Farmakološka skupina - glukokortikosteroidi. Inhalacijski glukokortikosteroidi Inhalacijski glukokortikosteroidi

Bronhialna astma (BA) je kronična vnetna bolezen dihalnih poti, za katero je značilna reverzibilna bronhialna obstrukcija in bronhialna hiperodzivnost. Skupaj z vnetjem in morda kot posledica obnovitvenih procesov v dihalnih poteh nastanejo strukturne spremembe, ki se obravnavajo kot proces remodeliranja bronhijev (ireverzibilna transformacija), ki vključuje hiperplazijo vrčastih celic in vrčastih žlez submukozne plasti, hiperplazija in hipertrofija gladkih mišic, povečana vaskularizacija submukozne plasti, kopičenje kolagena v območjih pod bazalno membrano in subepitelijska fibroza.

Po mednarodnih (Globalna pobuda za astmo – »Globalna strategija za zdravljenje in preprečevanje bronhialne astme«, revizija 2011) in nacionalnih konsenznih dokumentih so inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS), ki delujejo protivnetno, zdravljenje prve izbire. za zmerno in hudo bronhialno astmo.

Inhalacijski glukokortikosteroidi ob dolgotrajni uporabi izboljšajo ali normalizirajo pljučno funkcijo, dnevna nihanja največjega izdihanega pretoka se zmanjšajo, potreba po sistemskih glukokortikosteroidih (GCS) pa se zmanjša do njihove popolne odprave. Z dolgotrajno uporabo zdravil preprečimo z antigenom povzročen bronhospazem in razvoj ireverzibilne obstrukcije dihalnih poti, zmanjšamo pogostost poslabšanj bolezni, število hospitalizacij in umrljivost bolnikov.
Mehanizem delovanja inhalacijskih glukokortikosteroidov je usmerjen v antialergijski in protivnetni učinek, ki temelji na molekularnih mehanizmih dvostopenjskega modela delovanja GCS (genomski in ekstragenomski učinki). Terapevtski učinek glukokortikosteroidov (GCS) je povezan z njihovo sposobnostjo zaviranja tvorbe proinflamatornih proteinov v celicah (citokinov, dušikovega oksida, fosfolipaze A2, adhezijske molekule levkocitov itd.) in aktiviranja tvorbe proteinov s proti- vnetni učinek (lipokortin-1, nevtralna endopeptidaza itd.).

Lokalni učinek inhalacijskih glukokortikosteroidov (ICS) se kaže v povečanju števila adrenergičnih receptorjev beta-2 na gladkih mišičnih celicah bronhijev; zmanjšanje žilne prepustnosti, zmanjšanje edema in izločanja sluzi v bronhih, zmanjšanje števila mastocitov v bronhialni sluznici in povečana apoptoza eozinofilcev; zmanjšano sproščanje vnetnih citokinov s strani limfocitov T, makrofagov in epitelijskih celic; zmanjšanje hipertrofije subepitelijske membrane in zaviranje tkivno specifične in nespecifične hiperreaktivnosti. Inhalacijski kortikosteroidi zavirajo proliferacijo fibroblastov in zmanjšajo sintezo kolagena, kar upočasni hitrost razvoja sklerotičnega procesa v stenah bronhijev.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) imajo za razliko od sistemskih visoko selektivnost, izrazito protivnetno in minimalno mineralokortikoidno aktivnost. Pri vdihavanju se približno 10-50 % nominalnega odmerka odloži v pljučih. Odstotek odlaganja je odvisen od lastnosti molekule ICS, od sistema za dovajanje zdravila v dihalne poti (vrsta inhalatorja) in od tehnike vdihavanja. Večji del odmerka ICS se pogoltne, absorbira iz gastrointestinalnega trakta (GIT) in hitro presnovi v jetrih, kar zagotavlja visok terapevtski indeks za ICS.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) se razlikujejo po aktivnosti in biološki uporabnosti, kar zagotavlja nekaj variabilnosti v klinični učinkovitosti in resnosti neželenih učinkov med različnimi zdravili v tej skupini. Sodobni inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) imajo visoko lipofilnost (za boljše prodiranje skozi celično membrano), visoko stopnjo afinitete za glukokortikoidni receptor (GCR), kar zagotavlja optimalno lokalno protivnetno delovanje, in nizko sistemsko biološko uporabnost, zato majhna verjetnost razvoja sistemskih učinkov.

Učinkovitost nekaterih zdravil se razlikuje glede na uporabo različnih vrst inhalatorjev. Z naraščajočim odmerkom ICS se protivnetni učinek poveča, vendar od določenega odmerka dalje krivulja odmerek-učinek dobi videz platoja, tj. učinek zdravljenja se ne poveča in poveča se verjetnost razvoja neželenih učinkov, značilnih za sistemske glukokortikosteroide (GCS). Glavni neželeni presnovni učinki GCS so:

1. stimulativni učinek na glukoneogenezo (posledica hiperglikemije in glikozurije);
2. zmanjšana sinteza beljakovin in povečana razgradnja beljakovin, kar se kaže z negativno dušikovo bilanco (izguba teže, mišična oslabelost, atrofija kože in mišic, strije, krvavitve, zastoj rasti pri otrocih);
3. prerazporeditev maščobe, povečana sinteza maščobnih kislin in trigliceridov (hiperholesterolemija);
4. mineralokortikoidna aktivnost (povzroča povečanje volumna krvi v obtoku in zvišanje krvnega tlaka);
5. negativno ravnovesje kalcija (osteoporoza);
6. zaviranje hipotalamično-hipofiznega sistema, kar povzroči zmanjšano proizvodnjo adrenokortikotropnega hormona in kortizola (nadledvična insuficienca).

Ker je zdravljenje z inhalacijskimi glukokortikosteroidi (ICS) praviloma dolgotrajno (in v nekaterih primerih trajno), se seveda povečuje zaskrbljenost zdravnikov in bolnikov glede sposobnosti inhalacijskih glukokortikosteroidov, da povzročijo sistemske stranske učinke. .

Pripravki, ki vsebujejo inhalacijske glukokortikosteroide

Učinkovitost inhalacijskih glukokortikosteroidov (ICS) je odvisna predvsem od lokalnega delovanja, ki ga določa visoka afiniteta (afiniteta za glukokortikoidni receptor (GCR), visoka selektivnost in trajanje obstojnosti v tkivih. Vsi znani sodobni ICS imajo visoko lokalno glukokortikoidno aktivnost, kar določa afiniteta ICS za GCR (običajno v primerjavi z deksametazonom, katerega aktivnost je vzeta kot 100) in spremenjene farmakokinetične lastnosti.

