Ta parameter označuje hitrost vstopa zdravila z mesta injiciranja v sistemski krvni obtok med ekstravaskularno potjo dajanja /oznaka - K 01, merska enota - 4 -1 ali min -1 /.

Odstotek absorpcije v prebavnem traktu .

Ta indikator označuje stopnjo absorpcije zdravila v prebavnem traktu in njegov vstop v sistem portalne vene. Izraženo v odstotkih. Ker je način premagovanja enterohematske pregrade za zdravila različen (pasivna difuzija, filtracija, aktivni transport itd.), lahko na absorpcijo vplivajo tudi drugi dejavniki (fizikalno-kemijske lastnosti zdravil, vrsta farmacevtske oblike in tehnologija njene izdelave, stanje). pretoka krvi v prebavilih, njenega tonusa, aktivnosti encimov, vzporednega vnosa hrane itd.), zdravila vstopajo v sistem portalne vene z različnimi hitrostmi in stopnjami. Nekatera zdravila se popolnoma absorbirajo v prebavnem traktu (na primer propranolol - 95-100%), kar nam omogoča, da pričakujemo največji njihov resorptivni učinek tudi po peroralni uporabi. Druga zdravila se, nasprotno, praktično ne absorbirajo v gastrointestinalni trakt (ftalazol, antacidi (Almagel, Gastal), koloidni bizmutov subcitrat itd.), Kar daje razloge za njihovo uporabo za zdravljenje patologije prebavil z minimalnim tveganjem neželenih resorptivni učinki.

Vendar pa ti kazalniki (zlasti K 01) nimajo posebne klinične vrednosti za zdravnika, saj na koncu farmakodinamični učinek zdravil ni odvisen le od popolnosti in stopnje absorpcije v prebavnem traktu, temveč je odvisen od njihove biološke uporabnosti ( glejte spodaj), kar je tesno povezano z drugimi farmakokinetičnimi parametri.

Drug indikator je bolj informativen - vrh ali najvišja koncentracija zdravila, ki označuje čas, po katerem se zdravilo ne pojavi le v krvi po absorpciji z mesta injiciranja, ampak se tam kopiči v terapevtsko pomembni koncentraciji. Na podlagi tega kazalnika ima zdravnik možnost izbrati optimalno metodo dajanja zdravila, da ustvari pogoje za manifestacijo največje terapevtsko delovanje zdravila po določenem času (v urah ali minutah), ki ga narekuje narava klinične situacije.

Znano je na primer, da se lahko antiaritmiki razreda Ia (kinidin, prokainamid, dizopiramid) kopičijo v najvišjih koncentracijah po peroralni uporabi v 1-2 urah, kar ustreza razvoju njihovega največjega terapevtskega učinka po istem času. Enak vzorec je značilen za druge skupine zdravil, na primer metilksantine, kalcijeve antagoniste, benzodiazepinska pomirjevala itd.

Povezava zdravil s plazemskimi proteini.

Običajno je ta kazalnik v referenčni literaturi izražen v odstotkih in odraža najpomembnejši problem, povezan z distribucijo zdravil, potem ko se absorbirajo in vstopijo v sistemski obtok. Ta indikator ima pomemben klinični pomen za karakterizacijo porazdelitve zdravila v telesu (med krvjo in drugimi tkivi in ​​organi), njegovo izločanje skozi ledvice in trajanje delovanja.

Glavne komponente za vezavo zdravil v krvni plazmi so albumini, globulini, alfa-glikoproteini, lipoproteini in druge beljakovinske frakcije. Znano je, da se glede na uporabljeni odmerek spreminja stopnja vezave zdravil na beljakovine, saj je sposobnost plazemskih beljakovin za vezavo zdravil omejena in je v veliki meri odvisna od fizikalno-kemijskih lastnosti slednjih. V zvezi s tem je treba upoštevati, da se ta indikator običajno izračuna za terapevtske odmerke zdravil.

Stopnja vezave zdravil na plazemske beljakovine je v veliki meri odvisna od narave patološkega procesa. Ugotovljeno je bilo, da se sposobnost vezave zdravil zmanjša, ko odpoved ledvic, kronični nefritis z nefrotskim sindromom, bolezni jeter, mielom. Nasprotno, pri Crohnovi bolezni in revmatoidnem artritisu se zdravila v večji meri vežejo na beljakovine. Ugotovljeno je bilo, da se pri bolnikih z diabetesom mellitusom vezava zdravil na plazemske beljakovine praviloma ne spremeni.

Glede na stopnjo vezave na krvne beljakovine lahko zdravila razdelimo v dve skupini. Menijo, da je sposobnost zdravila, da se veže na beljakovine za 80 odstotkov ali več, klinično pomembna, zato je ta indikator merilo za to delitev.

Med zdravili, ki se lahko več kot 80-odstotno vežejo na plazemske beljakovine, so zdravila iz skupine NSAID, digitalis in glukokortikosteroidi, dolgodelujoči sulfonamidi, antikoagulanti kumarinskega tipa, kalcijevi antagonisti, nekateri zaviralci adrenergičnih receptorjev beta (propranolol, acebutolol, alprenolol). ), itd.

Kakšne so posledice vezave zdravil na plazemske beljakovine?

1). Prvič, ta pojav vodi do koncentracije zdravil znotraj žilne postelje in težav pri njihovem prodiranju v druge organe in tkiva, kar spremlja zmanjšanje volumna porazdelitve zdravila (glej spodaj). To pa lahko zmanjša hitrost nastopa in resnost farmakološkega učinka, še posebej, ker so z vidika splošne farmakologije proteini, ki vežejo zdravila, mesta začasne izgube farmakološke aktivnosti zdravil. Ne smemo pozabiti, da je povezava z beljakovinami praviloma reverzibilna in po določenem času se lahko "izgubljena" farmakološka aktivnost ponovno pojavi, kar ustvarja pogoje za kopičenje snovi, podaljšanje delovanja ali preveliko odmerjanje zdravil. To je še toliko bolj realno, če se ob upoštevanju teh pojavov ne prilagodi odmerjanje uporabljenih zdravil.

2). Pomembna posledica Obravnavana težava je, da se zdravila, ki se intenzivno vežejo na plazemske proteine, slabo izločajo skozi ledvice, če je mehanizem njihovega izločanja glomerulna filtracija. Opozoriti je treba, da pri zdravilih, ki se izločajo iz telesa s tubularno sekrecijo, odstotek vezave na beljakovine ne igra vloge v zvezi z njihovim izločanjem.

3). Nič manj pomemben klinično ni problem morebitne konkurence zdravil za vezavna mesta s krvnimi beljakovinami. Na primer, kordaron lahko izpodriva digoksin iz proteinskih kompleksov, sulfonamidi, zlasti dolgodelujoči, pa spodbujajo sproščanje butamida, benzilpenicilina in dikumarina iz proteinskih kompleksov. To lahko prispeva k pojavu presežnih koncentracij aktivnih farmakoloških snovi v krvi in ​​povečanju njihove farmakodinamike.

Obseg distribucije zdravil .

Ta indikator je vrednost, ki označuje stopnjo absorpcije zdravila v tkivih iz krvne plazme (seruma) (oznaka Vd, merska enota - l, ml). V kliničnem okolju pomaga ugotoviti sposobnost zdravila, da se odlaga in kopiči v telesu, kar je lahko vzrok za preveliko odmerjanje in pojav toksičnih učinkov.

Ta indikator je pogojni in označuje količino bioloških tekočin v telesu, v kateri je treba enakomerno porazdeliti količino snovi, ki se vnese v kri, da se doseže koncentracija v krvni plazmi. Vd se določi s formulo:

kjer je D količina aplicirane snovi /mg/, C pa koncentracija snovi v plazmi /mg/l.

Iz te formule lahko dobite drugo:

po katerem se v kliničnih pogojih določi velikost polnilnega odmerka, potrebnega za dosego zahtevane koncentracije zdravila v krvi.

V praksi se uporablja tudi indikator specifičnega volumna porazdelitve (oznaka - Vd, merska enota - l. kg -1). Določa se s formulo:

kjer je G pacientova telesna teža /kg/. Bolj kot se d približuje digitalno /0,04/l/kg/ volumnu plazme /4%/, bolj aplicirano zdravilo ostane v krvi in ​​ne prodre naprej.žilni sistem

. Če se d približa vrednosti 0,2 l/kg, to pomeni, da se zdravilo porazdeli predvsem v zunajcelični tekočini, ki, kot je znano, predstavlja 20 % telesne teže. In končno, bolj kot Vd presega dejansko količino tekočine v telesu, bolj se zdravilo odlaga v tkivih. Na primer, Vd kordarona je 300 l, kar se kaže v izraziti sposobnosti zdravila, da se odlaga v tkivih in kumulira. Razpolovni čas kordarona se zato podaljša na 30-45 dni. Vse te značilnosti farmakokinetike zdravila se uporabljajo v praksi pri izdelavi sheme za njegovo uporabo in odmerjanje.

Upoštevati je treba tudi, da je vrednost Vd približna, saj je treba pred določitvijo koncentracije zdravila v plazmi počakati določen čas, v katerem se zdravilo porazdeli po telesu. Vendar pa se lahko v tem obdobju del zdravila sprosti iz telesa in se biotransformira, kar bo povzročilo zmanjšanje njegove koncentracije in s tem povečanje Vd. Takšne izgube je včasih zelo težko upoštevati.

Presnova.

Proces presnove ali biološke transformacije zdravil poteka predvsem v jetrih s pomočjo encimov gladkega endoplazmatskega retikuluma hepatocitov. To skupino encimov zaradi substratne nespecifičnosti imenujemo oksidaze mešanega večnamenskega delovanja. Poleg jeter se presnovne reakcije med zdravili pojavljajo v ledvicah, črevesju, krvi, pljučih in placenti, vendar glavna vloga pripada jetrnim encimskim sklopom.

Nekatera zdravila so podvržena kemičnim spremembam v reakcijah oksidacije, redukcije ali hidrolize s tvorbo metabolitov, druga so konjugirana z ostanki žveplove, ocetne ali glukuronske kisline, povečajo se v velikosti in se spremenijo v konjugate. Možno je zaporedno nadomestiti en proces z drugim, vendar je rezultat teh sprememb enak - pojav hidrofilnih spojin, ki se lažje odstranijo iz telesa.

Glavna posledica biološke transformacije zdravil je zmanjšanje ali povečanje njihove biološke aktivnosti. V zvezi s tem je treba upoštevati več klinično pomembnih vprašanj v presnovi zdravil.

A)Farmakološko aktivni metaboliti /FAM/

Zdravila pri presnovi razpadejo predvsem na farmakološko (biološko) neaktivne snovi. Vendar pa se nekatera zdravila, nasprotno, lahko pretvorijo v še bolj aktivne spojine. V tem primeru so klinično pomembni tisti FAM, katerih aktivnost je enaka ali večja od prvotne zdravilne učinkovine.

Znano je veliko število zdravil, ki se presnavljajo v telesu in tvorijo FAM. Sem spadajo klorpromazin, varfarin, karbamazepin, klonidin, prokainamid, teofilin in mnogi drugi. Klinično je problem FAM zanimiv v več smereh.

Prvič, to upošteva nastanek enega ali drugega zdravila FAM z namenom prilagajanja odmerkov zdravil med dolgotrajno farmakoterapijo. Glede na dejstvo, da ima FAM običajno enak farmakološki učinek kot originalno zdravilo, in tudi ob upoštevanju njihovega daljšega izločanja iz telesa, se lahko stopnja farmakoloških učinkov takšnih zdravil zaradi pojava materialne kumulacije bistveno poveča. . To daje podlago za postopno zmanjševanje odmerkov uporabljenih zdravil 1-2 meseca po začetku. dolgotrajno zdravljenje. En primer je izvajanje PT z uporabo neselektivnega zaviralca beta propranolola, ko lahko neupoštevanje zgornjih pravil spremlja huda bradikardija ali srčni zastoj.

Drugič, to je uporaba individualni FAM kot zdravila, in takšna zdravila imajo lahko nekaj prednosti pred svojimi predhodniki. Tako lahko N-acetilprokainamid, aktivni presnovek prokainamida (prokainamid), dajemo samo 2-krat na dan brez tveganja za razvoj negativnih inotropnih učinkov in sindroma eritematoznega lupusa, ki je značilen za prokainamid. Kot samostojno antianginalno sredstvo s podaljšanim učinkom se uporablja v zdravljenje ishemične bolezni srca farmakološko aktiven presnovek izosorbid dinitrata (nitrosorbitol) - izosorbid - 5 - mononitrat (monomak, monicor, opicard itd.). FAM diazepam - oksazepam (tazepam) in imipramin - desipramin imata vrsto prednosti v primerjavi s svojimi predhodniki.

Tretjič, to je uporaba predzdravil, ki je eno od področij sodobne PT. S pomočjo te smeri je mogoče povečati varnost farmakološke korekcije in ustvariti stabilen in dolgotrajen terapevtski učinek. Predzdravilo je kemična spojina, ki mora za izkazovanje svoje farmakološke aktivnosti nujno prestati presnovno transformacijo, zaradi česar nastanejo FAM, ki neposredno povzročajo želene farmakodinamične učinke.

Predzdravila vključujejo ftalazol (učinkovina norsulfazol ftorafur (fluorouracil), metldopa (3-metilnoradrenalin), enapril (enalaprilat) in številne druge zaviralce angiotenzinske konvertaze (na primer ramipril, perindopril, benazepril).

b)Predsistemski metabolizem .

Zdravila, ki se v telesu intenzivno presnavljajo, so lahko podvržena pomembni presnovni transformaciji pri svojem »primarnem prehodu« skozi jetra po absorpciji v prebavnem traktu. To vrsto biotransformacije pogosto imenujemo presnova prvega prehoda, katere obseg je v veliki meri odvisen od hitrosti pretoka krvi v jetrih.

Nekatera zdravila so lahko podvržena pomembni presnovi prvega prehoda. Takšna zdravila vključujejo acetilsalicilno kislino, verapamil, alprenolol, lidokain, metoklopramid, metaprolol, nitroglicerin, pentazocin, buprenorfin, propranolol, etmozin in mnoga druga.

Pri visokih koncentracijah zdravila v jetrih je možna nasičenost jetrnih encimov, zaradi česar lahko pri jemanju zdravil v velikih odmerkih pride do močnega in nesorazmernega povečanja njihove biološke uporabnosti. Ta pojav je značilen in raziskan za alprenolol in propranolol.

