). .) . Poleg tega LMP1 sodeluje s kinazo Jak3 in tako aktivira signalne poti STAT, ki spodbujajo celično proliferacijo in gibanje. LMP2A aktivira kinazo Akt/PBK in povzroči številne učinke, med katerimi je najbolj presenetljiva supresija apoptoze. EBNA2 posnema transkripcijsko funkcijo procesirane oblike Notch (transmembranski protein, ki pretvarja stike z okoliškimi celicami v genetske programe, ki uravnavajo celično usodo), katerega konstitutivna aktivnost vodi v razvoj limfoidnih in epitelijskih tumorjev. Glavna funkcija EBNA1 je zagotoviti replikacijo in vzdrževanje episomalnega stanja genoma EBV.

Človeški herpesvirus tipa 8 (HHV-8), igranje pomembno vlogo pri pojavu Kaposijevega sarkoma, primarnega efuzijskega limfoma, Castlemanove bolezni in nekaterih drugih patoloških stanj;

Virus humane T-celične levkemije (HTLV-1), ki je etiološki povzročitelj T-celične levkemije pri odraslih, pa tudi tropske spastične parapareze in številnih drugih neonkoloških bolezni. Mehanizem transaktivacije transkripcije številnih virusnih in celičnih genov (citokinov, njihovih receptorjev, ciklinov itd.), povezanih s celično proliferacijo in pospeševanjem rasti okuženih celic HTLV-1. Protein Tax lahko tudi trans-zavira transkripcijo določenih genov, ki deluje preko transkripcijskega koaktivatorja p300. Tach prav tako inaktivira kontrolne točke celičnega cikla in DNK polimerazo (DNApol), zmanjša aktivnost vseh 3 sistemov za popravilo DNK in s tem povzroči genetsko nestabilnost, ki na koncu privede do nastanka tumorske celice.

virus humane imunske pomanjkljivosti (HIV)- nima transformacijskih genov, vendar ustvarja potrebne pogoje (imunska pomanjkljivost) za nastanek raka.

Kljub različni organiziranosti človeških onkogenih virusov in neenakemu obsegu njihovih ciljnih celic imajo ti številne skupne biološke lastnosti, in sicer: 1) virusi samo sprožijo patološki proces, povečajo proliferacijo in genetsko nestabilnost celic, ki jih okužijo; 2) pri posameznikih, okuženih z onkogenimi virusi, je pojav tumorja praviloma redek dogodek: en primer tumorja se pojavi med stotinami, včasih na tisoče okuženih ljudi; 3) po okužbi, preden se pojavi tumor, je dolgo latentno obdobje, ki traja leta, včasih desetletja; 4) pri večini okuženih posameznikov pojav tumorja ni nujen, lahko pa predstavljajo rizično skupino z večjo možnostjo njegovega pojava; 5) za maligno transformacijo so potrebne okužene celice dodatni dejavniki in pogoji, ki vodijo k izbiri najbolj agresivnega tumorskega klona.

Teorija kemične karcinogeneze.

Večina "močnih" rakotvornih snovi ima tako iniciacijske kot pospeševalne lastnosti in vsi promotorji, z redkimi izjemami, kažejo rakotvorno aktivnost, če se uporabljajo v visoki odmerki in dovolj dolgo. Delitev na iniciatorje in promotorje v določeni meri ustreza delitvi rakotvornih snovi 1. Genotoksičen

Rakotvorne snovi neposredno delovanje ko se raztopijo, razpadejo

tvorba visoko aktivnih derivatov, ki vsebujejo presežek pozitivnega naboja, ki medsebojno deluje z negativno nabitimi (nukleofilnimi) skupinami molekule DNA in tvori stabilno kovalentno vez. Med replikacijo lahko DNA polimeraza napačno prebere nukleotid, vezan na rakotvorni ostanek, kar povzroči mutacijo (npr.: N-nitrozoalkil sečnina, dušikov iperit, diepoksibutan, beta-propiolakton, etilenimin).