Ciklezonid (afiniteta 12) in beklometazondipropionat (afiniteta 53) nimata začetne farmakološke aktivnosti in se šele po vdihavanju, vstopu v tarčne organe in izpostavljenosti esterazam pretvorita v svoja aktivna presnovka - desciklezonid in beklometazon 17-monopropionat - in postaneta farmakološko aktivna. Afiniteta za glukokortikoidni receptor (GCR) je višja pri aktivnih presnovkih (1200 oziroma 1345).

Visoka lipofilnost in aktivna vezava na respiratorni epitelij ter trajanje povezave z GCR določata trajanje delovanja zdravila. Lipofilnost poveča koncentracijo inhalacijskih glukokortikosteroidov (ICS) v dihalih, upočasni njihovo sproščanje iz tkiv, poveča afiniteto in podaljša povezavo z GCR, čeprav optimalna lipofilnost ICS še ni določena.

Lipofilnost je najbolj izrazita pri ciklezonidu, mometazonfuroatu in flutikazonpropionatu. Za ciklezonid in budezonid je značilna esterifikacija, ki poteka intracelularno v pljučnem tkivu, in tvorba reverzibilnih konjugatov desciklezonida in budezonida z maščobnimi kislinami. Lipofilnost konjugatov je več desetkrat višja od lipofilnosti nedotaknjenega desciklezonida in budezonida, kar določa trajanje slednjega v tkivih dihalnega trakta.

Učinki inhalacijskih glukokortikosteroidov na dihalne poti in njihov sistemski učinek so v veliki meri odvisni od uporabljene inhalacijske naprave. Glede na to, da se procesi vnetja in remodeliranja odvijajo v vseh delih dihalnih poti, vključno z distalnimi deli in perifernimi bronhioli, se postavlja vprašanje o optimalnem načinu dostave zdravila v pljuča, ne glede na stanje bronhialne prehodnosti in skladnosti z inhalacijo. tehnika. Priporočena velikost delcev inhaliranega zdravila, ki zagotavlja enakomerno porazdelitev v velikih in distalnih bronhih, je 1,0-5,0 mikronov za odrasle in 1,1-3,0 mikronov za otroke.

Da bi zmanjšali število napak, povezanih s tehniko inhalacije, ki vodijo do zmanjšanja učinkovitosti zdravljenja in povečanja pogostosti in resnosti neželenih učinkov, se metode dajanja zdravil nenehno izboljšujejo. Inhalator z odmerjenim odmerkom (MDI) se lahko uporablja v povezavi z distančnikom. Uporaba nebulatorja lahko učinkovito ustavi poslabšanje bronhialne astme (BA) v ambulantnih pogojih, zmanjša ali odpravi potrebo po infuzijski terapiji.

V skladu z mednarodnim sporazumom o ohranjanju zemeljskega ozonskega plašča (Montreal, 1987) so vsi proizvajalci inhalacijskih zdravil prešli na oblike odmernih aerosolnih inhalatorjev (MDI) brez CFC. Novi pogonski plin norfluran (hidrofluoroalkan, HFA 134a) je pomembno vplival na velikost delcev nekaterih inhalacijskih glukokortikosteroidov (ICS), zlasti ciklezonida: pomemben delež delcev zdravila je velikosti od 1,1 do 2,1 μm (ekstrafini delci). V zvezi s tem imajo ICS v obliki MDI s HFA 134a najvišji odstotek odlaganja v pljučih, na primer 52% za ciklezonid, njegovo odlaganje v perifernih delih pljuč pa je 55%.
Varnost inhalacijskih glukokortikosteroidov in verjetnost razvoja sistemskih učinkov določata njihova sistemska biološka uporabnost (absorpcija iz sluznice prebavil in pljučna absorpcija), raven proste frakcije zdravila v krvni plazmi (vezava na plazemske beljakovine) in stopnja inaktivacije GCS med začetnim prehodom skozi jetra (prisotnost/odsotnost aktivnih metabolitov).

Inhalacijski glukokortikosteroidi se hitro absorbirajo iz prebavil in dihalnih poti. Na absorpcijo glukokortikosteroidov (GK) iz pljuč lahko vpliva velikost vdihanih delcev, saj se delci, manjši od 0,3 μm, odlagajo v alveole in absorbirajo v pljučni obtok.

Pri uporabi aerosolnega inhalatorja z odmerjeno dozo (MDI) le 10-20 % vdihanega odmerka pride v dihalne poti, medtem ko se do 90 % odmerka odloži v orofaringealni regiji in pogoltne. Nato ta del inhalacijskih glukokortikosteroidov (ICS), absorbiran iz prebavil, vstopi v jetrni krvni obtok, kjer se večina zdravila (do 80% ali več) inaktivira. ICS prehajajo v sistemski obtok predvsem v obliki neaktivnih metabolitov. Zato je sistemska peroralna biološka uporabnost za večino inhalacijskih glukokortikosteroidov (ciklesonid, mometazonfuroat, flutikazonpropionat) zelo nizka, skoraj nič.

Pri inhalacijskih glukokortikosteroidih (ICS) z visoko frakcijo inhalacijske biološke uporabnosti (budezonid, flutikazon propionat, beklometazon 17-monopropionat) se lahko sistemska biološka uporabnost poveča v prisotnosti vnetnih procesov v sluznici bronhialnega drevesa. To je bilo ugotovljeno v primerjalni študiji sistemskih učinkov na podlagi stopnje znižanja plazemskega kortizola po enkratni uporabi budezonida in beklometazonpropionata v odmerku 2 mg po 22 urah pri zdravih kadilcih in nekadilcih. Opozoriti je treba, da je bila po inhalaciji budezonida raven kortizola pri kadilcih za 28 % nižja kot pri nekadilcih.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) imajo precej visoko vezavo na beljakovine v plazmi; pri ciklezonidu in mometazonfuroatu je to razmerje nekoliko višje (98–99 %) kot pri flutikazonpropionatu, budezonidu in beklometazondipropionatu (90, 88 oziroma 87 %). Inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) imajo hiter očistek, njegova vrednost je približno enaka količini jetrnega krvnega pretoka, kar je eden od razlogov za minimalne manifestacije sistemskih neželenih učinkov. Po drugi strani pa hiter očistek zagotavlja ICS visok terapevtski indeks. Najhitrejši očistek, ki presega hitrost pretoka krvi v jetrih, je bil ugotovljen pri desciklezonidu, kar določa visok varnostni profil zdravila.