Klinično je najpomembnejša težava povezana s korekcijo nizke biološke uporabnosti zdravil, ki so podvržena intenzivni presnovi prvega prehoda v telesu (več o tem v poglavju o biološki uporabnosti).

V)Indukcija in inhibicija encimov presnove zdravil

Znano je, da lahko okoli 300 zdravil povzroči povečanje (indukcijo) aktivnosti encimov presnove zdravil. Razlikujemo med hitro ali takojšnjo indukcijo, povezano s povečanjem aktivnosti obstoječih encimskih molekul, in počasno indukcijo, opaženo s povečanjem sinteze novih encimskih molekul.

Prej je veljalo, da lahko pride do povečanja aktivnosti encimov za presnovo zdravil le kot posledica večdnevnega dajanja zdravil, zdaj pa je znano, da lahko indukcijo encimov opazimo po enkratni uporabi zdravil po več urah.

Obstaja tudi izraz avtoindukcija, ki se nanaša na proces stimulacije lastnega metabolizma z določenimi zdravili. Ta pojav je značilen za nitrate.

Zaradi indukcije se razpolovna doba zdravila samega, induktorja ali drugega zdravila, ki je bilo sočasno predpisano bolniku, zmanjša, če je prispevek metabolizma inducibilnega encima k izločanju tega zdravila velik . Klinično to spremlja zmanjšanje resnosti farmakodinamičnih učinkov zdravil, ki sodelujejo v kombinaciji, ali razvoj tolerance na zdravila.

Med zdravili so najaktivnejši in najbolje raziskani induktorji presnovnih encimov fenobarbital (in drugi derivati ​​barbiturne kisline), rifampicin in fenitoin. Enake lastnosti imajo diazepam, spironolakton, karbamazepin, triciklični antidepresivi (nekateri), meprobamat in druga zdravila.

Induktorji lahko pospešijo presnovo endogenih substratov, kot so bilirubin, holesterol, vitamina D in K, estrogeni in kortikosteroidi.

Pod vplivom nekaterih zdravil lahko pride do nasprotnega pojava - zmanjšanja hitrosti presnove drugih zdravil - zaradi njihovega zaviralnega učinka na encime presnove zdravil. To lahko privede do podaljšanja razpolovne dobe izločanja, do povečanja koncentracije snovi v krvi v stanju dinamičnega ravnovesja in do povečanja farmakološkega učinka.

Aktivni zaviralci presnove zdravil so tolbutamid, cimetidin, alopurinol, izoniazid, cikloserin, PAS, teturam, propranolol.

Ta učinek se lahko poveča v ozadju patologije jeter, kar je treba upoštevati pri izvajanju PT (zlasti v kombinaciji pri bolnikih z boleznimi jeter).

Biološka uporabnost.

Problem biološke uporabnosti (BA) so začeli preučevati pred približno 30 leti na podlagi stališča, da se mora zdravilo, če želi imeti terapevtski učinek, absorbirati s takšno hitrostjo in v tolikšni meri, da ustvari ustrezno koncentracijo nad določeno časovno obdobje.

BD je izražen v odstotkih in označuje stopnjo, do katere se zdravilo absorbira z mesta aplikacije v sistemski obtok in se tam kopiči v terapevtsko pomembni koncentraciji, ter hitrost, s katero se ta proces odvija.

Klinična ocena parametra BD je najpomembnejša pri zdravilih z nizko širino terapevtskega delovanja (srčni glikozidi, antiaritmiki in antikonvulzivi, nesteroidna protivnetna zdravila, protimikrobna zdravila, hipoglikemična zdravila itd.), pri zdravilih z izrazitim razmerjem učinek zdravila, pa tudi kot zdravila z nevarnimi toksičnimi stranskimi učinki, odvisnimi od odmerka.

Na bazo podatkov lahko vpliva veliko dejavnikov. Od teh je treba razlikovati fizikalno-kemijsko stanje zdravilna snov(lipofilnost), sestava in količina pomožnih snovi, vrsta dozirne oblike, značilnosti tehnologije proizvodnje zdravil, fiziološke značilnosti telesa (starost, spol, teža, funkcije izločevalnih organov), odstotek absorpcije v prebavnem traktu, vzporedni vnos hrane. , odmerek zdravila, način uporabe, narava presnove in izločanja iz telesa in mnogi drugi.

Splošno sprejeto je, da je treba študijo BD zdravil izvajati v procesu razvoja novih zdravil in med njihovo proizvodnjo (v okviru stalne kontrole kakovosti), pa tudi med primerjalno oceno istega zdravila, proizvedenega v različnih proizvodne zmogljivosti.

Ker je parameter BD integralni indikator, ki označuje stopnjo in hitrost akumulacije terapevtskih koncentracij zdravil v krvi, ki na koncu določajo njihovo terapevtsko učinkovitost, je v kliničnem smislu problem ustvarjanja takih koncentracij in njihovega vzdrževanja v obdobju, potrebnem za zdravljenje. zelo pomembno

Glede na večfaktorsko odvisnost terapevtsko pomembnih koncentracij številnih zdravil (na primer verapamil, teofilin, lidokain itd.), katerih BD lahko niha, zlasti navzdol, morajo zdravniki pogosto reševati težave, povezane z iskanjem načinov za povečanje BD. nekaterih zdravil, kar je tesno povezano s problemom povečanja učinkovitosti TF.

V praksi obstaja več načinov, kako je to težavo do neke mere mogoče rešiti. Na primer, BD zdravil za enteralno uporabo je mogoče povečati s spremembo njihove dozirne oblike, saj je znano, da bo ta parameter za isto zdravilo višji, če se zdravilo uporablja v obliki raztopine in ne v obliki suspenzije, kapsul. ali tablete. Spremenite lahko način dajanja zdravila, na primer enteralno v parenteralno in obratno. Znano je, da je mogoče s sublingvalno uporabo nifedipina (10-20 mg) ali kaptoprila (25 mg) pri številnih bolnikih ublažiti krizo arterijske hipertenzije, BD tablet nitroglicerina ali opioidnega analgetika buprenorfina. postane največji in klinično pomemben šele, ko se absorbira iz sublingvalnega področja.

BD lahko povečamo s povečanjem enkratnega odmerka zdravila na podlagi substratne inhibicije mikrosomskih encimov in zmanjšanja presnovne razgradnje zdravilne učinkovine. Včasih se lahko BD zdravila poveča s povečanjem hitrosti njegovega vstopa v sistemski obtok. To se naredi pri izvajanju ukrepov za zaustavitev napada supraventrikularne paroksizmalne tahikardije s pomočjo verapamila. Glede na pomembno sposobnost zdravila, da se veže na plazemske beljakovine in se podvrže biotransformaciji, se njegovo dajanje običajno izvaja brez redčenja in z uporabo bolusa, kar omogoča ustvarjanje pogojev za razvoj predvsem želene farmakodinamike.

Nazadnje, BD zdravil je mogoče povečati z uravnavanjem njihovega vnosa s hrano (BD anaprinalina, na primer, kadar se uporablja med obroki ali po njem, je 1,6-2-krat večji kot pri zaužitju pred obroki ali z uporabo kronofarmakološke metode (znano je, da se teofilin v prebavilih zjutraj bolj absorbira).

Bioekvivalenca zdravil .

V procesu klinične interpretacije farmakokinetičnih parametrov se poleg BD uporablja tudi koncept bioekvivalence (BE). Ima klinični, farmacevtski in gospodarski pomen. BE se razume kot skladnost, ki se uporablja v istem dozirne oblike ah, sorodna (farmakološko) zdravila po kliničnih učinkih. Stopnja klinične pomembnosti tega problema je v veliki meri odvisna od števila patentiranih (komercialnih) imen istega zdravila, ki se pojavljajo na trgu zdravil, tj. določeno s številom farmacevtskih podjetij, skupin in podjetij, vključenih v proizvodnjo določenega zdravila. Na primer, trenutno ima dihidropiridinski kalcijev antagonist nifedipin več kot 26 blagovnih znamk (adalat, korinfar, fenigidin, kordafen itd.). Klinična opažanja kažejo, da se pri uporabi tovrstnih zdravil pogosto pojavijo težave pri prehodu z zdravljenja z enim zdravilom na isto zdravilo, vendar z drugo blagovno znamko, pri čemer igrajo razlike v njihovi BD pomembno vlogo. Najpomembnejše razlike v BD zdravil skozi prizmo problematike BE so bile ugotovljene pri mikroinkapsuliranih nitratih, digoksinu, kloramfenikolu, tetraciklinu, rifampicinu, hidroklorotiazidu, teofilinu in nekaterih drugih.

Žal klinična praksa nima velike količine informacij o problemu primerjalne BD in BE sorodnih zdravil, sorodnih zdravil, vendar nam znano na tem področju omogoča bistveno racionalizacijo PT. Na primer, znano je, da je za ustvarjanje terapevtske koncentracije nitroglicerina potrebno bolnikom z angino pektoris predpisati ne 3 (kot Sustak-Forte), temveč 4 tablete Sustonit-Forte (Poljska).

Razpolovna doba izločanja zdravila.

Ta parameter imenujemo tudi razpolovna doba ali razpolovna doba zdravila /oznaka - T 50, enota - h, min/. Označuje čas, v katerem se koncentracija zdravila v krvni plazmi zmanjša za 2-krat zaradi presnove in izločanja. Za različna zdravila se T50 giblje od nekaj minut do nekaj dni in se lahko zelo razlikuje za isto zdravilo, odvisno od posameznih značilnosti pacientovega telesa, spola, starosti, aktivnosti encimskih sistemov, sočasnih bolezni itd. Zato se T50 običajno določi za zdravo osebo srednjih let pri uporabi terapevtskih odmerkov zdravil.

V skoraj enem T50 se iz telesa izloči 50 % zdravil, v dveh obdobjih - 75 % in v treh - 90 %. T50 je funkcija Vd in očistka zdravila, zato ne služi kot natančen pokazatelj izločanja zdravila.

T 50 služi predvsem za določanje časovnega obdobja, potrebnega za doseganje ravnotežne koncentracije zdravila v krvi, ki je običajno enako 5-7 razpolovnim časom. Čim krajši je T50 zdravila, tem prej je dosežena ravnotežna koncentracija, tj. stanje, ko je količina absorbiranega zdravila enaka količini izločenega, kar se kaže s kliničnimi učinki zdravila.

Ravnotežna /stacionarna/ koncentracija zdravil v krvni plazmi

Kot je navedeno zgoraj, je ravnotežna koncentracija zdravila (oznaka Css, enota - μg/l, kg/ml) koncentracija, ki se bo vzpostavila v krvni plazmi, ko bo zdravilo vstopilo v telo s konstantno hitrostjo, če se zdravilo daje ali vzeti v enakih časovnih intervalih in v enakih odmerkih Uporabljata se tudi pojma največjega in najmanjšega Css. V plazmi obstaja določen razpon terapevtskih koncentracij zdravila, prekoračitev katerega lahko povzroči toksični učinek. Za številna zdravila je določeno to območje: digoksin - 0,8 - 2 ng / ml, teofilin - 10-20 ng / ml, prokainamid - 4-10 ng / ml itd. Obstajajo zdravila z ozkim in širokim razponom Css. Slednji so varnejši in njihova uporaba je mogoča brez obveznega spremljanja ravni koncentracije v krvi. Nasprotno, pri zdravilih z ozkim razponom je takšen nadzor v mnogih primerih obvezen.

Upoštevati je treba tudi dejstvo, da lahko za dosego enake koncentracije zdravila v plazmi različnim posameznikom predpišemo različne odmerke zdravil. Lahko se opazi tudi variabilnost pri določanju CssLS pri istem bolniku. Vse to otežuje določitev terapevtske koncentracije zdravila in povzroča težave pri njegovi klinični interpretaciji.

Konstanta hitrosti izločanja .

Ta parameter označuje hitrost izginotja / izločanja / zdravila iz telesa z izločanjem in biotransformacijo / oznaka - Cal, enota h_1, min -1 /.

S tem indikatorjem lahko izračunate eliminacijski koeficient, ki označuje del zdravila, ki je trenutno v telesu in se čez dan izloči iz telesa. Koeficient izločanja vam omogoča izračun odmerka zdravil za vzdrževalno terapijo, če je dosežen terapevtski učinek hkrati pa se ve, koliko zdravil je v telesu. Na primer, stopnja izločanja digitoksina je 7 %. To pomeni, da če je do trenutka, ko se razvije največji učinek, v bolnikovem telesu 2 mg tega zdravila, potem je dovolj, da damo 7% od 2 mg, tj. 0,15 mg zdravila. Z uporabo Cal lahko določite T 50 HP po formuli:

T 50 = 0,693 x Kal

11. Konstanta hitrosti izločanja .

Ta parameter označuje hitrost izločanja zdravil s katerim koli izločanjem - urin, blato, slina, mleko itd. /oznaka Ke, Keh, enota - h -1, min -1 /.

Popolna odstranitev zdravila .

Ta parameter označuje hitrost "čiščenja" zdravila iz telesa; običajno ustreza tistemu delu Vd, ki se očisti zdravila na enoto časa /oznaka - Cl t, enota - ml / min, l / uro / .

Cl t =Vdx Kal

13. Ledvični/ledvični/očistek

Parameter, ki označuje hitrost čiščenja zdravil iz telesa z izločanjem skozi ledvice /oznaka - Cl r, Cl r, enota - ml / min, l / h /. Vrednost Cl r ustreza /konvencionalno/ tistemu delu Vd, ki se očisti zdravila na enoto časa zaradi njegovega izločanja z urinom.

Cl r =Vdx Kekh,

kjer je Kex konstanta hitrosti izločanja zdravila z urinom.

Ekstrarenalni/ekstrarenalni/očistek zdravila

Ta parameter odraža hitrost čiščenja zdravila iz telesa na druge načine, poleg izločanja z urinom, predvsem zaradi biotransformacije zdravila in izločanja v plitvinah. Običajno ustreza tistemu delu Vd, ki se očisti zdravil na časovno enoto po vseh poteh izločanja, razen izločanja skozi ledvice. Oznaka -Cl er ,Cl nr ; enota - ml/min, l/h/.

Površina pod krivuljo koncentracija-čas

Sinonim za ta parameter je površina pod farmakokinetično krivuljo / oznaka - AIS ali S, enota - mmol/min/l -1; mmol/h/l -1; µg/min/l -1 itd./.