Rakotvorne snovi posredno ukrepanje so nizko reaktivne spojine, ki se aktivirajo z delovanjem encimov.

RAZSTRUPLJIVANJE KEMIČNIH RAKOROGENOV (oksidacija prokarcinogena z izoformami citokroma P-450)

METABOLIČNA AKTIVACIJA (Aktivirajo se nekateri prokarcinogeni, ki se spremenijo v neposredne rakotvorne snovi – visoko reaktivne derivate, ki so kovalentno vezani na celične proteine ​​in nukleinske kisline.

2. Negenotoksičen

Ti vključujejo spojine različnih kemikalij

strukture in drugačen mehanizem delovanje: spodbujevalci dvostopenjske karcinogeneze, pesticidi, hormoni, vlaknati materiali, druge spojine (opozoriti je treba, da so tako pesticidi kot hormoni lahko spodbujevalci rakotvornosti). Negenotoksične rakotvorne snovi se pogosto imenujejo rakotvorne snovi promotorskega tipa. Promotorji morajo, kot je bilo že omenjeno, delovati v velikih odmerkih, dolgo in, kar je zelo pomembno, neprekinjeno. Bolj ali manj dolg premor v njihovi uporabi spremlja

zaustavitev karcinogeneze (novi tumorji se ne pojavljajo več) ali celo regresija obstoječih tumorjev. Povzročajo celično proliferacijo, zavirajo apoptozo in motijo ​​interakcijo med celicami. Znani so naslednji mehanizmi delovanja negenotoksičnih rakotvornih snovi:

a) spodbujanje spontane iniciacije;

b) citotoksičnost s persistentno celično proliferacijo (mitogeni učinek);

c) oksidativni stres;

d) tvorba kompleksa kancerogen-receptor;

e) inhibicija apoptoze;

g) motnje medceličnih vrzelnih stikov.

RAKOVREDNI RAZREDI KEMIJSKIH SPOJIN:

Policiklični aromatski ogljikovodiki.

Aromatični amini.

Aminoazo spojine.

Nitroareni.

Nitrozo spojine.

Aflatoksini.

Kovine (nikelj, krom, berilij, kadmij, kobalt, arzen, svinec, živo srebro.)

Vlaknati in nevlaknati silikati.

Hormonska teorija karcinogeneze Neodvisen obstoj hormonske karcinogeneze pri ljudeh je bil dolgo časa zanikan. Menili so, da imajo hormoni vlogo dejavnikov tveganja, ki povzročajo nagnjenost k razvoju vodilnih nenalezljivih bolezni, vključno z malignimi novotvorbami.

S preučevanjem tako imenovanih aduktov - kompleksov DNK z ustrezno spojino, vključno s tistimi hormonske narave v poskusih in vivo Narava dobljenih rezultatov in s tem zaključkov se je začela spreminjati. Pomembno vlogo pri prepoznavanju sposobnosti nekaterih hormonov (kot so dietilstilbestrol in naravni estrogeni), da povzročajo poškodbe DNK, so imele raziskave skupine I. Liira skupaj z J. Weissom, enim vodilnih strokovnjakov na področju proučevanja metabolitov. klasičnih estrogenov - katehol estrogeni, zlasti 2- in 4-hidroksiestron ter 2- in 4-hidroksiestradiol. Rezultat tega dolgotrajnega dela je bil izviren koncept, katerega bistvo je naslednje: klasične estrogene je mogoče tako ali drugače pretvoriti v kateholne estrogene, ki so vključeni v reakcije presnovno-redukcijskega cikla z tvorba kinonov, semikinonov in drugih metabolitov prostih radikalov, ki lahko poškodujejo DNK, tvorijo njene adukte, povzročijo mutacije in s tem sprožijo neoplastično transformacijo. Glavni očitki temu konceptu so, da so kateholni estrogeni zelo nestabilni, njihova koncentracija v krvi in ​​tkivih relativno nizka in da omenjeni model ne upošteva hormonsko povzročene povečane proliferacije. Neposredni poskusi pa so pokazali, da so med vsemi proučevanimi derivati ​​estrogena najbolj rakotvorni derivati ​​4-hidroksi, ki so tudi najbolj genotoksični. 2-hidroksi presnovki nimajo skoraj nobenega blastomogenega učinka, vendar lahko zavirajo aktivnost katehol-O-metiltransferaze (COMT) in s tem preprečijo inaktivacijo 4-hidroksi derivatov, kar je tudi velikega praktičnega pomena. Po podatkih skupine H. Adlerkreutza, pridobljenih s plinsko kromatografijo in masno spektrometrijo, raven kateholnih estrogenov v krvi in ​​predvsem njihovo izločanje z urinom še zdaleč ni tako nizka. Zanimivo je, da so na podlagi teh rezultatov ugotovili pomembne razlike med azijsko in kavkaško populacijo, ki se razlikujeta tudi po pogostosti odkrivanja raka na reprodukcijskem sistemu.