Tako lahko izpostavimo glavne lastnosti inhalacijskih glukokortikosteroidov (ICS), od katerih je predvsem odvisna njihova učinkovitost in varnost, zlasti pri dolgotrajni terapiji:

1. velik delež drobnih delcev, ki zagotavljajo visoko odlaganje zdravila v distalnih delih pljuč;
2. visoka lokalna aktivnost;
3. visoka lipofilnost ali sposobnost tvorbe maščobnih konjugatov;
4. nizka stopnja absorpcije v sistemski obtok, visoka vezava na plazemske beljakovine in visok jetrni očistek za preprečevanje interakcije GCS z GCR;
5. nizka aktivnost mineralokortikoidov;
6. visoka skladnost in enostavnost odmerjanja.

Ciklezonid (Alvesco)

Reverzibilna konjugacija desciklezonida z visoko lipofilnimi maščobnimi kislinami zagotavlja nastanek depoja zdravila v pljučnem tkivu in vzdrževanje učinkovite koncentracije 24 ur, kar omogoča uporabo zdravila Alvesco enkrat na dan. Za molekulo aktivnega presnovka je značilna visoka afiniteta, hitra povezava in počasna disociacija z glukokortikoidnim receptorjem (GCR).

Prisotnost norflurana (HFA 134a) kot pogonskega sredstva zagotavlja pomemben delež ekstra finih delcev zdravila (velikosti od 1,1 do 2,1 mikronov) in visoko odlaganje učinkovine v malih dihalnih poteh. Glede na to, da procesi vnetja in remodeliranja potekajo v vseh delih dihalnih poti, vključno z distalnimi deli in perifernimi bronhioli, se postavlja vprašanje o optimalnem načinu dostave zdravil v pljuča, ne glede na stanje bronhialne prehodnosti.

V raziskavi T.W. de Vries et al. Z lasersko difrakcijsko analizo in metodo različnih inspiratornih tokov smo primerjali dostavljeno dozo in velikost delcev različnih inhalacijskih glukokortikosteroidov ICS: flutikazonpropionat 125 μg, budezonid 200 μg, beklometazon (HFA) 100 μg in ciklezonid 160 μg.

Povprečna aerodinamična velikost delcev budezonida je bila 3,5 µm, flutikazonpropionata 2,8 µm, beklometazona in ciklezonida 1,9 µm. Vlažnost okoliškega zraka in hitrost vdihanega pretoka nista pomembno vplivala na velikost delcev. Ciklezonid in beklometazon (BFA) sta imela največjo frakcijo drobnih delcev v velikosti od 1,1 do 3,1 μm.

Ker je ciklezonid neaktiven presnovek, se njegova peroralna biološka uporabnost nagiba k ničli, s tem pa se je mogoče izogniti tudi lokalnim neželenim učinkom, kot sta orofaringealna kandidoza in disfonija, kar je bilo dokazano v številnih študijah.

Ciklezonid in njegov aktivni presnovek desciklezonid se, ko se sprostita v sistemski krvni obtok, skoraj v celoti vežeta na plazemske beljakovine (98-99 %). V jetrih desciklezonid inaktivira encim CYP3A4 sistema citokroma P450 v hidroksilirane neaktivne presnovke. Ciklezonid in desciklezonid imata najhitrejši očistek med inhalacijskimi glukokortikosteroidi (ICS) (152 oziroma 228 l/h), njegova vrednost bistveno presega hitrost jetrnega krvnega pretoka in zagotavlja visok varnostni profil.

Vprašanja varnosti inhalacijskih glukokortikosteroidov (ICS) so najbolj pomembna v pediatrični praksi. Številne mednarodne študije so pokazale visoko klinično učinkovitost in dober varnostni profil ciklezonida. Dve enaki multicentrični, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji, ki sta proučevali varnost in učinkovitost zdravila Alvesco (ciklezonid), sta vključevali 1031 otrok, starih od 4 do 11 let. Uporaba ciklezonida 40, 80 ali 160 mcg enkrat na dan 12 tednov ni zavirala delovanja osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza in ni spremenila ravni kortizola v 24-urnem urinu (v primerjavi s placebom). V drugi študiji zdravljenje s ciklezonidom 6 mesecev ni povzročilo statistično pomembne razlike v linearni hitrosti rasti pri otrocih v skupini z aktivnim zdravljenjem in skupini s placebom.

Izjemno drobna velikost delcev, visoko odlaganje ciklezonida v pljučih in 24-urno vzdrževanje učinkovite koncentracije na eni strani, nizka peroralna biološka uporabnost, nizka raven proste frakcije zdravila v krvni plazmi in hiter očistek na drugi strani zagotavljajo visok terapevtski indeks in dober varnostni profil zdravila Alvesco. Trajanje obstojnosti ciklezonida v tkivih določa njegovo dolgotrajno delovanje in možnost enkratne uporabe na dan, kar bistveno poveča bolnikovo skladnost s tem zdravilom.

© Oksana Kurbacheva, Ksenia Pavlova

Glukokortikoidi so steroidni hormoni, ki jih sintetizira skorja nadledvične žleze. Naravni glukokortikoidi in njihovi sintetični analogi se uporabljajo v medicini za insuficienco nadledvične žleze. Poleg tega se pri nekaterih boleznih uporabljajo protivnetne, imunosupresivne, antialergijske, antišok in druge lastnosti teh zdravil.

Začetki uporabe glukokortikoidov kot zdravil segajo v 40. leta prejšnjega stoletja. XX stoletje. Nazaj v poznih 30-ih. prejšnjega stoletja je bilo dokazano, da se hormonske spojine steroidne narave tvorijo v skorji nadledvične žleze. Leta 1937 so iz nadledvične skorje izolirali mineralokortikoid deoksikortikosteron, v 40. - glukokortikoidi kortizon in hidrokortizon. Širok spekter farmakoloških učinkov hidrokortizona in kortizona je vnaprej določil možnost njihove uporabe kot zdravil. Kmalu je bila izvedena njihova sinteza.