Na grafu v koordinatah "koncentracija zdravila v plazmi in čas po dajanju zdravila" AIS ustreza območju omejene farmakokinetične krivulje, ki odraža proces koncentracije zdravila skozi čas in koordinatne osi.

Vrednost AIS je povezana z VdLS in je obratno sorazmerna s celotnim očistkom zdravila /Clt/.

Pogosto v praksi ne uporabljajo površine pod celotno krivuljo /od nič do neskončnosti v času/, temveč površino pod delom krivulje /od nič do nekega časa/. Ta parameter je označen z AIS t, na primer AIS 8, kar pomeni čas od 0 do 8 ur.

Možne smeri praktično uporabo klinični farmakokinetični parametri.

Tako upoštevanje in uporaba farmakokinetičnih parametrov omogoča pravilen pristop k oceni procesov absorpcije, porazdelitve, presnove in izločanja zdravil iz telesa ter racionalno izbiro individualnega režima odmerjanja za klinična uporabaže poznanih ali preizkušanju novih zdravil, rešiti problem nekompatibilnosti zdravil, zagotoviti učinkovito in varno farmakoterapijo za bolnike, pojasniti, zakaj se včasih dajanje zdravil izkaže za neučinkovito ali nevarno.

Vse to je povsem mogoče in ne le zaradi povečanja ravni znanja zdravnikov na področju klinične farmakokinetike in povečanja njihove sposobnosti uporabe tega znanja v praksi. Še večji pomen za optimizacijo sodobnega PT je lahko organizacija in izvedba kliničnih in farmakokinetičnih študij pri določenih bolnikih med njihovim farmakološkim zdravljenjem. Takšne študije običajno potekajo na stičišču več strok, zato je za njihovo izvedbo potrebno sodelovanje specialistov različnih vrst: klinikov, laborantov, kliničnih farmakologov in farmacevtov, biokemikov, analiznih kemikov, mikrobiologov, biofizikov, programerjev in matematikov.

Skupna razprava takih strokovnjakov o rezultatih kliničnih in farmakokinetičnih študij bo omogočila njihovo pravilno ovrednotenje s kliničnega in farmakokinetičnega vidika ter na njihovi podlagi razvila metode za optimalno in individualno predpisovanje zdravil.

Bolnišnična služba za klinično farmakokinetiko mora biti opremljena s sodobno opremo za izvajanje farmakokinetičnih analiz in statistično obdelavo pridobljenih podatkov, ki bo omogočala njihovo klinično interpretacijo z visoko stopnjo objektivnosti.

Klinične in farmakokinetične študije lahko potekajo v več smereh. Ena izmed pomembnih je proučevanje farmakokinetike novih zdravil, vpliv različnih dejavnikov na obnašanje zdravil v telesu in proučevanje biološke uporabnosti novih zdravilnih oblik.

Drugo področje delovanja službe za klinično farmakokinetiko so lahko študije posameznih značilnosti farmakokinetike zdravila pri bolniku, da se določi optimalen režim odmerjanja, preuči dinamika ravni zdravila v primerjavi z dinamiko učinka, kot kot tudi terapevtsko spremljanje ravni zdravil med potekom zdravljenja za nadzor in vzdrževanje učinkovite in varne ravni zdravil.

Poleg tega lahko služba za klinično farmakokinetiko uspešno rešuje probleme forenzične in klinično toksikološke narave, vključno z diagnozo zastrupitve z zdravili, ugotavljanjem strukture zdravila - toksina, določanjem ravni toksinov za prognozo in izbiro taktike zdravljenja ter spremljanje stanja. napredek ukrepov za razstrupljanje.

PREDAVANJE št. 2

Tema: " Klinična farmakologija antibronhialna obstruktivna zdravila."

Pojem, glavni vzroki in simptomi bronhoobstruktivnega sindroma.

Bronhoobstruktivni sindrom (BOS) je patološko stanje, za katerega je značilna oslabljena bronhialna obstrukcija zaradi funkcionalne ali organske patologije. BOS se ponavadi kaže kot paroksizmalni kašelj, zasoplost in napadi zadušitve.

Glavni vzroki biofeedbacka so:

a) bronhospazem - zoženje lumena bronhijev zaradi povečanega tonusa gladkih mišic njihovih sten; po izvoru je bronhospazem lahko refleksiven, alergičen in mediatorski, alergičen in povzročen z zdravili;

b) vnetni edem (celična infiltracija) bronhialne sluznice infekcijskega, alergijskega ali hemoorialnega (zastoj krvi v pljučnem obtoku) izvora;

c) kršitev mukociplarnega transporta (MCT), ki vodi do kopičenja viskoznega izločka v lumnu bronhijev (več o MCT bo obravnavano spodaj).

V etiologiji BOS lahko poleg tega pride do hiperplastičnih sprememb v stenah bronhijev (zgostitev fibroznega tipa), traheobronhialne diskinezije in ekspiratornega (pri izdihu) kolapsa majhnih bronhijev zaradi zmanjšanja njihove elastičnosti glede na ozadje. enfizema, pa tudi številnih drugih procesov in stanj (skupaj okoli 100!) .

BOS se najpogosteje pojavi pri bronhialni astmi (BA), kroničnem bronhitisu, emfizemu in pljučnici.

Načela farmakoterapije za biofeedback.

Razlikujejo se naslednja načela zdravljenja BOS z zdravili:

A). Vpliv na vzročni dejavnik. V tem primeru obstajata dve temeljni možnosti, ko:

možnosti so omejene: na primer pri atonični BA - odprava stika z alergenom ali hiposenzibilizacija;

možnosti so resnične: na primer odprava mehanske obstrukcije bronhijev (tumor, tujek itd.), odprava zastojev v pljučih zaradi srčnega popuščanja ali izvajanje antibakterijske terapije za COB.

b). Vpliv na patogenezo BOS: to je osnova za zdravljenje bolnikov z BOS, usmerjeno v mehanizem razvoja BOS, ki lahko bistveno izboljša bronhialno prehodnost.

Zdravila, ki se uporabljajo za biofeedback.

Pogojno so razdeljeni v naslednje skupine:

a) Osnovna zdravila:

bronhodilatatorji;

sredstva za izkašljevanje;

antitusiki;

glukokortikosteroidi (GCS);

stabilizatorji membrane mastocitov;

antihistaminiki;

b) Pomožna zdravila:

antibakterijska sredstva;

periferni vazodilatatorji;

diuretiki;

kardiotoniki.

Pomožna zdravila posredno izboljšajo bronhialno prehodnost.

Klinična farmakologija bronhodilatatorjev.

Bronhodilatatorji so skupina zdravil, katerih integralni (praviloma!) Mehanizem delovanja spremlja zmanjšanje tonusa gladkih mišičnih celic bronhialnih sten in povečanje lumena le-teh.

Bronhodilatatorje delimo v naslednje skupine:

A). Osnovna zdravila (delitev je odvisna od vrste receptorskega sistema, na katerega zdravila vplivajo):

adrenergični stimulansi (adrenergični sistem);

holinergični blokatorji (holinergični sistem);

metilksantili (purinergični sistem);

b). Pomožna sredstva:

alfa-adrenolitiki;

blokatorji ganglijev;

kalcijevi antagonisti.

V). Kombinirana sredstva. (glej spodaj)

Klinična farmakologija adrenergičnih stimulansov.

Obstajajo naslednje skupine bronhodilatatorjev - adrenergičnih stimulansov:

A). ,- adrenergični stimulansi (stimulirajo  1 ,  2 ,  1 ,  2 - adrenergične receptorje (AR):

neposredno delovanje: adrenalin hidroklorid;

posredno (posredno) delovanje: efedrin hidroklorid;

b).  1,  2- adrenergični stimulansi: izoproterenol (izadrin);

V).  2 - adrenergični stimulansi:

s popolno selektivnostjo: kratka (4-6 ur) - salbutamol, terbutalin, heksaprenalin in dolga (10-34 ur) formoterol, bambuterol, salmeterol, albuterol - delovanje;

z delno selektivnostjo (polselektivni): orciprenalin, fenoterol.

Mehanizem bronhodilatacijskega učinka zdravil v tej skupini je povezan z njihovim delovanjem na  2 - AR sklad bronhijev in tvorbo membranskega kompleksa, ki ga sestavljajo  2 - AR, pretvornik (G-protein) in katalizator. (adepilat ciklaza). Membranski kompleks stimulira pretvorbo ATP v cAMP, ta pa aktivira fosforilacijo lahkih verig miozina z uporabo mehanizma protein kinaze: opazimo mišično relaksacijo. Hkrati se raven intracelularnega Ca +2 zmanjša tako zaradi zmanjšanja njegovega vstopa v celico kot zaradi njegovega prekomernega odlaganja v sarkoplazemskem retikulumu.

Uporabo β-agonistov (adrenalin, efedrin) omejujejo številni neželeni učinki ter značilnosti njihove farmakokinetike (PK) in farmakodinamike (PD). Tako je za adrenalin značilna hitra presnova (trajanje učinka od 40 do 120 minut), lahko poveča pritisk v pljučnih žilah (stimulacija β-AR), kar zmanjša izmenjavo plinov in lahko poveča bronhospazem pri hudi astmi,

Za efedrin je značilna dolga latentna faza (40-60 minut) in neželeni učinki (nespečnost, zaprtje, zvišan krvni tlak, tahikardija, tremor, odvisnost od drog, tahifilaksija).

Izoproterenol (isadrin) -  1 ,  2 - adrenergični stimulans - poleg bronhodilatacije (ekscitacija  2 - AR) lahko zmanjša sproščanje mediatorjev alergije iz mastocitov, zmanjša agregacijo trombocitov in izboljša mikrocirkulacijo. Lahko povzroči tudi tahikardijo, srčne aritmije in poveča potrebo miokarda po O 2 ( 1 - učinek). Trajanje učinka zdravila ni več kot 3 ure, čeprav je začetek delovanja hiter - po 30-60 sekundah. Najbolj učinkovit je v aerosolih, vendar je učinek na srce s to metodo uporabe največji.

V klinični praksi se najpogosteje uporabljajo  2 - adrenergični stimulansi:

A). Orciprenalin (alupent, astmapent). Zdravilo deluje do 3-5 ur. Glede na  2 - AR je delno selektiven. Najpogostejša neželena učinka sta tahikardija in tremor.

b). Fenoterol (beroten). Polselektivni  2-adrenergični stimulans. Učinek traja do 7-8 ur. Neželeni učinki so redki.

V). Terbutalin (brikanil). Selektivni  2-adrenergični stimulans. V klinični praksi se uporablja od leta 1974. Učinek traja do 7 ur. Lahko stimulira MCT.

d) Salbutamol (Ventolin). Najbolj selektiven in varen 2-adrenergični stimulans. Učinek po enkratni uporabi traja do 5 ur.

Trenutno se za zdravljenje BOS uspešno uporabljajo dolgodelujoči 2-adrenergični agonisti. Pogostost njihove uporabe čez dan je 1-2 krat, nekatere (salmeterol) pa lahko uporabljamo še manj pogosto. Trajanje učinka je povezano z njihovo strukturo: dolga lipofilna stranska veriga zdravil omogoča, da ostanejo v stiku z  2 - AR dlje časa.

Ta skupina vključuje naslednja zdravila:

a) Formoterol - najbolje preprečuje tako imenovano pozno astmatično reakcijo, ki jo povzroča vnetni proces, in bronhospazem, ki ga povzroča hiperventilacija (astma ob naporu); učinek traja do 10 ur;

b) Albuterol - lahko zavira z alergenom povzročeno disfunkcijo zunanjega dihanja in poveča raven krožečega histamina in faktorja kemostaksije nevtrofilcev;

c) Bambuterol (bambak) - učinkovit za preprečevanje nočnih napadov astme, velja 24 ur;

d) Salmeterol (Serevent, Soventol) - lahko zavira sproščanje vnetnih in spazmogenih mediatorjev iz pljuč, traja do 34 ur.

Če povzamemo zgoraj navedeno, lahko rečemo, da je obravnavani učinek  2 - adrenergičnih stimulansov v biofeedbacku naslednji:

a) zmanjšanje bronhialnega tonusa zaradi vzbujanja  2 - AR (bronhialni lumen se poveča);

b) povečanje ravni cAMP v mastocitih, kar vodi do stabilizacije njihovih membran in zmanjšanja sproščanja mediatorjev alergije in vnetja;

c) protivnetni učinek, ki ga spremlja zmanjšanje resnosti pozne astmatične reakcije (najbolj značilno za zdravila z dolgotrajnim delovanjem);

d) izboljšanje MCT.

Najpogosteje se  2 - adrenergični stimulansi uporabljajo z vdihavanjem, za kar se zdravila proizvajajo v doziranih aerosolnih pločevinkah. Ta način dajanja zagotavlja hiter nastop učinka, minimizira sistemske učinke, ustvarja udobje (prenosljivost) in omogoča doziranje zdravil. Obstajajo tudi enteralne (tablete), še posebej značilne za zdravila z dolgotrajnim delovanjem, in injekcijske (im, sub, intravenske) metode dajanja  2 - adrenergičnih stimulansov. Način uporabe je odvisen od klinične situacije.

Pri uporabi  2 - adrenergičnih stimulansov, neželeni učinki. Najbolj značilni so za neselektivna in polselektivna zdravila. Razdelimo jih lahko v skupine:

a) iz kardiovaskularnega sistema: tahikardija, povečana potreba miokarda po kisiku, aritmogeni učinek, zvišan krvni tlak;

b) s strani bronhopulmonalni sistemi:

strpnost

sindrom zaklepanja - značilen za selektivna zdravila in je povezan z vazodilatacijo žil submukozne plasti bronhijev, razvije se edem, ki ga spremlja zmanjšanje njihovega lumena v ozadju največje sprostitve mišic bronhialnih sten;

povratni sindrom - povezan s povečanjem tonusa elementov gladkih mišic bronhialnih sten zaradi "blokade"  2 - AR s farmakološko aktivnimi presnovki z nerazumno pogosto uporabo zdravil (zdravila lahko vplivajo tudi na  - AR) .