Obstajajo vsi razlogi za domnevo, da sta možni dve glavni vrsti hormonske karcinogeneze: spodbujevalna ali fiziološka, ​​ko se učinek hormonov zmanjša na vlogo posebnih kofaktorjev, ki pospešujejo delitev celic (faza promocije); in genotoksični, ko imajo hormoni ali njihovi derivati ​​neposreden učinek na DNK, spodbujajo indukcijo mutacij in začetek rasti tumorja. Resničnost prvega dokazujejo klasična opažanja, predstava o dejavnikih tveganja in hormonsko-presnovni predispoziciji za nastanek tumorjev ter številni epidemiološki in laboratorijski podatki. Drugo podpira vse več raziskav, ki dokazujejo sposobnost hormonov (zaenkrat še predvsem estrogenov), da poškodujejo DNK: tvorijo adukte, pospešujejo razpletanje njenih verig, tvorijo prekinitve itd., kar lahko vodi do drugih, bolj specifične (problastomogene) spremembe na ravni celičnega genoma.

Odpornost proti blastomu Odpornost proti blastomu je odpornost telesa na rast tumorja. Obstajajo tri skupine mehanizmov odpornosti proti blastomu.

Antikarcinogeni mehanizmi delovanje na stopnji interakcije rakotvornega sredstva s celicami: inaktivacija kemičnih rakotvornih snovi v mikrosomskem sistemu; njihovo izločanje iz telesa v sestavi žolča, urina, blata; proizvodnja protiteles proti ustreznim rakotvornim snovem; zaviranje procesov prostih radikalov in peroksidacije lipidov (antiradikalne in antiperoksidne reakcije), ki jih zagotavljajo vitamin E, selen, superoksid dismutaza itd.; interakcija z onkogenimi virusi, interferonom, protitelesi itd. Protitransformacijski mehanizmi: vzdrževanje genske homeostaze s procesi popravljanja DNK; sinteza zaviralcev rasti tumorjev, ki zagotavljajo zatiranje celične proliferacije in stimulacijo njihove diferenciacije (delovanje antionkogena).

Proticelični mehanizmi namenjen zaviranju in uničevanju posameznih tumorskih celic, preprečevanju nastanka njihove kolonije, tj. tumorji. Sem spadajo imunogeni mehanizmi - nespecifični (EC reakcija) in specifični (reakcija imunskih T-killerjev; imunski makrofagi), - neimunogeni dejavniki in mehanizmi (faktor tumorske nekroze, interlevkin-1, alogenski, kontaktni, inhibicija ke-lona - regulatorni). nevrotrofični in hormonski vpliv itd.).

Tako je preučevanje procesov karcinogeneze ključna točka tako za razumevanje narave tumorjev kot za iskanje novih in učinkovitih metod za zdravljenje raka.