Glavni in najbolj aktiven glukokortikoid, ki se proizvaja v človeškem telesu, je hidrokortizon (kortizol), drugi, manj aktivni, so kortizon, kortikosteron, 11-deoksikortizol, 11-dehidrokortikosteron.

Proizvodnja nadledvičnih hormonov je pod nadzorom centralnega živčnega sistema in je tesno povezana z delovanjem hipofize. Adrenokortikotropni hormon hipofize (ACTH, kortikotropin) je fiziološki stimulator nadledvične skorje. Kortikotropin poveča tvorbo in sproščanje glukokortikoidov. Slednji pa delujejo na hipofizo, zavirajo nastajanje kortikotropina in tako zmanjšajo nadaljnjo stimulacijo nadledvične žleze (po principu negativne povratne zveze). Dolgotrajno dajanje glukokortikoidov (kortizona in njegovih analogov) v telo lahko privede do zaviranja in atrofije skorje nadledvične žleze, pa tudi do zaviranja tvorbe ne samo ACTH, temveč tudi gonadotropnih in ščitnično stimulirajočih hormonov hipofize. .

Kortizon in hidrokortizon sta našla praktično uporabo kot zdravila iz naravnih glukokortikoidov. Kortizon pa pogosteje kot drugi glukokortikoidi povzroča neželene učinke in se zaradi pojava učinkovitejših in varnejših zdravil trenutno uporablja omejeno. V medicinski praksi se uporablja naravni hidrokortizon ali njegovi estri (hidrokortizon acetat in hidrokortizon hemisukcinat).

Sintetiziranih je bilo več sintetičnih glukokortikoidov, vključno z nefluoriranimi (prednizon, prednizolon, metilprednizolon) in fluoriranimi (deksametazon, betametazon, triamcinolon, flumetazon itd.) glukokortikoidi. Te spojine so praviloma bolj aktivne kot naravni glukokortikoidi in delujejo v nižjih odmerkih. Delovanje sintetičnih steroidov je podobno delovanju naravnih kortikosteroidov, le da imajo drugačno razmerje med glukokortikoidno in mineralokortikoidno aktivnostjo. Fluorirani derivati ​​imajo ugodnejše razmerje med glukokortikoidno/protivnetno in mineralokortikoidno aktivnostjo. Tako je protivnetna aktivnost deksametazona (v primerjavi s hidrokortizonom) 30-krat večja, betametazon - 25-40-krat, triamcinolon - 5-krat, medtem ko je učinek na presnovo vode in soli minimalen. Fluorirani derivati ​​niso le zelo učinkoviti, ampak imajo tudi nizko absorpcijo pri lokalni uporabi, tj. manjša verjetnost za razvoj sistemskih stranskih učinkov.

Mehanizem delovanja glukokortikoidov na molekularni ravni ni popolnoma razumljen. Menijo, da se učinek glukokortikoidov na ciljne celice izvaja predvsem na ravni regulacije transkripcije genov. Posreduje ga interakcija glukokortikoidov s specifičnimi znotrajceličnimi glukokortikoidnimi receptorji (izoforma alfa). Ti jedrski receptorji se lahko vežejo na DNA in pripadajo družini na ligand občutljivih transkripcijskih regulatorjev. Glukokortikoidne receptorje najdemo v skoraj vseh celicah. V različnih celicah pa je število receptorjev različno, razlikujejo pa se lahko tudi po molekulski masi, afiniteti do hormona in drugih fizikalno-kemijskih lastnostih. V odsotnosti hormona so intracelularni receptorji, ki so citosolni proteini, neaktivni in so del heterokompleksov, ki vključujejo tudi proteine ​​toplotnega šoka (proteini toplotnega šoka, Hsp90 in Hsp70), imunofilin z molekulsko maso 56000 itd. šok proteini pomagajo vzdrževati optimalno konformacijo receptorske domene, ki veže hormone, in zagotavljajo visoko afiniteto receptorja za hormon.

Po prodiranju skozi membrano v celico se glukokortikoidi vežejo na receptorje, kar vodi do aktivacije kompleksa. V tem primeru oligomerni proteinski kompleks disociira - proteini toplotnega šoka (Hsp90 in Hsp70) in imunofilin se ločijo. Zaradi tega receptorski protein, ki je del kompleksa kot monomer, pridobi sposobnost dimerizacije. Po tem se nastali kompleksi "glukokortikoid + receptor" transportirajo v jedro, kjer sodelujejo z odseki DNA, ki se nahajajo v promotorskem fragmentu steroidno odzivnega gena - tako imenovani. element glukokortikoidnega odziva (GRE) in regulirajo (aktivirajo ali zavirajo) proces prepisovanja določenih genov (genomski učinek). To vodi do stimulacije ali zatiranja tvorbe m-RNA in sprememb v sintezi različnih regulativnih proteinov in encimov, ki posredujejo celične učinke.

Nedavne študije kažejo, da receptorji GC medsebojno delujejo poleg GRE tudi z različnimi transkripcijskimi faktorji, kot so transkripcijski aktivatorski protein (AP-1), jedrski faktor kapa B (NF-kB) itd. Dokazano je, da jedrski faktorji AP- 1 in NF-kB sta regulatorja več genov, ki sodelujejo pri imunskem odzivu in vnetju, vključno z geni za citokine, adhezijske molekule, proteinaze itd.

Poleg tega so nedavno odkrili še en mehanizem delovanja glukokortikoidov, povezan z vplivom na transkripcijsko aktivacijo citoplazemskega zaviralca NF-kB, IkBa.

Vendar se številni učinki glukokortikoidov (na primer hitro zaviranje izločanja ACTH z glukokortikoidi) razvijejo zelo hitro in jih ni mogoče razložiti z gensko ekspresijo (tako imenovani ekstragenomski učinki glukokortikoidov). Takšne lastnosti so lahko posredovane z netranskripcijskimi mehanizmi ali z interakcijo z glukokortikoidnimi receptorji, ki jih najdemo v nekaterih celicah na plazemski membrani. Prav tako se domneva, da se lahko učinki glukokortikoidov izvajajo na različnih ravneh, odvisno od odmerka. Na primer, pri nizkih koncentracijah glukokortikoidov (>10 -12 mol/l) se pojavijo genomski učinki (za razvoj potrebujejo več kot 30 minut), pri visokih koncentracijah pa ekstragenomski učinki.

Glukokortikoidi povzročajo številne učinke, ker... vplivajo na večino celic v telesu.