Za povečanje varnosti biofeedback terapije s pomočjo  2 - adrenergičnih agonistov inhalatorskega tipa obstajajo pravila za njihovo racionalno uporabo:

a) pred uporabo je treba inhalator pretresti in nato držati z balonom navzgor;

b) inhalator držimo pred široko odprtimi usti in na začetku vdiha pritisnemo (približno 10-20 % odmerka zdravila se z zračnim tokom prenese v bronhije), kar zmanjša resorpcijo zdravilo iz ustne votline;

c) po vdihavanju zdravila 4-5 sekund. zadržijo dih;

d) drugi vdih se naredi po 1-1,5 minutah. če ni učinka, in če je, po 10-15 minutah (ta čas je potreben za največji učinek od "prvega" odmerka);

e) če ni učinka dveh inhalacij, je treba uporabiti druge bronhodilatatorje (npr. metilksantine);

f) zdravila je treba uporabiti ob nastopu zadušitve;

g) ponovno uporabo je treba opraviti po 6-8 urah, tj. 1-2 uri pozneje od trajanja delovanja kratkodelujočih sredstev (4-6 ur) - to je potrebno za popolno odstranitev FAM iz telesa;

h) injiciranje zdravil omogoča izrazitejši učinek na majhne bronhije; i) pri starejših ljudeh je treba ta zdravila uporabljati previdno (če je potrebno, izbiramo med selektivnimi zdravili).

Farmakoterapijo z bronhodilatatorji in adrenergičnimi stimulansi lahko racionaliziramo tudi z distančniki. Distančnik je hruškasta ali valjasta plastična posoda, ki deluje kot nastavek za inhalatorski balon. Zdravilo se vdihava skozi distančnik (z drugega konca). To naredijo: najprej se 1-2 odmerka zdravila "injicira" v distančnik in nato vdihne iz njega. To vam omogoča:

a) čim bolj zmanjšati odlaganje pripravka na ustni sluznici in glasilkah;

b) izboljšati koordinacijo vdihavanja in vdihavanja;

c) odpraviti hladne učinke freona;

d) zagotoviti enakomernejšo porazdelitev inhaliranega zdravila v dihalnih poteh.

Optimalno izbiro  2 - adrenergičnega stimulatorja lahko naredimo na naslednje načine:

Uporaba farmakoloških testov na podlagi pnevmotahimetričnega (hitrost vdihavanja in izdiha) in spirografskega nadzora.

Povečanje FEV 1 (forsirani ekspiratorni volumen v 1 sekundi) za več kot 15% začetne vrednosti kaže na reverzibilnost obstrukcije in učinkovitost zdravila.

Pri osebah, ki so nagnjene k aritmijam, se zgornji ukrepi izvajajo ob dnevnem spremljanju EKG.

Za določitev časa dajanja zdravila se dnevni profil bronhialne obstrukcije preučuje z merilniki največjega pretoka (ekspiratorna pnevmotahimetrija).

Atropin in atropinu podobne snovi (platifilin, beladona, metacin itd.) se že dolgo uporabljajo za zdravljenje astme in drugih bolezni, povezanih z biološko povratno zvezo. Izvleček beladone je bil ena od sestavin mešanic za kajenje v starodavni Indiji. Iz Indije so Britanci izpeljali metodo preučevanja nargile za izboljšanje izločanja izpljunka in zmanjšanje kašlja pri pljučni patologiji.

Po pojavu  2 - adrenergičnih stimulansov so ta zdravila zbledela v ozadje in so po svoji učinkovitosti precej slabša od metilksantinov. V eni ali drugi meri je to posledica pomanjkanja sposobnosti teh zdravil, da bi selektivno blokirali M-CRS bronhijev. Med pomanjkljivostmi, značilnimi za neselektivna antiholinergična zdravila, je treba poudariti naslednje:

a) pojav prekomernega števila simpatikomimetičnih učinkov v ozadju prevelikega odmerjanja (zvišan krvni tlak, tahikardija, črevesna atonija, atonija mehurja, povečan intraokularni tlak, paraliza nastanitve);

b) močno zmanjšanje izločanja žlez, zlasti bronhialne sekrecije, kar vodi do sušenja bronhijev in zgostitve sputuma;

c) stimulacija centralnega živčnega sistema: anksioznost, konvulzije, halucinacije, psihoze.

Trenutno se običajno uporabljajo selektivni M-holinergični blokatorji, ki imajo selektivno sposobnost blokiranja M-CRS bronhijev. Najpogostejši med njimi je ipratronizmov bromid (Atrovent). Nekoč je bil v Sovjetski zvezi sproščen selektivni M-antiholinergični zaviralec Troventol. Od atproventa se razlikuje po prisotnosti atoma joda v svoji strukturi (namesto broma) in odsotnosti dveh metilnih skupin.

Mehanizem bronhodilatacijskega delovanja antiholinergikov je njihova sposobnost, da zaradi blokade M-ChRS zmanjšajo raven GMP in privzem Ca +2 iz zunajceličnega prostora v celico (mišice se sprostijo).

Atrovent se uporablja za inhalacijo s turbo inhalatorjem (prašek v kapsulah) ali aerosolom (pločevinke). Bronhodilatacijsko delovanje je nizko. Učinek se začne po 30 minutah, največji učinek po 1-1,5 ure, trajanje 6-7 ur. Predpišite 2 vdiha 4-krat na dan. Dovoljeno je uporabljati za preprečevanje napadov astme pri bolnikih z glavkomom.

Najbolj optimalna uporaba zdravila Atrovent je za:

a) obstrukcija velikih bronhijev (kronični obstruktivni bronhitis);

b) z biofeedbackom, ki ga povzroča draženje (refleksi z n.vagusom);

c) z nočno obstrukcijo;

d) pri starejših bolnikih.

Med neželenimi učinki nekateri bolniki občutijo vročino v ustih. Sistemski neželeni učinki so redki.

Atrovent je skupaj s fenoterolom del kombiniranega zdravila "Berodual", ki se proizvaja v aerosolnih pločevinkah. Kombinacija bronhodilatatorjev z različnimi mehanizmi delovanja omogoča uporabo zdravila Berodual ne le za preprečevanje, ampak tudi za lajšanje napadov astme, zmanjšanje odmerka vsakega udeleženca v kombinaciji pa ustvarja pogoje za povečanje varnosti njegove uporabe.

Klinična farmakologija metilksantinov.

Ta skupina bronhodilatatorjev, kemično sorodnih derivatom purina, je v sedemdesetih letih našega stoletja doživela nekakšno renesančno dobo, kar je postalo mogoče zaradi temeljite študije značilnosti njihove farmakodinamike skozi prizmo farmakokinetike.

Mehanizem bronhodilatacijskega delovanja metilksantinov je zdaj dobro znan. Sestavljen je iz več komponent:

blokada A 1 in A 2 - adrenozinskih receptorjev (receptorji razreda P 1).

Povedati je treba, da stimulacijo receptorjev A 1 z adenozinom spremlja zaviranje adenil ciklaze in zmanjšanje ravni cAMP v celicah, stimulacija receptorjev A 2 pa, nasprotno, vodi do aktivacije tega encima in povečanja v znotrajcelični ravni cAMP. Ker je v bronhih več receptorjev A 1, posledični učinek blokade adenozinskih vplivov na to vrsto receptorjev spremlja sprostitev bronhialnih mišic, povezana s kopičenjem cAMP v gladkih mišičnih celicah;

blokada fosfodiesteraze (PDE), encima, ki sodeluje v procesih cAMP kotabolizma: poveča se tudi nivo cAMP v celicah gladkih mišic;

zmanjšanje ravni znotrajceličnega Ca +2 zaradi povečanja njegovega vnosa v sarkoplazemski retikulum in mitohondrije;

povečana občutljivost za  2 - AR in endogene kateholemine ter povečano sproščanje norepinefrina iz veziklov;

zmanjšanje sproščanja histamina iz mastocitov s stabilizacijo njihovih membran;

zmanjšana tvorba konstruktorskih prostaglandinov (skupina F 2 ).

Poleg tega so metilksantini sposobni:

a) zmanjšanje tlaka v pljučnem obtoku zaradi vazodilatacije;

b) povečati občutljivost dihalnega centra na H 2 CO 3 (naravni stimulans dihalnega centra);

c) tonirajte dihalne mišice (diafragmo in medrebrne mišice);

Metilksantini so namenjeni predvsem za lajšanje akutnih napadov zadušitve pri pljučnih patologijah (BA, COB), ki jih spremlja biofeedback, in pri astmatičnih stanjih (iv injekcije), kot tudi za preprečevanje napadov (zlasti ledvičnih) zadušitev (enteralno dajanje podaljšanih oblik).

V medicinski praksi se za te namene uporabljajo teofilin in njegove vodotopne soli (aminofilin, aminofilin). Slednje sestavljata teofilin in etilendiamin, ki zagotavljata topnost v vodi zdravilo. Najbolj razširjeni:

a) Eufillin - 2,4% raztopina v ampulah za intravensko infuzijo (24% raztopina ima zelo nizko terapevtsko učinkovitost) in tablete (0,15) za enteralno dajanje.

b) dolgodelujoči teofilini - namenjeni za peroralno uporabo za preprečevanje astmatičnih napadov. Obstajajo zdravila 1. (retafil, theodur, durophylline) in 2. (teopek, conophylline, euphyllong) generacije zdravil. Pojav in razširjenost dolgodelujočih oblik metilksantinov v klinični praksi je posledica dejstva, da imajo številne prednosti. Prvič, s pomočjo teh zdravil je mogoče zmanjšati pogostost dajanja (zdravila prve generacije - 2-krat na dan, II - enkrat na dan), povečati natančnost odmerjanja, stabilizirati terapevtski učinek, preprečiti napade astme kot odziv na telesno aktivnost ter preprečevanje nočnih in jutranjih napadov zadušitve.

Kljub prednostim imajo metilksantini tudi določene slabosti:

a) omejena širina terapevtskega delovanja in koncentracije v plazmi (8-20 mcg / ml);

b) pojav neželenih učinkov: anksioznost, razdražljivost, sinusna tahikardija, znižan krvni tlak, zvišana raven glukoze in znižana raven K + v krvi, tresenje rok, zaspanost, slabost, bruhanje, refleks - ezofagitis;

c) v primeru prevelikega odmerjanja lahko pride do zastoja dihanja in srca, kar lahko povzroči smrt;

d) za optimizacijo farmakoterapije z metilksantiki je potrebno spremljanje koncentracije zdravil v krvni plazmi, čeprav so neželeni učinki možni pri 5-10% ljudi tudi pri normalni ravni v plazmi;

e) metabolizem zdravil je genetsko pogojen (hitra in počasna hitrost acetilacije, T 50 variira od 3 do 12 ur) in ga lahko določajo: spol (intenzivneje pri moških), kajenje (aktivirano 1,5-2 krat), hrana (čaj , kava, čokolada - vsebuje purine), cirkadianost (absorpcija zdravil iz prebavil je največja zjutraj), patologija jeter, starost (zmanjšana pri starejših) in vpliv drugih zdravil. Slednje je povezano s problemom indukcije oziroma inhibicije mikrosomskih encimov. Tako je znano, da lahko koncentracijo teofilinov povečajo β-adrenergični blokatorji, cimetidin, eritromicin, kalcijevi antagonisti, peroralni kontraceptivi, zmanjšajo pa barbiturati, karbamozepin, rifampicin itd.

Vendar pa v klinični praksi bronhodilatatorji - metilksantini - zavzemajo močno mesto in proces zdravljenja pljučne patologije z zdravili, ki ga spremlja biofeedback, je nepredstavljiv brez zdravil zemeljske skupine.

Klinična farmakologija glukokortikosteroidov.

Od odkritja in študije kortizona leta 1951 (Nobelova nagrada) je bilo sintetiziranih veliko število njegovih sintetičnih analogov (hidrokortizon, prednizolon, triamcinolon, metilprednizolon itd.). V primerjavi s kortizolom so praktično brez mineralokortikoidnega delovanja in je manj verjetno, da bodo povzročili stranske učinke.

Za zdravljenje obstruktivnih pljučnih bolezni so glukokortikosteroidi (GCS) indicirani v primerih, ko  2 - stimulansi niso učinkoviti, s hudo brohialno heteroreaktivnostjo in najpogosteje s sezonsko astmo, z astmatskimi napadi (lajšanje) in astmatičnim stanjem.

Mehanizem terapevtskega učinka GCS pri biofeedbacku je naslednji:

a) blokada fosfolipaze A 2 s tvorbo lipokortina (vnetni celični protein), kar vodi do zmanjšanja sproščanja vnetnih mediatorjev (faktor aktivacije trombocitov (PAF), prostaglandini, levkotrieni) - protivnetni učinek;

b) zaviranje (v velikih odmerkih) proizvodnje protiteles;

c) stabilizacija membran mastocitov, lizosomov (zmanjša se sproščanje kislih hidrolaz, histamina itd.);

d) zaščita celic pred uničenjem s snovmi, ki nastanejo v reakciji AG-AT;

e) zoženje krvnih žil v sluznici dihalnih poti, ki ga spremlja zmanjšanje otekline.

Pri uporabi GCS obstaja precej veliko tveganje za razvoj neželenih učinkov, zlasti pri peroralnih in injekcijskih poteh dajanja. Najpogostejši in najnevarnejši so naslednji:

a) zvišan krvni tlak;

b) diabetes mellitus;

c) debelost;

d) cushingoid;

e) osteoporoza;

f) razjeda na želodcu;

g) katarakta;

h) miopatija;

i) menstrualne nepravilnosti;

j) zasvojenost s steroidi.

Za zdravljenje (zlasti dolgoročno) biofeedbacka se GCS trenutno običajno predpisuje z inhalacijo. Tveganje sistemskih neželenih učinkov se znatno zmanjša.

Za te namene se uporabljajo tako imenovani vitalno topni kortikosteroidi: manj se absorbirajo s sluznice in imajo predvsem lokalni učinek.

Po kemijski strukturi spadajo bodisi v skupino estrov (betametizon, beklometazon propionat) bodisi v skupino acetonidov (flunisolid, budezonid). V državah SND se najpogosteje uporablja beklometazon dipropionat (beketid, beklomat), v zahodnih državah pa budezonid in flutikazon dipropionat.

Biološka uporabnost teh zdravil pri peroralnem jemanju je približno 10-15%, kar zmanjša tveganje za razvoj sistemskih stranskih učinkov. Tveganje za sistemske neželene učinke je odvisno tudi od odmerka, pogostosti vdihavanja in vrste inhalatorja.