TEORIJE, KI RAZLAGAJO MEHANIZME KANCEROGENEZE

1. Teorija mutacij (G. Boveri), Po katerem transformacija normalne celice v tumorsko celico temelji na mutaciji.

2. Epigenomska teorija (K. Heidelberg et al.). V skladu s to teorijo transformacija normalne celice v tumorsko ni povezana z genskimi mutacijami, tj. spremembe ali poškodbe njihove strukture, ampak nastane zaradi sočasne represije genov, ki zavirajo delitev celic, in derepresije genov, ki spodbujajo njihovo delitev. To vodi do nenadzorovane delitve celic in prenosa njihovih epigenomskih sprememb v dediščino.

Poleg strukturnih obstajajo tudi regulatorni geni: aktivatorski geni povečajo število genskih kopij, represorski zmanjšajo število genskih kopij.

Po tej hipotezi aktivacijski gen konča v delu DNA, ki je odgovoren za izražanje določenega gena, na primer pri plazmocitomu se to kaže v povečani sintezi imunoglobulinov. Hkrati je lahko aktivacijski gen blizu gena, ki nadzoruje proliferacijo in diferenciacijo normalne celice. Takrat lahko oba procesa uideta izpod nadzora. Rezultat bo nastanek tumorja. Običajno do take aktivacije pride, ko je treba obnoviti izgubljeno celično populacijo, vendar je nadzorovana.

V genih so našli tudi gene za zatiranje tumorjev. zavirajo izražanje onkogenov. na primer pri retinoblastomu, tumorju mrežnice, so ugotovili odsotnost genov, ki zavirajo izražanje onkogenov; ta dedni tumor se pri otrocih najpogosteje odkrije v starosti dveh let. Gen retinoblastoma se v 90% primerov prenaša po očetu.

3. Virusno-genetska teorija (L.A. Zilber et al.), po kateri je transformacija tumorja povezana z vnosom virusne DNK (ali DNK kopije virusne RNK) v celični genom. Mehanizem tumorske transformacije je mogoče predstaviti na naslednji način: kos virusne DNK postane del genoma gostiteljske celice. Gen DNK postane onkogen. Virusi RNA z uporabo reverzne transkriptaze na predlogi RNA sintetizirajo DNA, ki se vgradi tudi v genom gostiteljske celice.

4. Teorija endogenih virusov (R. Huebner, G. Todaro). Po tej teoriji ostanejo virusni geni ali onkogeni v celičnem genomu človeka in živali v potlačenem stanju vse življenje organizma in se dedujejo kot navadni celični geni. Virusni onkogeni se lahko aktivirajo z izpostavljenostjo kateremu koli rakotvornemu dejavniku, kar lahko povzroči transformacijo normalne celice v tumorsko celico. Menijo, da so ti endogeni virusi nekdanji onkornavirusi, ki so vstopili v celični genom vseh večceličnih organizmov v zgodnjih fazah evolucije. Virusna RNK je po okužbi celic prek lastne transkriptaze sintetizirala DNK – kopije, ki so končale v genomu in tu za vedno ostale v latentnem stanju.

5. Teorija nastanka tumorskih genov - protovirusov (N. Temin, D. Baltimore). Po tej hipotezi v normalnih pogojih normalne razmere Na predlogah RNA se s pomočjo celične reverze sintetizirajo kopije DNK, kar je potrebno za izboljšanje delovanja normalnih genov. Izpostavljenost rakotvornim snovem vodi do motenj in sprememb v strukturi predlog RNK, kar vodi do njihove sinteze mutacijskih kopij DNK. Te mutirane kopije DNA lahko potencialno postanejo matrica za nastanek endogenega virusa RNA; slednji so vključeni v celični genom in povzročijo tumorsko transformacijo celice.

6. Teorija pomanjkanja popravljanja DNA (M.M. Vilenchik). Po tej teoriji je celična DNK tudi v normalnih pogojih nenehno izpostavljena agresivnim vplivom eksogenih in endogenih mutagenov, vklj. tumorski geni. V veliki večini primerov do tumorske transformacije celic ne pride zaradi delovanja sistema za popravilo DNA, ki odpravlja poškodovane dele nukleotidov. Dejavniki, ki zmanjšujejo aktivnost sistema za popravilo DNA, olajšajo razvoj induciranih ali spontanih mutacij, vklj. in tumor, ki spodbuja tumorsko transformacijo celic.