Imajo protivnetne, desenzibilizacijske, antialergijske in imunosupresivne učinke, delujejo proti šoku in imajo antitoksične lastnosti.

Protivnetni učinek glukokortikoidov je posledica številnih dejavnikov, med katerimi je vodilni zatiranje aktivnosti fosfolipaze A 2. V tem primeru glukokortikoidi delujejo posredno: povečajo izražanje genov, ki kodirajo sintezo lipokortinov (aneksinov), inducirajo nastajanje teh proteinov, od katerih eden - lipomodulin - zavira aktivnost fosfolipaze A 2. Inhibicija tega encima povzroči zatiranje sproščanja arahidonske kisline in zaviranje tvorbe številnih vnetnih mediatorjev - prostaglandinov, levkotrienov, tromboksana, faktorja aktivacije trombocitov itd. Poleg tega glukokortikoidi zmanjšajo izražanje gena, ki kodira sintezo COX-2, ki dodatno blokira tvorbo vnetnih prostaglandinov.

Poleg tega glukokortikoidi izboljšajo mikrocirkulacijo v območju vnetja, povzročijo vazokonstrikcijo kapilar in zmanjšajo izločanje tekočine. Glukokortikoidi stabilizirajo celične membrane, vklj. membrane lizosomov, prepreči sproščanje lizosomskih encimov in s tem zmanjša njihovo koncentracijo na mestu vnetja.

Tako glukokortikoidi vplivajo na alterativno in eksudativno fazo vnetja ter preprečujejo širjenje vnetnega procesa.

Omejitev migracije monocitov na mesto vnetja in zaviranje proliferacije fibroblastov določata antiproliferativni učinek. Glukokortikoidi zavirajo tvorbo mukopolisaharidov in s tem omejujejo vezavo vode in plazemskih beljakovin na mestu revmatskega vnetja. Zavirajo aktivnost kolagenaze in preprečujejo uničenje hrustanca in kosti pri revmatoidnem artritisu.

Antialergijski učinek se razvije kot posledica zmanjšanja sinteze in izločanja mediatorjev alergije, zaviranja sproščanja histamina in drugih biološko aktivnih snovi iz občutljivih mastocitov in bazofilcev, zmanjšanja števila bazofilcev v obtoku, zaviranja proliferacije limfoidnega in vezivnega tkiva, zmanjšanje števila T- in B-limfocitov, mastocitov , zmanjšanje občutljivosti efektorskih celic na mediatorje alergij, zatiranje tvorbe protiteles, spreminjanje imunskega odziva telesa.

Značilna lastnost glukokortikoidov je njihovo imunosupresivno delovanje. Za razliko od citostatikov imunosupresivne lastnosti glukokortikoidov niso povezane z mitostatskim učinkom, temveč so posledica zatiranja različnih stopenj imunske reakcije: zaviranja migracije matičnih celic kostnega mozga in B-limfocitov, zaviranja aktivnosti T- in B-limfocitov, kot tudi zaviranje sproščanja citokinov (IL-1, IL-2, interferon-gama) iz levkocitov in makrofagov. Poleg tega glukokortikoidi zmanjšajo tvorbo in povečajo razgradnjo komponent sistema komplementa, blokirajo Fc receptorje imunoglobulinov in zavirajo delovanje levkocitov in makrofagov.

Protišok in antitoksični učinek glukokortikoidov je povezan s povišanjem krvnega tlaka (zaradi povečanja količine kateholaminov v obtoku, ponovne vzpostavitve občutljivosti adrenergičnih receptorjev na kateholamine in vazokonstrikcije), aktivacijo jetrnih encimov, ki sodelujejo pri presnovi endo. - in ksenobiotiki.

Glukokortikoidi imajo izrazit učinek na vse vrste presnove: ogljikovih hidratov, beljakovin, maščob in mineralov. S strani presnove ogljikovih hidratov se to kaže v tem, da spodbujajo glukoneogenezo v jetrih, zvišujejo raven glukoze v krvi (možna je glukozurija) in spodbujajo kopičenje glikogena v jetrih. Vpliv na presnovo beljakovin se izraža v zaviranju sinteze in pospeševanju katabolizma beljakovin, zlasti v koži, mišicah in kostnem tkivu. To se kaže v mišični oslabelosti, atrofiji kože in mišic ter zapoznelem celjenju ran. Ta zdravila povzročajo prerazporeditev maščobe: povečajo lipolizo v tkivih okončin, spodbujajo kopičenje maščobe predvsem na obrazu (mesečev obraz), ramenskem obroču in trebuhu.

Glukokortikoidi delujejo mineralokortikoidno: zadržujejo natrij in vodo v telesu s povečanjem reabsorpcije v ledvičnih tubulih in spodbujajo izločanje kalija. Ti učinki so bolj značilni za naravne glukokortikoide (kortizon, hidrokortizon) in v manjši meri za polsintetične (prednizon, prednizolon, metilprednizolon). Fludrokortizon ima pretežno mineralokortikoidno aktivnost. Fluorirani glukokortikoidi (triamcinolon, deksametazon, betametazon) skoraj nimajo mineralokortikoidnega delovanja.

Glukokortikoidi zmanjšajo absorpcijo kalcija v črevesju, spodbujajo njegovo sproščanje iz kosti in povečajo izločanje kalcija preko ledvic, kar lahko povzroči razvoj hipokalciemije, hiperkalciurije in glukokortikoidne osteoporoze.

Po zaužitju celo enega odmerka glukokortikoidov opazimo spremembe v krvi: zmanjšanje števila limfocitov, monocitov, eozinofilcev, bazofilcev v periferni krvi s hkratnim razvojem nevtrofilne levkocitoze, povečanje vsebnosti eritrocitov.

Pri dolgotrajni uporabi glukokortikoidi zavirajo delovanje hipotalamus-hipofizno-nadledvičnega sistema.

Glukokortikoidi se razlikujejo po aktivnosti, farmakokinetičnih parametrih (stopnja absorpcije, T1/2 itd.), Načinih dajanja.

Sistemske glukokortikoide lahko razdelimo v več skupin.

Po izvoru jih delimo na:

Naravni (hidrokortizon, kortizon);

Sintetični (prednizolon, metilprednizolon, prednizon, triamcinolon, deksametazon, betametazon).