Pri vdihavanju GCS približno 30% odmerka vstopi v prebavila, vendar zaradi nizke biološke uporabnosti v teh pogojih v krvi ne nastanejo visoke koncentracije zdravil. Najpomembnejši neželeni učinki, ki se razvijejo pri inhalacijski uporabi GCS, so:

b) kandidiaza ustne votline in žrela;

c) blagi simptomi Cushingoida (pri dolgotrajni uporabi).

Za preprečevanje teh pojavov se uporabljajo distančniki (glej zgoraj) in po uporabi zdravila je priporočljivo izpirati usta.

GCS se običajno vdihava pred obroki in po možnosti po bronhodilatatorju. V tem primeru je mogoče povečati odstotek (več kot 25%) odmerka GCS, ki doseže dihalne poti (bronhije). Budezonid se na primer vdihava 1 (manj pogosto 2) krat na dan, beklometazon - 2-krat na dan.

Pri predpisovanju GCS na podlagi sistemskega delovanja (tablete, injekcije) je treba upoštevati, da je učinek razvoja poškodbe nadledvične žleze odvisen predvsem od odmerka, še bolj pa od trajanja uporabe. Zato so kratki tečaji bolj optimalni: 5-7 dni. Uporablja se tudi pulzna terapija, tj. 2-dnevni odmerek je predpisan v enem dnevu (1-dnevni odmor) ali prekinitveni cikel dajanja (3-4 dni GCS in nato 3-4 dni odmora). Za lajšanje napadov zadušitve ali statusa asthmaticus se GCS uporablja v velikih odmerkih - 80-100 mg enkrat. Pri peroralnem jemanju se poskušajo prilagoditi ritmu izločanja lastnih hormonov. V zvezi s tem se jutranji odmerki povečajo, večerni pa zmanjšajo. Pri prehodu z injiciranja na peroralno uporabo GCS dnevni odmerek zmanjša za 5-6 krat, zaradi manjše sposobnosti GCS, da se veže na krvne beljakovine, ko zdravila vstopijo v sistemski obtok iz črevesja.

Klinična farmakologija stabilizatorjev membrane mastocitov.

Ta skupina zdravil lahko zavira vnos Ca +2 v notranjost mastocita in s tem preprečijo kontrakcijo miofilamentov in sproščanje njihove vsebine v zunajcelično okolje (histamin, počasi reagirajoče snovi (MRS), levkotrieni in drugi mediatorji alergij) ter zavirajo razvoj alergijskega procesa na ravni patokemične faze.

Sem spadajo: dinatrijev kromoglikat (Intal, Lamuzol itd.), Natrijev nedokromil (Tyled) in ketotifen (Zaditene, Pozitan, Ketasma). Ta zdravila se uporabljajo predvsem za preprečevanje (zlasti atopične) blage in zmerne astme pri mladih, kadar so  2 - adrenomimetiki neučinkoviti, za preprečevanje astme pri obremenitvi.

Intal se najpogosteje uporablja v klinični praksi. Zdravljenje z zdravilom je običajno dolgotrajno (4-8 tednov), predpisano je 4-5 krat na dan z inhalacijo. Za te namene se proizvajajo bodisi aerosolne pločevinke ali prašek v kapsulah. V slednjem primeru se vdihavanje izvaja s pomočjo turbo inhalatorja (spinhalerja). Klinična praksa navaja, da je učinkovitost inkapsuliranega Intala večja, čeprav ta način uporabe povzroča tudi zaplete: kašelj, bronhospazem, težave pri tehnični izvedbi posega zaradi vrenja lukenj v kapsuli (vlaga). Prvi dve nevšečnosti odpravimo bodisi s spremembo dozirne oblike bodisi z uporabo  2 - adrenergičnih stimulansov ali s pitjem vode.

Toleranca in odvisnost se tudi ne razvijeta proti intalu; glede na intal je mogoče zmanjšati odmerek GCS.

Nedokromil natrij je po farmakoloških lastnostih podoben Intalu.

Učinkovitejša je uporaba zgornjih zdravil z  2 - adrenergičnimi stimulansi. V zadnjem času so se razširile tudi kombinirane oblike, kot sta ditek (fenoterol + intal) in intal-plus (salbutamol + intal), ki lahko zmanjšajo verjetnost »medikamentoznega bronhospazma« in povečajo območje cepitve mastocitov. membranski stabilizatorji v dihalnih poteh.

Alternativa Intalu je zdravilo ketotifen, za katerega je značilno naslednje:

a) mehanizem delovanja je podoben Intalu, poleg tega pa je zdravilo sposobno blokirati histaminske receptorje in povečati občutljivost  2 - AR na kateholemine;

b) za peroralno uporabo (tablete ali sirupi) za otroke;

c) predpisano 2-krat na dan (2 mg / dan);

d) trajanje zdravljenja je najmanj 1 mesec (v remisiji - 8-12 tednov);

e) neželeni učinki: zaspanost, šibkost, suha usta.

Klinična farmakologija ekspektoransov.

Zdravila te skupine pomagajo pri vnetju in odstranjevanju patoloških izločkov v lumnu bronhijev. Mehanizem njihovega delovanja je povezan z vplivom na MCT.

MCT je sistem za čiščenje bronhijev, ki ga sestavljajo naslednje komponente:

a) ciliiran epitelij;

b) peribronhialne in vrčaste žleze, ki izločajo sluz;

c) serozni izloček bronhiolov - surfant;

d) kinetična aktivnost sapnika in bronhijev.

Običajno na dan nastane od 10 do 100 ml izločka, ki ga običajno pogoltnemo. V ozadju astme ali COB se delovanje MCT zmanjša, najpogosteje zaradi degeneracije ciliiranega epitelija (cilij).

Za korekcijo delovanja MCT se uporablja več skupin zdravil:

Stimulanti za izkašljevanje sputuma:

Refleksno delovanje:

a) pripravki iz termopsisa, istoze, močvirskega sleza, sladkega korena itd.;

b) natrijev benzoat, terpen hidrat;

V) eterična olja(evkaliptus).

Mehanizem njihovega delovanja je povezan z refleksnim (iz sten želodca) povečanim izločanjem žlez slinavk in bronhijev, s povečanjem transudacije plazme (rehidracija sluzi), s povečano gibljivostjo bronhijev in stimulacijo ciliarnih migetalk. epitelija.

Med pomanjkljivostmi te skupine zdravil sta kratkotrajnost delovanja (potrebna je pogosta uporaba) in možnost bruhanja, zlasti v primeru prevelikega odmerjanja.

Resorptivno delovanje:

a) kalijev in natrijev jodid (3% raztopina);

b) natrijev bikarbonat;

c) amonijev klorid.

Mehanizem delovanja je povezan z njihovo sposobnostjo izločanja iz bronhijev, redčenja izločkov, povečanja izločanja in razgradnje beljakovin v izpljunku. Najpogosteje uporabljena raztopina je kalijev jodid. Optimalni odmerek je 5-6 žlic na dan. Pogosto se pri uporabi zdravila pojavijo simptomi jodizma (izcedek iz nosu, kožni izpuščaj, mravljinčenje) in bolečine v epigastrični regiji.

Mukolitiki (sekretolitiki).

Ta skupina zdravil vključuje:

Proteolitični encimi - tripsin, kimotripsin itd. Trenutno se uporabljajo zelo redko zaradi možnosti močnega povečanja količine bronhialne sekrecije (sputuma) in proteolize okoliških tkiv (hemoptiza).

Mukoregulatorji so derivati ​​alkaloida vizicina - bromheksina in ambreksola. Mehanizem njihovega delovanja je spodbujanje sinteze in blokiranje razgradnje površinsko aktivne snovi, fosfolipidov, ki običajno opravlja naslednje funkcije:

a) ohranja površinsko napetost pljuč in njihovo raztegljivost;

b) olajša izmenjavo nepolarnih plinov;

c) ima anti-edematozni učinek na membrane alveolov;

d) sodeluje pri transportu tujih delcev iz alveolov v bronhije, t.j. do kraja, kjer se začne »posest« MCT.

Bromheksin (bisolvon) lahko tudi spodbudi sproščanje lizosomskih encimov, ki razgrajujejo mukopolisaharide sekrecijskih zrnc. Ambroksol (lesolvan) je farmakološko aktiven presnovek bromheksina.

Zdravila predpisujemo peroralno, nihalatorno, injekcijsko (i.m.) in celo intravenozno. Najpogosteje se uporablja v tabletah.

Zdravila, ki posredno povečajo MCT:  2 - adrenergični stimulansi, metilksantili.

Klinični učinek ekspektorantov je opazen po 2-4 dneh in se stabilizira 6-8 dni po začetku zdravljenja.

Pri odstranjevanju sluzi pomagajo tudi topli napitki.

Klinična farmakologija antitusikov.

Zdravila z antitusičnim delovanjem se v klinični praksi največkrat predpisujejo za boleč, neproduktiven kašelj (nočni, dražeč, hud), ki ga lahko spremljajo naslednji zapleti:

a) povečan intratorakalni tlak;

b) povečan pritisk v pljučnem obtoku;

c) pljučni emfizem;

d) nastanek pljučnega srca;

e) povečanje krvnega obtoka, v ozadju katerega se lahko pojavijo krvavitve v beločnici, pljučih in glavobolih;

f) omedlevica, izguba zavesti;

g) aritmije;

h) epileptiformni napadi;

i) hemoptiza.

Uporabljajo se naslednji antitusiki:

Centralno dejanje:

a) mamila: kodein;

b) nenarkotične serije: gloucin, okseladin (tusupreks) in pekseladin;

2. Periferno delovanje: libeskin.

Mehanizem antitusnega delovanja zdravil prve skupine je povezan z njihovo sposobnostjo zaviranja središča kašlja podolgovate medule. Na žalost lahko nekateri izmed njih, zlasti kodein, delujejo depresivno na dihalni center in povzročijo zasvojenost in odvisnost. Ti neželeni učinki niso značilni za nenarkotična zdravila.

Zdravila s perifernim delovanjem imajo anestetični učinek na sluznico dihalni trakt, ne zavirajo dihanja, ne zavirajo motilitete prebavil, ne povzročajo odvisnosti ali zasvojenosti ter imajo hipotenzivni in antispazmodični učinek.

PREDAVANJE št. 3

Tema: “Klinična farmakologija zdravil za korekcijo homeostaze.”

Klinična farmakologija korektorjev energetske presnove.

Za boljše razumevanje farmakološkega delovanja zdravil, ki vplivajo na procese oskrbe celic z energijo, se je treba na kratko posvetiti problemom biokemične interpretacije procesov distrofije in ishemije na primeru miokarda:

distrofija.

Močno zmanjšanje vsebnosti miofibrilarnega proteina in povečanje stromalnih proteinov.

Zmanjšanje koncentracije ATP in CP.

Zmanjšana količina miozina.

Povečana količina produktov razgradnje fosfolipidov - lizofosfatidilholina (močan proaritmogeni dejavnik).

Motena presnova kreatinina in povečano izločanje z urinom.

Moten je proces fiksacije kreatinina in njegove uporabe za nastanek CF.

Nivo cAMP se zmanjša, aktivnost PDE pa se poveča.

Sposobnost adenilat ciklaze, da se aktivira z adrenalinom, se zmanjša.

Aktivacija fosfolipaz povzroči razgradnjo PL membran, kar povzroči povečano kopičenje lizofosfotadilholina.

Povečane ravni TXA 2, kar povzroči agregacijo trombocitov.

Povečana raven laktata in piruvata (anaerobna likoliza), kar vodi do stimulacije receptorjev za bolečino.

Znižane ravni IF in ATP. ADP in AMP se zlahka razgradita v adenozin in inozin, ki zlahka zapustita celico.

Celice so preobremenjene z Na + in Ca +2 zaradi inhibicije K-Na-ATPaze.

SROL procesi so aktivirani.

V N sta za zagotavljanje energije celicam uporabljena 2 dobavitelja: ATP in CP. Poleg tega ATP sprošča energijo, CP pa nadzoruje njeno kopičenje in porabo. Vsebuje ATP v celicah 4-krat. manj kot IF (5 in 20 mm).

IF nastane kot posledica fosforilacije kreatina. Shranjuje fosfatne skupine, potrebne, ko se raven ATP v celicah zmanjša (ADP se poveča), in jih preda ADP za tvorbo ATP.

Znano je, da mišična kontrakcija preneha, ko se ATP zmanjša na 80%, CP pa na 0.

Tako resinteza ATP v miokardnih celicah podpira naslednje procese:

a) Navzkrižna kinazna pot:

CP + ADP celice + ATP.

b) Adenilat ciklazna pot:

2ADP ATP + AMP

c) Nastajanje ATP v reakcijah glikolize (aerobne in anaerobne) in respiratornega tkiva (Krebsov cikel).

Na podlagi zgoraj navedenega lahko sklepamo, da je za normalno oskrbo miokarda z energijo, zlasti patol. stanju, je pomembno storiti naslednje:

Obnovite celovitost celičnih membran (celične in organele: MK, LZ).

Obnovite makroergično raven.

povezave z: a) normalizacija v/celici. presnovni procesi

(posredno)

b) dobave eksogenih substratov (neposredno)

Pripravki z membransko stabilizirajočimi in a/oksidativnimi učinki: tokoferol acetat itd.

Antihipoksanti: glio-siz, trimetazidin, citokrom C, mildronat, olifen.

Prekurzorji ATP: fosfaden, MAP, riboksin.

Koencimi: konarboksilaza, piridoksal-5-fosfat.

Analogi grebenastega fosfata: fosfoklatin.

Angloprotektorji: prodektin.

Priprave:

Tokoferol acetat (1 ml amp. 5,10 in 30% oljne raztopine, kap. 0,1 in 0,2 ml 50%)

membranostab.

je del a/oks. sestavine: vit. E, A in C

perOs - 50-100 mg / dan.

Glio-siz - piridoksinil - glioksilat (kaps. 100 mg, amp. 100-200 mg).

povečanje produktivnosti (v smislu energije) anaerobnih procesov

membranostab.

dejavnost

100 mg x 3 r. na dan.

trimetazidin (preduktal)

Preprečuje zmanjšanje ATP v miokardu v ishemičnih pogojih.

Opozori v/cel. acidoza in isk. Ca +2 in Na +.

Poškodbe celic zaradi SR so zmanjšane.