7. Teorija nezadostnosti imunološkega nadzora normalne antigenske sestave notranje okolje organizma (F. Burnet). Po tej teoriji se v telesu nenehno pojavljajo spontane mutacije, ki povzročijo nastanek mutiranih celic, vključno s tumorskimi celicami, ki vsebujejo antigene, ki nosijo znake genetsko tujih informacij. Celice s takšnimi antigeni so podvržene uničenju z efektorskimi mehanizmi imunskega sistema. V pogojih imunosupresije se takšne spontano nastale tumorske celice ne uničijo in se še naprej množijo, da tvorijo tumor. Imunosupresijo lahko povzročijo številni dejavniki, vključno z: in rakotvorne snovi.

8. Teorija dvostopenjske karcinogeneze (I. Berenblum). Po tej teoriji obstajata dve stopnji:

1) indukcija (iniciacija) - stanje, ki je najverjetneje povezano z mutacijo v enem od genov, ki uravnavajo razmnoževanje celic, kar povzroči nastanek latentne, mirujoče tumorske celice. Povratna transformacija tumorskih celic v zdrave je malo verjetna. Toda vse to ne pomeni, da se po pojavu tumorskih celic v telesu takoj pojavi tumorski proces. Pred njim sledi latentno obdobje, ki traja mesece, leta, včasih desetletja. Tisti. na tej stopnji celica postane iniciirana, tj. potencialno sposoben neomejene delitve, vendar zahteva številne dodatne pogoje za manifestacijo te sposobnosti.

2) promocije - aktivacija in proliferacija predhodno latentne tumorske celice, kar povzroči nastanek tumorja. Tisti. vpliv dodatnih promotorskih faktorjev povzroči delitev tumorskih celic, zaradi česar nastane kritična masa iniciiranih celic. To pa prispeva k:

a) najprej sprostitev sproženih celic iz nadzora tkiva,

b) drugič, mutacijski proces

Enkratna izpostavljenost živali kemičnim rakotvornim snovem v poskusu lahko spremeni normalno celico v tumorsko celico, vendar je takrat potrebno delovanje promotorjev. Človeško telo sintetizira promotorje delovanja: steroidne hormone, nekatere vnetne mediatorje in rastne faktorje. Mnogi od njih se sprostijo med vnetjem (zlasti kroničnim vnetjem), kar zagotavlja proliferacijo nadomestnih celic.

V začetni fazi igrajo pomembno vlogo farmakokinetika karcinogena, njegov metabolizem, vezava na DNA ter aktivnost procesov replikacije in popravljanja DNA. Nadaljnji razvoj - napredovanje tumorskih celic bo določen s spreminjajočimi faktorji. Večinoma imajo spodbujevalni učinek. Modificirajoči dejavniki vključujejo spol, starost, hormonsko in imunski dejavniki, življenjski slog, prehrana ljudi.

9. Teorija onkogenov virusne in druge narave (D. Baltimore, M. Bardatsid). V sedemdesetih letih je bilo ugotovljeno, da je genom retrovirusa (na primer virus Rous) sestavljen iz 4 genov (človeški celični genom vključuje 50-100 tisoč genov). Vsak gen kodira sintezo specifičnih proteinov. Izkazalo se je, da je eden od teh štirih virusnih genov onkogen, ki kodira sintezo onkoproteina »sarkoma«, ki povzroči transformacijo normalne celice v tumorsko celico (src-onkogen). Če onkogen src odstranimo iz virusa Rous, virus izgubi sposobnost induciranja rasti tumorja. Do danes je bilo odkritih približno 30 onkogenov v 20 proučevanih onkornavirusih. Vsi virusni onkogeni so običajno označeni s tremi črkami: na primer V-src (V-virus, src-Rousov sarkom).