Glede na trajanje delovanja lahko glukokortikoide za sistemsko uporabo razdelimo v tri skupine (v oklepaju - biološki (iz tkiva) razpolovni čas (T 1/2 biol.):

Kratkodelujoči glukokortikoidi (T 1/2 biol. - 8-12 ur): hidrokortizon, kortizon;

Glukokortikoidi s povprečnim trajanjem delovanja (T 1/2 biol. - 18-36 ur): prednizolon, prednizon, metilprednizolon;

Dolgodelujoči glukokortikoidi (T 1/2 biol. - 36-54 ur): triamcinolon, deksametazon, betametazon.

Trajanje delovanja glukokortikoidov je odvisno od poti/mesta aplikacije, topnosti dozirne oblike (mazipredon je vodotopna oblika prednizolona) in apliciranega odmerka. Po peroralni ali intravenski uporabi je trajanje delovanja odvisno od T 1/2 biol., Z intramuskularnim dajanjem - od topnosti dozirne oblike in T 1/2 biol., Po lokalnih injekcijah - od topnosti dozirne oblike in uvod v posebno pot/lokacijo.

Pri peroralnem jemanju se glukokortikoidi hitro in skoraj popolnoma absorbirajo iz prebavil. Cmax v krvi opazimo po 0,5-1,5 urah. Glukokortikoidi se v krvi vežejo na transkortin (alfa-1-globulin, ki veže kortikosteroide) in albumin, naravni glukokortikoidi se vežejo na beljakovine za 90-97%, sintetični za 40-60%. . Glukokortikoidi dobro prodrejo skozi histohematske ovire, vklj. skozi BBB, prehaja skozi placento. Fluorirani derivati ​​(vključno z deksametazonom, betametazonom, triamcinolonom) slabše prehajajo skozi histohematološke pregrade. Glukokortikoidi so podvrženi biotransformaciji v jetrih s tvorbo neaktivnih metabolitov (glukuronidov ali sulfatov), ​​ki se izločajo predvsem z ledvicami. Naravna zdravila se presnavljajo hitreje kot sintetična zdravila in imajo krajšo razpolovno dobo.

Sodobni glukokortikoidi so skupina zdravil, ki se pogosto uporabljajo v klinični praksi, vklj. v revmatologiji, pulmologiji, endokrinologiji, dermatologiji, oftalmologiji, otorinolaringologiji.

Glavne indikacije za uporabo glukokortikoidov so kolagenoza, revmatizem, revmatoidni artritis, bronhialna astma, akutna limfoblastna in mieloblastna levkemija, infekcijska mononukleoza, ekcem in druge kožne bolezni ter različne alergijske bolezni. Za zdravljenje atopičnih in avtoimunskih bolezni so glukokortikoidi osnovni patogenetski dejavniki. Glukokortikoidi se uporabljajo tudi pri hemolitični anemiji, glomerulonefritisu, akutnem pankreatitisu, virusnem hepatitisu in boleznih dihal (KOPB v akutni fazi, sindrom akutne dihalne stiske itd.). Zaradi učinka proti šoku so glukokortikoidi predpisani za preprečevanje in zdravljenje šoka (posttravmatski, kirurški, toksični, anafilaktični, opeklinski, kardiogeni itd.).

Imunosupresivni učinek glukokortikoidov omogoča njihovo uporabo pri presaditvi organov in tkiv za zatiranje zavrnitvene reakcije, pa tudi pri različnih avtoimunskih boleznih.

Glavno načelo zdravljenja z glukokortikoidi je doseči največji terapevtski učinek z minimalnimi odmerki. Režim odmerjanja je izbran strogo individualno, bolj kot na starost ali telesno težo je odvisen od narave bolezni, bolnikovega stanja in odziva na zdravljenje.

Pri predpisovanju glukokortikoidov je treba upoštevati njihove ekvivalentne odmerke: glede na protivnetni učinek 5 mg prednizolona ustreza 25 mg kortizona, 20 mg hidrokortizona, 4 mg metilprednizolona, ​​4 mg triamcinolona, ​​0,75 mg. deksametazona, 0,75 mg betametazona.

Obstajajo 3 vrste glukokortikoidne terapije: nadomestna, supresivna in farmakodinamična.

Nadomestno zdravljenje glukokortikoidi so potrebni za insuficienco nadledvične žleze. Pri tej vrsti terapije se uporabljajo fiziološki odmerki glukokortikoidov, v stresnih situacijah (na primer operacija, travma, akutna bolezen) se odmerki povečajo za 2-5 krat. Pri predpisovanju je treba upoštevati dnevni cirkadiani ritem endogenega izločanja glukokortikoidov: ob 6.-8.00 je predpisan večji (ali celoten) odmerek. Pri kronični adrenalni insuficienci (Addisonova bolezen) lahko glukokortikoide uporabljamo vse življenje.

Supresivna terapija glukokortikoidi se uporabljajo za adrenogenitalni sindrom - prirojeno disfunkcijo nadledvične skorje pri otrocih. V tem primeru se glukokortikoidi uporabljajo v farmakoloških (suprafizioloških) odmerkih, kar vodi do zatiranja izločanja ACTH s hipofizo in posledično zmanjšanja povečanega izločanja androgenov v nadledvičnih žlezah. Večino (2/3) odmerka dajemo ponoči, da preprečimo največje sproščanje ACTH, z uporabo načela negativne povratne zveze.

Farmakodinamična terapija najpogosteje uporabljen, vklj. pri zdravljenju vnetnih in alergijskih bolezni.

Razlikujemo več vrst farmakodinamične terapije: intenzivno, omejevalno, dolgotrajno.

Intenzivna farmakodinamična terapija: uporablja se pri akutnih, življenjsko nevarnih stanjih, glukokortikoidi se dajejo intravensko, začenši z velikimi odmerki (5 mg/kg - dan); ko si bolnik opomore od akutnega stanja (1-2 dni), se glukokortikoidi takoj, hkrati prekličejo.

Omejitev farmakodinamične terapije: predpisano za subakutne in kronične procese, vklj. vnetne (sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroderma, revmatska polimialgija, huda bronhialna astma, hemolitična anemija, akutna levkemija itd.). Trajanje zdravljenja je praviloma nekaj mesecev; glukokortikoidi se uporabljajo v odmerkih, ki presegajo fiziološke (2-5 mg / kg / dan), ob upoštevanju cirkadianega ritma.