Prenašanje je dobro. dr. 20 mg x 3 r. na dan. Citokrom C (cytonec) - encimski pripravek

iz živalskega srčnega tkiva.

ojačevalnik 1 ml (2,5 mg zdravila), tab. 10 mg vsak. topen v črevesju. Ta encim sodeluje pri drugih dih Sestava vsebuje Fe, ki je podvržen redukciji, kar poveča aktivnost oksidativnega procesa. IM IV (počasi) - prednostno kapljanje 4-8 ml 1-2 krat, miza. - 2 - 4 r. na dan.

Mildronat je strukturni analog karnitina, regul.

Karnintin se je zataknil. presnova maščobnih kislin vodi do alternativne poti za proizvodnjo maščob. ojačevalnik 5 ml 10% in pokrovčki. 250 mg - 1x 3 r. IV 5 in 10 ml v 10 ml NaCl.

Olifen - uv. izkoriščanje O 2 v mitohondrijih in poveča sklopitev oksidacije in fosforilacije. IV 2 ml 7% raztopine v 200 ml 5% glukoze. Povzroča zmanjšanje potrebe miokarda po O 2.

Fosfden je adenaza-5-monofosfat. Ima agregat. vazodilatator delovanje, ki vodi do izboljšane presnove miokarda. Tabela 25 in 50 mg in amp. 2% - 1 ml. IM 2 ml x 3 r. PerOs - 4 rub. na dan. Riboksin (inozin). Derivat purina ali prekurzor ATP. Poveča se aktivnost številnih encimov Krebsovega cikla in spodbudi sintezo nukleotidov.

Peridoksal-5-fosfat je koencim. oblika vit. ob 6. Ima hiter terapevtski učinek.

Vpliva na belo. upoštevati in presnovo maščob. ojačevalnik 5 in 10 mg suhe snovi. Ekstempore. T. 10 in 20 mg x 3-5 r.

Fosfokreatin (neoton). Neoton-Flebo.

(1 g zdravila + 50 ml raztopine) - intravensko kapljanje Neoton-500 (injekcija 500 mg + 4 ml raztopine).

Nedavne študije so pokazale, da CP nadzoruje in komunicira med bazeni ATP v celici: za proizvodnjo energije se ne porabi celoten bazen ATP, ampak samo tisti, ki se nahaja v bližini K-Na-ATP.

FC Elect.

nakopičeno v tkivih možganov, srca, skeletnih mišic (v manjši meri v jetrih, ledvicah, pljučih), tj. kjer FC igra funkcionalno vlogo.

Dobro prodira v celico (za razliko od ATP).

Blok 5-nukleotidaze – t.j. zmanjša razgradnjo AMP .

Zmanjša raven ADP-F, tj. ima agregatni učinek.

Poveča plastičnost membran eritrocitov in poveča njihovo odpornost na hemolizo.

Zmanjša kopičenje lizofosfatidilholina - a/aritmični učinek.

A/ox.

učinek - skozi vbod membrane. ukrepanje.

Za ishemijo miokarda neoton:

zdravilo zmanjša kontraktilne funkcije Cor;

zmanjša pogostost aritmij;

izboljša mikrocirkulacijo;

zmanjša območje infarkta.

Prodektin (parmidin). Obnavlja motnje mikrocirkulacije, kar je povezano z zmanjšanjem aktivnosti bradikinina. Zmanjšuje agregacijo trombocitov, zmerno znižuje raven holesterola. T. 250 mg x 3 -4 r. na dan.

Klinična farmakologija nadomestnih raztopin plazme

Splošne predstave o infuzijsko-transfuzijskem zdravljenju

V medicinski praksi se široko uporablja infuzijsko-transfuzijsko zdravljenje (ITT), bodisi v obliki transfuzij krvi ali infuzij (zdravila, krvni nadomestki, plazemske nadomestne tekočine) ali pa se ti dve metodi uporabljata v kombinaciji med seboj.

ITT je metoda zdravljenja, pri kateri se parenteralno dajejo različne raztopine za nadomestke plazme, pripravki za parenteralno prehrano, kri ali krvni pripravki.

Glavni cilj ITT je korekcija motenj homeostaze, ki je namenjena:

Dopolnitev volumna krvnega obtoka (BCV) in odprava hipovolemije.

Obnova vodno-elektrolitnega ravnovesja (WEB) in kislinsko-bazičnega stanja (ABS).

Odprava kršitev reoloških in koagulacijskih lastnosti krvi.

Zdaj pa si podrobneje oglejmo klinično farmakologijo plazemskih nadomestkov.

Zelo pogosto se postavlja vprašanje: kateri izraz je bolj pravilen za uporabo - nadomestki plazme ali nadomestki krvi? Ti izrazi se pogosto uporabljajo v klinični praksi.

Krvne nadomestke razumemo kot tekočine, ki lahko ob intravenskem dajanju bolniku delno nadomestijo funkcije krvi.

Vendar pa ne prenašajo O 2 in zato v večji meri nadomeščajo plazmo kot kri. Vendar pa imajo v nekaterih primerih ta zdravila terapevtski učinek, ki je primerljiv z učinkom krvi.

Poleg tega, če zdravilo nadomesti ne eno, ampak več krvnih funkcij, potem se ne šteje za zdravilo ciljne vrste delovanja, temveč za kompleksno (večnamensko) zdravilo.

Ne smemo pozabiti, da transfuzija krvnih nadomestkov pogosto ni ravnodušen postopek za telo in če ni zadostnih razlogov za njegovo izvajanje, lahko postane ne le dodatna, ampak tudi zelo škodljiva obremenitev za telo. .

Razvrstitev zdravil za nadomeščanje plazme

Razvrstitev temelji na funkcionalnih lastnostih in značilnostih delovanja plazemskih nadomestkov.

Ob upoštevanju dejstva, da so ta zdravila pravilna patološke spremembe v pacientovi krvi, ki nastanejo v telesu med patološkimi stanji, se imenujejo tudi hemokorektorji.

Krvni nadomestki s funkcijo prenosa O2 so trenutno še v fazi razvoja: raztopine hemoglobina, emulzije fluoroogljika.

Razlikujemo naslednje glavne skupine krvnih nadomestkov:

Hemodinamična zdravila.

1.Pripravki na osnovi dekstrana:

A) visoka molekulska masa:

Poligljukin.

To je 6-odstotna raztopina srednje molekularne frakcije delno hidroliziranega dekstrana, ki je v svojem hemodinamičnem in anti-šok učinku boljša ne le od vseh razpoložljivih krvnih nadomestkov, temveč tudi od krvi darovalca.

MW - 60.000 10.000 - brezbarvna ali rahlo rumenkasta tekočina.

Na voljo v 400 ml steklenicah.

Mehanizem:

Pri intravenskem dajanju hitro povzroči zvišanje krvnega tlaka in ga vztrajno vzdržuje na visoki ravni.

V krvnem obtoku kroži dolgo (do 3-4 dni) - T 50 - približno en dan.

To je posledica velike molekulske mase - ne prodre skozi žilne membrane.

Zaradi visokega osmotski tlak(2,5-krat več kot plazemske beljakovine) pritegne tkivno tekočino v krvni obtok in jo zadrži: bcc se poveča za nekoliko večjo vrednost od volumna apliciranega zdravila.

Poliglukin pomaga izboljšati oksidativne procese, kar vodi do povečane absorpcije O 2 v tkivih.

Indikacije za uporabo:

a) Kot zdravilo proti šoku, kadar je potrebno povečati volumen krvi (travmatski in kirurški šok, akutna izguba krvi, akutna vaskularna insuficienca).

Značilnosti: pri blagih stopnjah šoka odmerek ni večji od 400-1500 ml. V hudih situacijah - do 2-4 litre (travmatični, opeklinski šok).

Stranski učinki: zelo redki. Po prvih 3-10 ml se lahko pojavi: tiščanje v prsih, oteženo dihanje, tahikardija. Preventiva: po 1 min. Po infundiranju poliglucina naredite odmor za 2-3 minute. Če reakcije ni, nadaljujte z infundiranjem.

Če pride do reakcije, poliglukin prekličemo in bolniku damo intravensko 10% raztopino CaCl 2 + 20 ml 40% glukoze + antihistaminik.

Poliglukin se ne sme uporabljati v odsotnosti končne hemostaze pri zdravljenju bolnikov s krvavitvami iz pljuč, prebavil, ledvic: poliglukin lahko povzroči povečano krvavitev!

Proizvajajo se pripravki, podobni poliglucinu: makrodeks, dekstran, plazmodeks itd.

b) srednje molekularni:

Reopoliglukin.

To je 10 % raztopina dekstrana z nizko molekulsko maso z zmanjšano viskoznostjo in povprečno molekulsko maso 35.000.

V tujini njegove raztopine imenujejo reomakrodeks.

Na voljo v dveh dozirnih oblikah - z dodatkom 0,9% raztopine NaCl ali 5% raztopine glukoze.

Spekter farmakološkega delovanja:

Ima izrazit antišok učinek - poveča volumen krvi.

Ima antitrombocitne lastnosti (trombociti in rdeče krvničke), kar spremlja izboljšana mikrocirkulacija.

F.v.: steklenice po 400 ml.

Mehanizem:

a) hiperonkotičnost, tj. vsakih 10 ml zdravila pritegne še 10-15 ml tkivne tekočine v žilno posteljo, kar povzroči povečanje volumna krvi s posledično zvišanjem krvnega tlaka; b) na mikrovaskularni ravni - antitrombocitni učinek - spremlja prerazporeditev krvi iz kapilarne mreže.

Farmakokinetika. Glavna količina zdravila se izloči iz telesa prvi dan po infundiranju z urinom. Preostanek zdravila se sprosti po 2-3 dneh.

Indikacije za uporabo: travmatski, kirurški, opeklinski šoki(pri njih opazimo zastoj krvi v kapilarni mreži in nagnjenost k agregaciji eritrocitov).

Reopoliglukin zapusti žilno posteljo hitreje kot poliglukin - vsebuje manj visokomolekularnih frakcij dekstrana. Zato v primeru šoka III-IV stopnje bolnikom najprej dajemo poliglukin, nato albumin in po zvišanju sistoličnega tlaka reopliglukin.

Reopoliglukin je učinkovit pri operacijah na odprtem srcu z uporabo aparata srce-pljuča (CAB) (zmanjša nevarnost pooperativne oligurije (anurije) - zmanjša se uničenje rdečih krvničk in trombocitov).

Reopoliglukin se zaradi svojih dezagregacijskih lastnosti uporablja tudi v žilni kirurgiji.

Kontraindikacije: kronična ledvična bolezen.

Reogluman.

To je 10 % raztopina dekstrana z molekulsko maso 40.000 z dodatkom 5 % manitola in 0,9 % NaCl. Prozorna in brezbarvna tekočina. F.v.: fl. Vsak po 400 ml.

Mehanizem:

Izboljša reologijo krvi: zmanjša njeno viskoznost, poveča kapilarni pretok krvi, zmanjša agregacijo eritrocitov.

Ima razstrupljevalni učinek.

Povzroča diuretični učinek in ima hemodinamične lastnosti, spodbuja prehod tkivne tekočine v krvni obtok.

Farmakokinetika. Prvi dan se iz telesa izloči 70% zdravila.

Indikacije za uporabo: za izboljšanje kapilarne prekrvavitve, za preprečevanje in zdravljenje bolezni z moteno mikrocirkulacijo, zlasti v kombinaciji z zastajanjem tekočine.

Reogluman je indiciran za travmatične, kirurške, opeklinske, kardiogeni šok(obstajajo motnje mikrocirkulacije), pri motnjah arterijske in venske cirkulacije (tromboza, tromboflebitis, endarteritis, Raynaudova bolezen).

Aplikacija: injicirajte intravensko počasi (!!!) s hitrostjo 5-10 kapljic/min 10-15 minut, naredite odmor za biološki test in nato, če ni reakcije, injicirajte s hitrostjo 30-40 kapljic/min .

Pripravki iz želatine:

Želatinol- predstavlja 8% raztopino delno hidrolizirane želatine. To je bistra tekočina jantarne barve z molekulsko maso 20.000 se pri stresanju zlahka peni. Vsebuje številne aminokisline - glicin, prolin, metionin itd.

Želatinol je netoksičen, apirogen, nima antigenskih lastnosti in ne povzroča aglutinacije rdečih krvničk.

Mehanizem:

Lahko povzroči zvišanje krvnega tlaka in ga vzdržuje na tej ravni.

1-2 uri po infundiranju se krvni tlak zniža za 20%.

BCC po 2 urah vedno preseže začetno raven in se po 24 urah zmanjša za 80%.

Tako se krvni tlak pod vplivom želodca poveča zaradi povečanja volumna krvi.

Indikacije za uporabo:

travmatski in opeklinski šok

preprečevanje kirurškega šoka

huda izguba krvi

za polnjenje ICP med operacijo na odprtem srcu

Aplikacija: intravensko (kapalno ali potočno). Možna je tudi intra/arterijska. Skupni odmerek je do 2 litra.

Običajno ni stranskih učinkov.

Želatinol ni indiciran za bolezni ledvic.

Polifer. Je modifikacija poliglucina. Sestava: dekstran z molekulsko maso 60.000 + železo v obliki kompleksa železo-dekstran. Prozorna svetlo rjava tekočina. Zdravilo vodi do povečanja volumna krvi in ​​izboljša hematopoezo.

Indikacije za uporabo: travmatski, kirurški, opeklinski, hemoragični šoki, zlasti če ima bolnik anamnezo anemije.

Aplikacija: IV curek ali kap. V primeru šoka z izgubo krvi - do 1200 ml. Če je izguba krvi večja od 1 litra, se polifer daje skupaj s krvnimi pripravki + eritrociti. F.v. - fl. 100, 200 in 400 ml.

Stranski učinki: Včasih se pri bolnikih s preobčutljivostjo pojavijo alergijske reakcije (za korekcijo se uporabljajo CaCl 2 + antihistaminiki).

Kontraindikacije za hemodinamična zdravila:

Travmatska poškodba možganov (TBI) s povečanim intrakranialnim tlakom.

Pljučni edem.

Edemsko-ascitični sindrom.

katera koli patološka stanja, pri katerih je kontraindicirano uživanje velikih odmerkov tekočine.

Zdravila za razstrupljanje.

Pripravki na osnovi nizkomolekularnega polivinilpirolidona (PVP).