Ugotovljeno je bilo, da DNK somatskih celic sesalcev vsebuje regije, ki so po sestavi nukleotidov homologne onkogenu src virusa Rousovega sarkoma. V normalnih celicah je analog virusnega onkogena neaktiven. Imenovali so ga protoonkogen, v nasprotju s tumorsko celico, kjer je aktiven - imenovan celični onkogen. Poleg tega so v tumorjih odkrili številne celične onkogene, ki jih v virusih ni.

Viri celičnih onkogenov so celični protoonkogeni – predhodniki onkogenov. Menijo, da celični onkogeni in njihovi prekurzorji niso izpeljani iz virusnih onkogenov, temveč so virusni onkogeni nastali iz celičnih onkogenov.

Tako onkogeni v onkornavirusih prvotno niso neločljivo povezani z virusi, ampak jih le-ti »ukradejo« iz genoma celic, ki so jih obiskali. Obstaja razlog za domnevo, da so celični protoonkogeni, iz katerih neposredno nastajajo celični onkogeni, normalni geni, ki programirajo delitev in zorenje celic med embrionalnim razvojem človeškega ploda. Ko se pod vplivom rakotvornih snovi spremeni njihova struktura ali aktivnost, se spremenijo v aktivne celične onkogene, kar povzroči tumorsko preobrazbo celic.

Sodobni model karcinogeneze (onkogeno-antionkogena teorija) je integralen, ki združuje zgoraj opisane etiološke dejavnike in mehanizme, to pomeni, da se maligne neoplazme trenutno obravnavajo kot polietiološke. Vendar se vse neoplazme razvijajo po splošnih zakonih.

STOPNJE KARCINOGENEZE

Ne glede na specifičen vzrok tumorske transformacije celice, histološko zgradbo in lokalizacijo tumorja, v procesu onkogeneze ločimo tri stopnje: začetek, napredovanje in napredovanje(slika 2). Rakotvorne dejavnike glede na to, ali delujejo v začetni ali promocijski fazi, delimo na iniciatorje, promotorje in polne karcinogene (delujejo na obeh stopnjah).

riž. 2 Stopnje kancerogeneze

Začetna stopnja

Na začetni stopnji končna rakotvorna snov sodeluje z lokusi DNA, ki vsebujejo gene, ki nadzorujejo delitev in zorenje celic. Onkogeni se aktivirajo, anti-onkogeni pa potlačijo. Onkoproteini uresničijo svoje učinke. Postopek iniciacije poteka v nekaj minutah ali urah. In čeprav sprožena celica še nima tumorskega fenotipa, je njen genotip že preoblikovan v tumorskega. Postopek iniciacije je nepovraten. Vendar transformirane celice ostanejo neaktivne brez dodatne spodbude za razmnoževanje.

Faza napredovanja

Pod vplivom številnih promotorskih dejavnikov transformirana celica pridobi tumorski fenotip in se imortalizira (iz angleške immortality, večnost, nesmrtnost). Prikrajšan je za tako imenovano Hayflickovo mejo: strogo omejeno število delitev (običajno okoli 50 v celični kulturi sesalcev). Nastane primarno tumorsko vozlišče. Vendar na tej stopnji tumor še ni sposoben infiltracije rasti in metastaz. Faza napredovanja je reverzibilna.

Stopnja napredovanja

Napredovanje je sestavljeno iz dodatnih sprememb v strukturi genoma, ki se nenehno pojavljajo zaradi pridobljene genetske nestabilnosti. Posledično nastanejo subkloni, ki so najbolj prilagojeni spreminjajočim se življenjskim razmeram in so agresivni do gostiteljskega organizma. Zaradi njihove selekcije se poveča malignost tumorja, ki pridobi sposobnost za invazivno rast in stopnja napredovanja je nepovratna.

domov » Vrtec » Faze karcinogeneze. Karcinogeneza: teorije in stopnje Spodbujanje mutacijske karcinogeneze