Da bi zmanjšali zaviralni učinek glukokortikoidov na sistem hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza, so bile predlagane različne sheme intermitentnega dajanja glukokortikoidov:

- izmenično zdravljenje- uporabite kratko/srednje delujoče glukokortikoide (prednizolon, metilprednizolon), enkrat, zjutraj (približno 8 ur), vsakih 48 ur;

- prekinitveno vezje- glukokortikoidi se predpisujejo v kratkih tečajih (3-4 dni) s 4-dnevnimi odmori med tečaji;

-pulzno terapijo- hitro intravensko dajanje velikega odmerka zdravila (vsaj 1 g) - za nujno terapijo. Zdravilo izbora pri pulzni terapiji je metilprednizolon (bolje kot druga doseže vneto tkivo in manj povzroča stranske učinke).

Dolgotrajna farmakodinamična terapija: uporablja pri zdravljenju kroničnih bolezni. Glukokortikoidi se predpisujejo peroralno, odmerki presegajo fiziološke (2,5-10 mg / dan), zdravljenje je predpisano več let, odvzem glukokortikoidov s to vrsto terapije poteka zelo počasi.

Deksametazon in betametazon se ne uporabljata za dolgotrajno terapijo, saj z najmočnejšim in najdaljšim protivnetnim učinkom v primerjavi z drugimi glukokortikoidi povzročata tudi najizrazitejše stranske učinke, vklj. zaviralni učinek na limfno tkivo in kortikotropno delovanje hipofize.

Med zdravljenjem je možen prehod z ene vrste terapije na drugo.

Glukokortikoide uporabljamo peroralno, parenteralno, intra- in periartikularno, inhalacijsko, intranazalno, retro- in parabulbarno, v obliki očesnih in ušesnih kapljic, zunanje v obliki mazil, krem, losjonov itd.

Na primer, pri revmatskih boleznih se glukokortikoidi uporabljajo za sistemsko, lokalno ali lokalno (intraartikularno, periartikularno, zunanje) zdravljenje. Pri bronhoobstruktivnih boleznih so še posebej pomembni inhalacijski glukokortikoidi.

Glukokortikoidi so v mnogih primerih učinkovita terapevtska sredstva. Vendar je treba upoštevati, da lahko povzročijo številne neželene učinke, vključno s kompleksom simptomov Itsenko-Cushing (zadrževanje natrija in vode v telesu z možnim pojavom edema, izguba kalija, zvišan krvni tlak). ), hiperglikemija do sladkorne bolezni (steroidni diabetes), upočasnitev procesov regeneracije tkiva, poslabšanje razjed na želodcu in dvanajstniku, razjeda prebavnega trakta, perforacija neprepoznane razjede, hemoragični pankreatitis, zmanjšana odpornost telesa na okužbe, hiperkoagulacija s tveganjem. tromboze, pojav aken, lunastega obraza, debelosti, menstrualnih nepravilnosti itd. Pri jemanju glukokortikoidov opazimo povečano izločanje kalcija in osteoporozo (pri dolgotrajni uporabi glukokortikoidov v odmerkih nad 7,5 mg/dan – ekvivalent). na prednizolon - možen je razvoj osteoporoze dolgih cevastih kosti). Preprečevanje steroidne osteoporoze izvajamo s pripravki kalcija in vitamina D od trenutka uvedbe glukokortikoidov. Najbolj izrazite spremembe v mišično-skeletnem sistemu opazimo v prvih 6 mesecih zdravljenja. Eden od nevarnih zapletov je aseptična nekroza kosti, zato je treba bolnike opozoriti na možnost njenega razvoja in ob pojavu »nove« bolečine, predvsem v ramenskem, kolčnem in kolenskem sklepu, izključiti aseptično nekrozo kosti. Glukokortikoidi povzročajo spremembe v krvi: limfopenijo, monocitopenijo, eozinopenijo, zmanjšanje števila bazofilcev v periferni krvi, razvoj nevtrofilne levkocitoze, povečanje vsebnosti eritrocitov. Možne so tudi živčne in duševne motnje: nespečnost, vznemirjenost (z razvojem v nekaterih primerih psihoze), epileptiformne konvulzije, evforija.

Pri dolgotrajni uporabi glukokortikoidov je treba upoštevati možno zaviranje delovanja nadledvične skorje (možna je atrofija) z zaviranjem biosinteze hormonov. Dajanje kortikotropina sočasno z glukokortikoidi preprečuje atrofijo nadledvične žleze.

Pogostnost in resnost neželenih učinkov, ki jih povzročajo glukokortikoidi, sta lahko izraženi v različni meri. Neželeni učinki so praviloma manifestacija dejanskega glukokortikoidnega delovanja teh zdravil, vendar do stopnje, ki presega fiziološko normo. S pravilno izbiro odmerka, upoštevanjem potrebnih previdnostnih ukrepov in stalnim spremljanjem napredka zdravljenja je mogoče znatno zmanjšati pojavnost neželenih učinkov.

Da bi preprečili neželene učinke, povezane z uporabo glukokortikoidov, je treba, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju, skrbno spremljati dinamiko rasti in razvoja pri otrocih, občasno opraviti oftalmološki pregled (za odkrivanje glavkoma, katarakte itd.), redno spremljajte delovanje hipotalamo-hipofizno-nadledvične žleze, koncentracijo glukoze v krvi in ​​urinu (zlasti pri bolnikih s sladkorno boleznijo), spremljajte krvni tlak, EKG, elektrolitsko sestavo krvi, spremljajte stanje prebavil, mišično-skeletnega sistema. , spremljanje razvoja infekcijskih zapletov itd.

Večina zapletov med zdravljenjem z glukokortikoidi je ozdravljivih in izginejo po prenehanju jemanja zdravila. Nepopravljivi stranski učinki glukokortikoidov vključujejo zastoj rasti pri otrocih (pojavi se pri zdravljenju z glukokortikoidi več kot 1,5 leta), subkapsularno sivo mreno (razvije se ob prisotnosti družinske nagnjenosti) in steroidni diabetes.

Nenadna ukinitev glukokortikoidov lahko povzroči poslabšanje procesa - odtegnitveni sindrom, zlasti ob prekinitvi dolgotrajnega zdravljenja. V zvezi s tem je treba zdravljenje končati s postopnim zmanjševanjem odmerka. Resnost odtegnitvenega sindroma je odvisna od stopnje ohranjenosti funkcije nadledvične skorje. V blagih primerih se odtegnitveni sindrom kaže v povišani telesni temperaturi, mialgiji, artralgiji in slabem počutju. V hudih primerih, zlasti ob močnem stresu, se lahko razvije Addisonova kriza (ki jo spremljajo bruhanje, kolaps, konvulzije).