Hemodez. Je 6% raztopina nizkomolekularnega PVP. Povprečna molekulska masa - 12000-15000. Sestava vključuje tudi NaCl, KCl, CaCl 2, MgCl 2, NaHCO 3.

Hemodez je bistra rumenkasta tekočina. Ima močan razstrupljevalni učinek. F.v.: fl. 100, 200 in 400 ml.

Mehanizem:

1. Veže toksine v krvi in ​​jih preko ledvic odvaja iz telesa. 2. Zmanjša stazo rdečih krvničk v mikrovaskulaturi. 3. Dopolnjuje BCC

Indikacije za uporabo: zastrupitev različnega izvora: akutna radiacijska bolezen, sepsa, levkemija, opeklinska bolezen, akutna dizenterija itd.

Aplikacija: hemodez dajemo s hitrostjo 40-50 kapljic/min. Enkratni odmerek za odrasle - 400 ml.

Stranski učinki: lahko se pojavi (pogosteje med jetnim dajanjem): pordelost obraza, pomanjkanje zraka, znižan krvni tlak, zvišana telesna temperatura na 38,5 - 39 0 C. Alergijske reakcije.

Za uporabo hemodeze ni absolutnih kontraindikacij.

Neohemodeza. Tudi raztopina nizkomolekularnega PVP. Za razliko od hemodeza ima nižjo povprečno molekulsko maso in se hitreje izloča iz telesa. Bolj učinkovito.

Pripravki na osnovi polivinil alkohola.

Polydez. To je 3% raztopina polivinilalkohola z molekulsko maso 8-12.000 v 0,9% raztopini NaCl. Po naravi delovanja je blizu hemodezu. Ima visoko sposobnost vezave toksinov. F.v.: steklenice po 250 in 500 ml. Aplicirajte intravensko s hitrostjo 50-60 kapljic/min. Ena infuzija traja 250-500 ml. Neželeni učinki so možni, če je kapalni volumen večji od 50-60 kapljic/min.

Kontraindikacij ni.

Klinična farmakologija sredstev za parenteralno prehrano.

Parenteralna prehrana (PN) je posebna oblika terapevtske prehrane, ki zagotavlja korekcijo motene presnove (v patologiji) s pomočjo posebnih infuzijskih raztopin, ki jih je mogoče vključiti v presnovne procese in ki se dajejo mimo prebavil (subkutano, intramuskularno, intraarterijsko). , intraosalno in intravensko).

PN običajno izvajamo, ko bolnik ne more uživati ​​hrane po naravni poti in če ni možnosti dajanja hranila z uporabo sonde.

PP morda popolna(popravek vseh vrst presnovnih procesov) in delno- dodatek k naravnemu ali sondiranemu.

Glavne komponente PP:

Proteini, beljakovinski pripravki in mešanice aminokislin.

Običajno telo ohranja beljakovinsko ravnovesje. Beljakovine običajno vstopajo v telo s hrano, zato se ob nezadostnem vnosu ali porabi neizogibno razvije negativno dušikovo ravnovesje.

Možni razlogi:

Izgube tekočine:

a) izguba krvi

b) izguba prebavnih sokov

c) obilen izcedek iz opeklin

d) gnojni procesi (absces, bronhiektazija itd.)

d) driska

Izgube zaradi povečanega katabolizma:

a) hipertermija

b) zastrupitev

c) stresno in

d) postresna stanja (po operaciji)

Za odpravo pomanjkanja beljakovin je uporaba neprebavljenih beljakovinskih pripravkov (plazma, beljakovine, albumin) neučinkovita zaradi visokega T50 eksogenih beljakovin.

Bolj upravičena je uporaba mešanic aminokislin, ki so osnova za sintezo organskih beljakovin.

Zahteve za mešanice:

Mora biti biološko ustrezen, tj.

telo jih mora pretvoriti v lastne beljakovine.

Ne sme povzročiti stranskih učinkov v žilni postelji.:

Droge A.

Raztopine kristaliničnih aminokislin. Poliamin

- raztopina kristalnih aminokislin, ki ob vstopu v žilno posteljo takoj vstopijo v procese sinteze.

Podobno zdravilo je: Vamin, aminosteril itd. (v njihovo sestavo so dodani tudi elektroliti). Vplivajo na presnovo beljakovin, zagotavljajo sintezo beljakovin, dušikovo ravnovesje, stabilizirajo telesno težo, delujejo razstrupljevalno (zmanjšujejo vsebnost amoniaka zaradi tvorbe netoksičnih metabolitov - glutamina, sečnine). B.

Proteinski hidrolizati.

Priprave:

To so raztopine aminokislin in enostavnih peptidov, pridobljenih s hidrolizo tujih beljakovin živalskega ali rastlinskega izvora. Raztopina hidrolizina in njegov analog aminosol

Domača zdravila telo nekoliko slabše izkorišča zaradi prisotnosti visokomolekularnih frakcij peptidov v njih (stroški proizvodne tehnologije) povzročajo stranske učinke (nečistoče), nizka koncentracija dušikovih komponent (5%) pa povzroči povečan vnos tekočine v telo, kar je nezaželeno pri bolnikih v resnem stanju.

Kontraindikacije:

okvarjeno delovanje ledvic in jeter

dehidracija

hipoksemija

akutne hemodinamične motnje

trombembolični zapleti

hudo srčno popuščanje

Maščobne emulzije.

a) So visokokalorična energetska zdravila. To omogoča zapolnitev energetskega primanjkljaja telesa v majhnih količinah.

b) Pripravki vsebujejo polinenasičene maščobne kisline (PUFA) - linolno, linolensko, arahidonsko (to je še posebej pomembno).

c) Optimalni odmerek maščobe v ambulanti je 1-2 g/kg telesne teže/dan.

d) Maščobne emulzije (FE) ni priporočljivo dajati v izolirani obliki, ker to lahko povzroči ketoacidozo. Zato jih uporabljamo v obliki lipidno-glukoznih raztopin v razmerju 1:1.

Zdravila: intralipid in lipofundin.

Intralipid- 10%, 20% in 30% raztopina. To je sterilen, apirogen PVC za intravensko aplikacijo - vir energije in esencialnih fosfolipidov (EPL). Pridobljeno iz sojinega olja. Iz telesa se odstrani s presnovnimi transformacijami, značilnimi za hilomikrone.

Kontraindikacije:

akutna faza šoka

patološka hiperlipidemija

odpoved ledvic

diabetes mellitus

pankreatitis

jetrni zapleti

hipotiroidizem

alergija na sojine beljakovine

Ne smemo pozabiti, da je zdravilo pri 20% koncentraciji izotonično za plazmo in ga je mogoče dajati tudi v periferne vene.

Raztopine ogljikovih hidratov.

To so najbolj dostopni viri energije za pacientovo telo. Energijska vrednost - 4 kcal/g. Dajanje izotoničnih raztopin ogljikovih hidratov za nadomestitev energijskega primanjkljaja ni priporočljivo - potrebnih je vsaj 7-10 litrov (1500-2000 kcal/dan - energijska potreba).

Zato se uporabljajo velike koncentrirane raztopine, vendar je to preobremenjeno s pojavom:

hiperosmolarnost plazme

draženje intime ven, kar vodi do flebitisa in tromboflebitisa.

Volumen infuzije ne sme preseči 0,4-0,5 g na kg/uro (500 ml 5 % glukoze na 70 kg teže).

Na 3-4 g suhe snovi glukoze dodajte 1 enoto insulina, da preprečite zaplete, povezane z moteno toleranco za glukozo. Inzulin pomaga tudi pri absorpciji aminokislin.

Najpogosteje uporabljeni: glukoza, fruktoza, sorbitol, glicerol, dekstran.

voda.

Potreba po vodi za PP se izračuna na podlagi:

a) količina napora

b) neobčutljive izgube

c) hidracija tkiva

Klinično se to oceni z:

količina urina in njegova relativna gostota

elastičnost kože, vlažnost jezika

prisotnost ali odsotnost žeje

sprememba telesne teže

Običajno potrebe po vodi presegajo diurezo za 1 liter. (endogena tvorba H 2 One ni upoštevana).

Izguba beljakovin, elektrolitov in glukozirija bistveno poveča potrebo telesa po eksogeni vodi (potrebno je spremljati izgubo vode z bruhanjem, blatom, skozi črevesne fistule, drenaže itd.)

elektroliti.

To je sestavni del PP.

K, Mg in P - zadržujejo dušik v telesu in so potrebni za tvorbo tkiva.

Na in Cl- vzdržujeta osmolalnost in CBS.

Ca - preprečuje demineralizacijo kosti.

Ne sme povzročiti stranskih učinkov v žilni postelji.: NaCl 0,9 % raztopina, uravnotežene raztopine (laktosol, acesol, trisol itd.), raztopina KCl (0,3 %), raztopine kalcijevega klorida, glukonata in laktata, laktat in Mg sulfat.

Pri izračunu količine infuzij raztopin elektrolitov uporabite tabele povprečne dnevne potrebe po minerali in elektroliti.

vitamini.

vitamini B dnevna potreba je treba dodati osnovni raztopini za PP.

Uporaba vitaminov s popolnim PN je še posebej upravičena: sicer se preprosto ne absorbirajo, ampak se izločajo predvsem skozi ledvice.

Ne smemo pozabiti: ne smete dajati prevelikih količin vitaminov A in D (topnih v maščobi) - obstaja tveganje za hiperkalcemijo in druge toksične učinke.

Dnevna potreba:

Vit.C - 100 mg

Vit. A - 1000 mg (3300 MB)

Vit. E - 10 mg

Vit. D - 5 mcg (200 ie)

Tiamin (B 1) - 3 mg

Riboflavin (B 2) - 3,6 mg

Piridoksin (B 6) - 4 mg

Niacin (B 3) - 40 mg

Pantotenska kislina (B 5) - 15 mg

cianokobalamin - 5 mcg

Folna kislina - 400 mcg.

Številni farmakogenetski vzorci so pojasnjeni z vidika farmakokinetike - pomembnega področja farmakoloških raziskav, ki opisuje procese absorpcije, distribucije, presnove in eliminacije (izločanja) zdravila, vnesenega v telo. Spodaj so navedeni glavni farmakokinetični parametri, ki se uporabljajo za razvoj zdravil in racionalizacijo njihove uporabe.

Bolan, trpeč kronične bolezni bolezni, kot sta sladkorna bolezen in epilepsija, morajo jemati zdravila vsak dan do konca življenja. Vendar nekateri ljudje potrebujejo le en odmerek za lajšanje glavobolov.

Način, kako oseba jemlje zdravilo, se imenuje režim odmerjanja. Tako kot trajanje zdravljenje z zdravili, režim odmerjanja pa je odvisen od ciljev terapije (zdravljenje, lajšanje bolezni, preprečevanje bolezni in v praksi športne vadbe - povečanje splošne in posebne športne zmogljivosti, pospeševanje procesov okrevanja telesa po težkih fizičnih in psiho-čustveni stres). Ker imajo skoraj vsa zdravila stranske učinke, racionalizacijo farmakoterapije dosežemo z izbiro optimalnega razmerja terapevtskih in neželeni učinki zdravilo.

Vendar pa je najprej treba izbrati pravo zdravilo. Odločitev je sprejeta na podlagi natančno diagnozo bolezni, znanja klinično stanje bolnika in globoko razumevanje tako patogenetskih mehanizmov kot mehanizmov delovanja zdravila. Nato morate določiti odmerek, režim odmerjanja in trajanje dajanja. Upoštevati je treba terapevtsko širino oziroma razliko med učinkovitim in toksičnim odmerkom. Pogostost dajanja je določena s časom, v katerem pride do znatnega zmanjšanja učinka po enkratnem odmerku zdravila. Trajanje zdravljenja je odvisno od časa, ki je potreben za dosego terapevtskega učinka brez izrazitih stranskih učinkov; v nekaterih primerih se pojavijo farmakoekonomski problemi. Za vsakega bolnika je treba ta vprašanja obravnavati skupaj.

Razmerje med farmakokinetično in farmakodinamično fazo delovanja zdravila

V nedavni preteklosti je bila osnova za njihovo odločitev metoda poskusov in napak, pri kateri so odmerek, shemo odmerjanja in način dajanja izbirali empirično glede na spremembe v bolnikovem stanju. Vendar so v številnih primerih izbrani režimi povzročili toksične manifestacije ali pa so bili neučinkoviti. Ni bilo jasno, na primer, zakaj je treba tetraciklin predpisati vsakih 6-8 ur, digoksin pa enkrat na dan; zakaj je morfij učinkovitejši pri intramuskularna injekcija kot pri peroralni uporabi itd.

Da bi presegli omejitve empiričnega pristopa in odgovorili na vprašanja, ki se porajajo, je potrebno razumeti dogodke, ki sledijo po zaužitju zdravila. Študije in vitro in in vivo kažejo, da sta učinkovitost in toksičnost odvisni od koncentracije zdravila v biotekočini na mestu delovanja. Iz tega sledi, da je cilj farmakoterapije mogoče doseči z vzdrževanjem ustrezne koncentracije zdravila na mestu delovanja skozi celotno obdobje zdravljenja. Zelo redko pa se zgodi, da se zdravilo takoj pojavi na ciljnem območju. Na primer, zdravila, ki delujejo na možgane, srce, živčno-mišične stike itd., so predpisana za peroralno uporabo, kar zahteva njihov transport do mesta delovanja. V tem primeru se zdravilo porazdeli v vsa druga tkiva, vključno s tistimi organi, zlasti v jetrih in ledvicah, ki ga izločajo iz telesa.

Na sliki so prikazani pojavi, ki se pojavijo po zaužitju zdravila peroralno. Sprva hitrost njegovega vstopa v telo presega hitrost izločanja, koncentracije v krvi in ​​drugih tkivih pa se povečajo, pogosto presegajo raven, potrebno za manifestacijo terapevtskega učinka, in včasih povzročijo toksične učinke. Takrat postane hitrost izločanja zdravila večja od hitrosti absorpcije, zato se koncentracija zdravila v krvi in ​​tkivih zmanjša, manifestacije njegovega delovanja pa se zmanjšajo. Za racionalizacijo uporabe zdravila je torej potrebno poznavanje kinetike procesov absorpcije, porazdelitve in izločanja, to je farmakokinetike. Uporaba farmakokinetičnih parametrov pri vodenju farmakoterapevtskih procesov je predmet klinične farmakokinetike.

Bolnikovo stanje po jemanju zdravila lahko razdelimo na dve fazi: farmakokinetika pri kateri so odmerek, oblika odmerjanja, pogostost odmerjanja in način dajanja povezani z razmerjem med koncentracijo zdravila in časom, in farmakodinamična faza, kjer je koncentracija zdravila na mestu delovanja povezana z amplitudo povzročenega učinka.

Izolacija teh dveh faz olajša razvoj režima odmerjanja. Najprej je mogoče razlikovati med farmakokinetičnimi in farmakodinamičnimi vzroki nenavadne reakcije na zdravilo. Drugič, za vsa zdravila se uporabljajo osnovni farmakokinetični parametri; pridobljeni podatki o farmakokinetiki enega zdravila lahko napovedujejo farmakokinetiko drugega, ki ima podobno biotransformacijsko pot. Tretjič, razumevanje farmakokinetike zdravila vam omogoča, da izberete način njegove uporabe in izdelate individualni režim odmerjanja s predvidljivimi posledicami.

Tako je osnovno načelo klinične farmakokinetike, da so velikosti želenih in toksičnih učinkov funkcije koncentracije zdravila na mestu(-ih) njegovega delovanja. Glede na to se terapevtski neuspeh pojavi, kadar je koncentracija zdravila prenizka, kar ne omogoča učinka, ali previsoka, kar povzroči toksični zapleti. Med temi koncentracijskimi mejami je območje, ki določa uspešnost terapije. To območje lahko štejemo za "terapevtsko okno". Zelo redko je možno neposredno izmeriti koncentracijo zdravila na mestu njegovega delovanja; običajno se vsebnost aplicirane snovi in/ali njenih metabolitov meri v razpoložljivih biosubstratih - v plazmi, krvnem serumu. Optimalni režim odmerjanja je lahko tisti, ki zagotavlja koncentracijo zdravila v krvni plazmi znotraj »terapevtskega okna«. Zato se zdravila najpogosteje predpisujejo v ločenih intervalih, da se ohrani ravnovesje s procesom izločanja.

Krivulja sprememb koncentracije zdravila v krvni plazmi po enkratnem peroralnem odmerku

Razvoj farmakokinetičnih raziskav v drugi polovici 20. stoletja. imel velika vrednost za farmacevtsko industrijo. Na primer, če se ugotovi, da se aktivno zdravilo slabo absorbira, čeprav je namenjeno za peroralno uporabo, potem lahko izberemo spojino z manjšo aktivnostjo, ki pa bolje prodre v telo. Takšna odločitev se lahko sprejme v fazi pred klinična preskušanja, saj so osnovni farmakokinetični procesi pri sesalcih podobni in jih je mogoče ekstrapolirati z živali na ljudi. Enako lahko sklepamo glede farmakokinetičnih poskusov na živalih, namenjenih izbiri priporočenih odmerkov zdravila za ljudi.

Farmakokinetika dveh zdravil, ki vsebujeta isto učinkovino v enem odmerku: MTC - minimalna toksična koncentracija; MEC - minimalna efektivna koncentracija

Farmakokinetične študije v prvi fazi klinična preskušanja, ki se običajno izvajajo na zdravih prostovoljcih, nudijo priložnost za oceno različnih dozirnih oblik in režimov odmerjanja. Farmakokinetični nadzor v drugi fazi kliničnih preskušanj zagotavlja objektivno oceno učinkovitosti in varnosti na majhnem vzorcu bolnikov ter omogoča dajanje priporočil o racionalno uporabo zdravilo v tretji fazi kliničnih preskušanj. Po potrebi se farmakokinetične študije nadaljujejo po odobritvi. medicinsko uporabo za izboljšanje farmakoterapevtskega profila. Zaporedje aktivnosti za razvoj in vrednotenje zdravil je predstavljeno v diagramu.

Farmakokinetične študije so potrebne tudi za rešitev temeljnega problema farmakoterapije - individualne občutljivosti. Razlogi za razlike v učinkih zdravil so starost, spol, telesna teža bolnika, vrsta in resnost bolezni, dodatna zdravila, ki jih bolnik jemlje, slabe navade in drugi okoljski dejavniki, ki vplivajo na farmakokinetične mehanizme, te pa nadzoruje posamezna skupina genov.

Posledično pri nekaterih bolnikih standardni način odmerjanje bo optimalno, v drugih - neučinkovito, v drugih - strupeno.

Težave lahko povzroči tudi predpisovanje več zdravil bolniku hkrati, saj lahko medsebojno delovanje v telesu povzroči spremembe v farmakokinetiki posameznih zdravil.

Tako je potreba po uporabi farmakokinetičnih parametrov pri razvoju in uporabi zdravil nedvomna.

Za opis farmakokinetičnega profila zdravila se za izbiro režima odmerjanja uporabljajo številni parametri.

Kot je znano, je kinetika (iz grščine kinētikуs - premikanje) veda o gibanju oziroma farmakokinetika je veda o "gibanju" zdravila v telesu po njegovem dajanju na različne načine.

Klinična farmakokinetika je del klinične farmakologije, ki proučuje poti vnosa zdravil v človeško telo, absorpcijo, porazdelitev, biotransformacijo in izločanje zdravil iz telesa.

Da bi lahko sledili gibanju zdravila v telesu, se po dolgotrajnem dajanju določa njegova koncentracija v krvni plazmi s sodobnimi fizikalno-kemijskimi metodami analize (kromatografske, imunske itd.). Na podlagi dobljenih podatkov se sestavi graf odvisnosti koncentracije zdravila (ali njegovega metabolita) od časa po dajanju zdravila. Ta graf se imenuje farmakokinetična krivulja (slika 2-1).

Glede na sl. 2-1 je jasno, da učinkovina, ki se sprosti iz dozirne oblike, se postopoma absorbira v sistemski krvni obtok (graf 1), porazdeli po organih in tkivih, doseže določeno največjo vrednost, je podvržen različnim stopnjam biotransformacije in se izloči iz telesa. Razlikujemo naslednje glavne farmakokinetične procese: absorpcijo (absorpcijo), porazdelitev, povezavo s plazemskimi proteini, biotransformacijo (presnovo), izločanje (odstranitev).

riž. 2-1. Farmakokinetična krivulja (1 - za dozirno obliko z absorpcijo, na primer pri peroralnem jemanju; 2 - za dozirno obliko, namenjeno intravaskularnemu dajanju, na primer intravensko).

Treba je opozoriti, da se ti procesi v telesu ne pojavljajo zaporedno, ampak hkrati, tj. nekaj zdravila se je absorbiralo in se že presnavlja, nekaj je še vezanega na beljakovine, drugo pa se šele absorbira. V zvezi s tem je zelo težko opisati vse podrobnosti procesa porazdelitve zdravila v telesu, v vseh organih in tkivih. Matematični opis farmakokinetike nam omogoča, da si telo predstavljamo v obliki enega ali več izoliranih prepustnih membranskih delov (prekatov), ​​v katerih se zdravilo porazdeli in prehaja iz enega prekata v drugega. Koncept komor je pogojen, saj za njim ni anatomsko omejenega prostora. Tovrstno modeliranje imenujemo komorno modeliranje. Za osrednjo komoro se običajno šteje krvna plazma, njeni sestavni elementi in dobro preskrbljeni organi (srce, pljuča, jetra, ledvice, endokrine žleze); za periferne - organe in tkiva z relativno slabšo prekrvavitvijo (mišice, koža, maščobno tkivo). V teh komorah se zdravilo razdeli s pri različnih hitrostih: hitreje - v osrednjem in počasneje - v obrobnem. Najenostavnejši model je enokomorni. V tem primeru se po dajanju zdravila njegova koncentracija zmanjša po monoeksponentnem zakonu. V skladu z zakoni linearne kinetike je hitrost spreminjanja količine zdravila v komori sorazmerna z njeno količino v tej komori.

URL

6. poglavje

Klinična farmakologija in farmakoterapija

Belousov Yu.B., Moiseev V.S., Lepakhin V.K.

URL

6. poglavje

GLAVNA VPRAŠANJA FARMAKOKINETIKE

DOLOČANJE FARMAKOKINETIKE IN NJENIH GLAVNIH PARAMETROV

Farmakokinetika je del klinične farmakologije, katerega predmet je preučevanje procesov absorpcije, distribucije, vezave na beljakovine, biotransformacije in izločanja zdravil. Farmakokinetika je relativno nova veda. Njegov razvoj je postal mogoč zaradi razvoja in uvajanja visoko občutljivih metod za določanje vsebnosti zdravilnih učinkovin v bioloških medijih - plinsko-tekočinske kromatografije, radioimunskih, encimsko-kemijskih in drugih metod, pa tudi z razvojem metod matematičnega modeliranja. farmakokinetičnih procesov. Farmakokinetične študije izvajajo specialisti s področja analizne kemije, farmacevti, farmacevti, biologi, a rezultati so lahko zelo koristni za zdravnika. Na podlagi podatkov o farmakokinetiki posameznega zdravila se določijo odmerki, optimalen način uporabe, način uporabe zdravila in trajanje zdravljenja. Redno spremljanje vsebnosti zdravil v bioloških tekočinah omogoča pravočasno korekcijo zdravljenja.

Poznavanje osnovnih principov farmakokinetike in sposobnost njihove uporabe v praksi sta še posebej pomembna v primerih, ko vzroki za neučinkovitost zdravljenja ali slabo prenašanje zdravila pri bolniku niso jasni, pri zdravljenju bolnikov z jetrnimi in bolezni ledvic, s sočasno uporabo več zdravil itd.

Farmakokinetične študije so potrebne pri razvoju novih zdravil, njihovih farmacevtskih oblik, pa tudi pri eksperimentalnih in kliničnih preskušanjih zdravil.

Procese, ki potekajo z zdravili v telesu, lahko opišemo s številnimi parametri.

Konstante hitrosti izločanja (Kel), absorpcije (Ka) in izločanja (Kex) označujejo hitrost izginotja zdravila iz telesa z biotransformacijo in izločanjem, hitrost njegovega vstopa z mesta dajanja v kri in hitrost izločanja z urinom, blatom, slino itd.

Razpolovna doba (T1/2) - čas, potreben za prepolovitev koncentracije zdravila v krvi, je odvisen od konstante hitrosti izločanja (T1/2 = 0,693/Kel). Obdobje polovične absorpcije (T1/2,a) - čas, potreben za absorpcijo polovice odmerka zdravila z mesta injiciranja v kri, je sorazmeren s konstanto hitrosti absorpcije (T1/2,a = 0,693/Ka ).

Za porazdelitev zdravila v telesu so značilni razpolovni čas, navidezne začetne koncentracije in koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja (ravnovesne) ter volumen porazdelitve. Razpolovna doba (T1/2,a) je čas, potreben za doseganje koncentracije zdravila v krvi, ki je enaka 50 % ravnotežne, tj. ob prisotnosti ravnovesja med krvjo in tkivi. Navidezna začetna koncentracija (C0) je koncentracija zdravila, ki bi bila dosežena v krvni plazmi, če bi ga dali intravensko in takoj porazdelili po organih in tkivih. Ravnotežna koncentracija (Css) je koncentracija zdravila, ki se bo vzpostavila v krvni plazmi (serumu), ko zdravilo vstopi v telo s konstantno hitrostjo. Pri intermitentnem dajanju (dajanju) zdravila v enakih časovnih intervalih v enakih odmerkih se sprosti največja (Cssmax) in najmanjša (Cssmin) ravnotežna koncentracija. Volumen porazdelitve zdravila (Vd) označuje stopnjo njegovega vnosa v tkiva iz krvne plazme (seruma). Vd (Vd = D/C0) je pogojna prostornina tekočine, v kateri je treba raztopiti celoten odmerek zdravila, ki vstopi v telo (D), da dobimo koncentracijo, ki je enaka navidezni začetni koncentraciji v krvnem serumu (C0).

Celotni očistek zdravila (Clt) označuje hitrost "čiščenja" zdravila iz telesa. Obstajata ledvični (Clr) in zunajledvični (Cler) očistek, ki odražata izločanje zdravila skozi urin oziroma druge poti (predvsem z žolčem). Celotni očistek je vsota ledvičnega in zunajledvičnega očistka.

Površina pod krivuljo koncentracija-čas (AUC) je površina slike, ki je omejena s farmakokinetično krivuljo in koordinatnimi osmi (AUC = C0/Kel). Vrednost (AUC) je povezana z drugimi farmakokinetičnimi parametri – volumnom porazdelitve, skupnim očistkom. Če je kinetika zdravila v telesu linearna, je vrednost AUC sorazmerna z skupno število(odmerek) zdravila, ki vstopi v sistemski obtok. Pogosto je določena površina pod delom krivulje (od nič do nekega časa t); ta parameter je označen z AUCt, na primer površina pod krivuljo od 0 do 8 ur je AUC8.

Absolutna biološka uporabnost (f) je delež odmerka zdravila (v %), ki je po ekstravaskularnem dajanju dosegel sistemski krvni obtok in je enak razmerju med AUC po dajanju s proučevano metodo (peroralno, v mišico itd.) in AUC po intravensko dajanje. Relativna biološka uporabnost je določena za primerjavo biološke uporabnosti dveh odmernih oblik za ekstravaskularno aplikacijo. Enako je razmerju (AUC’/AUC)(D/D’) po uvedbi obeh primerjanih oblik. Celotna biološka uporabnost je del peroralno zaužitega odmerka zdravila, ki doseže sistemski krvni obtok nespremenjen in v obliki metabolitov, ki nastanejo med absorpcijo kot posledica tako imenovane presnove prvega prehoda ali »učinek prvega prehoda«.

Farmakokinetika FARMAKOKINETIKA
Farmakokinetika (iz starogrške φάρμακον - zdravilo
in κίνησις - gibanje) - veja farmakologije, ki preučuje
kinetični vzorci kemičnih in bioloških
procesi, ki se dogajajo z zdravilom v
telo sesalca.
Farmakokinetike ne smemo zamenjevati s farmakodinamiko;
Pravijo, da je farmakokinetika kemijska znanost
transformacije zdravil v telesu, medtem ko
farmakodinamika je veda o mehanizmu delovanja
zdravila na telesu.

Glavni klinično pomembni farmakokinetični parametri

domov » Vprašanja o zdravju otrok » Ocenite klinični pomen farmakokinetičnih parametrov in drugih informacij o farmakokinetiki zdravila. Farmakokinetični parametri Glavni farmakokinetični parametri