Zaradi stranskih učinkov se glukokortikoidi uporabljajo le ob jasnih indikacijah in pod strogim zdravniškim nadzorom. Kontraindikacije za uporabo glukokortikoidov so relativne. V nujnih primerih je edina kontraindikacija za kratkotrajno sistemsko uporabo glukokortikoidov preobčutljivost. V drugih primerih je treba pri načrtovanju dolgoročne terapije upoštevati kontraindikacije.

Terapevtske in toksične učinke glukokortikoidov zmanjšajo induktorji mikrosomalnih jetrnih encimov, povečajo pa estrogeni in peroralni kontraceptivi. Glikozidi digitalisa, diuretiki (ki povzročajo pomanjkanje kalija), amfotericin B, zaviralci karboanhidraze povečajo verjetnost aritmij in hipokaliemije. Alkohol in nesteroidna protivnetna zdravila povečajo tveganje za erozivne in ulcerativne lezije ali krvavitve v prebavnem traktu. Imunosupresivi povečajo verjetnost razvoja okužb. Glukokortikoidi oslabijo hipoglikemično delovanje antidiabetikov in inzulina, natriuretično in diuretično delovanje diuretikov, antikoagulantno in fibrinolitično delovanje derivatov kumarina in indandiona, heparina, streptokinaze in urokinaze, delovanje cepiv (zaradi zmanjšanja proizvodnje protiteles). ) in zmanjša koncentracijo salicilatov in meksiletina v krvi. Pri uporabi prednizolona in paracetamola se poveča tveganje za hepatotoksičnost.

Znanih je pet zdravil, ki zavirajo izločanje kortikosteroidov v skorji nadledvične žleze (zaviralci sinteze in delovanja kortikosteroidov): mitotan, metirapon, aminoglutetimid, ketokonazol, trilostan. Aminoglutetimid, metirapon in ketokonazol zavirajo sintezo steroidnih hormonov zaradi zaviranja hidroksilaz (izoencimov citokroma P450), ki sodelujejo pri biosintezi. Vsa tri zdravila imajo specifičnost, ker delujejo na različne hidroksilaze. Ta zdravila lahko povzročijo akutno insuficienco nadledvične žleze, zato jih je treba uporabljati v strogo določenih odmerkih in ob skrbnem spremljanju bolnikove osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza.

Aminoglutetimid zavira 20,22-desmolazo, ki katalizira začetno (omejevalno) stopnjo steroidogeneze – pretvorbo holesterola v pregnenolon. Posledično je proizvodnja vseh steroidnih hormonov motena. Poleg tega aminoglutetimid zavira 11-beta-hidroksilazo in aromatazo. Aminoglutetimid se uporablja za Cushingov sindrom, ki ga povzroča neregulirano prekomerno izločanje kortizola zaradi tumorjev nadledvične žleze ali ektopična proizvodnja ACTH. Sposobnost aminoglutetimida, da zavira aromatazo, se uporablja pri zdravljenju hormonsko odvisnih tumorjev, kot sta rak prostate in rak dojke.

Ketokonazol se uporablja predvsem kot protiglivično sredstvo. Vendar pa v večjih odmerkih zavira več encimov citokroma P450, ki sodelujejo pri steroidogenezi, vključno z. 17-alfa-hidroksilaze, kot tudi 20,22-desmolaze in tako blokira steroidogenezo v vseh tkivih. Po nekaterih podatkih je ketokonazol najučinkovitejši zaviralec steroidogeneze pri Cushingovi bolezni. Vendar pa izvedljivost uporabe ketokonazola v primeru prekomerne proizvodnje steroidnih hormonov zahteva nadaljnje študije.

Aminoglutetimid, ketokonazol in metirapon se uporabljajo za diagnosticiranje in zdravljenje nadledvične hiperplazije.

TO antagonisti glukokortikoidnih receptorjev vključuje mifepriston. Mifepriston je antagonist progesteronskih receptorjev, v velikih odmerkih blokira glukokortikoidne receptorje, preprečuje inhibicijo hipotalamo-hipofizno-nadledvičnega sistema (preko mehanizma negativne povratne zveze) in vodi do sekundarnega povečanja izločanja ACTH in kortizola.

Eno najpomembnejših področij klinične uporabe glukokortikoidov je patologija različnih delov dihalnih poti.

Indikacije za uporabo sistemski glukokortikoidi za bolezni dihal so bronhialna astma, KOPB v akutni fazi, huda pljučnica, intersticijske pljučne bolezni, sindrom akutne dihalne stiske.

Ko so v poznih 40. letih 20. stoletja sintetizirali sistemske glukokortikoide (oralne in injekcijske oblike), so jih takoj začeli uporabljati za zdravljenje hude bronhialne astme. Kljub dobremu terapevtskemu učinku je bila uporaba glukokortikoidov pri bronhialni astmi omejena zaradi razvoja zapletov - steroidnega vaskulitisa, sistemske osteoporoze, diabetesa mellitusa (steroidnega diabetesa). Lokalne oblike glukokortikoidov so začele uporabljati v klinični praksi šele nekaj časa kasneje - v 70. letih. XX stoletje. Objava uspešne uporabe prvega lokalnega glukokortikoida - beklometazona (beklometazon dipropionata) - za zdravljenje alergijskega rinitisa sega v leto 1971. Leta 1972 se je pojavilo poročilo o uporabi topične oblike beklometazona za zdravljenje bronhialne astme. .

Inhalacijski glukokortikoidi so osnovna zdravila pri zdravljenju vseh patogenetskih variant persistentne bronhialne astme, ki se uporabljajo za zmerno in hudo KOPB (s spirografsko potrjenim odzivom na zdravljenje).

Inhalacijski glukokortikoidi vključujejo beklometazon, budezonid, flutikazon, mometazon in triamcinolon. Inhalacijski glukokortikoidi se od sistemskih glukokortikoidov razlikujejo po svojih farmakoloških lastnostih: visoka afiniteta za GK receptorje (delujejo v minimalnih odmerkih), močan lokalni protivnetni učinek, nizka sistemska biološka uporabnost (peroralno, pljučno), hitra inaktivacija, kratek T1/2 iz krvi. Inhalacijski glukokortikoidi zavirajo vse faze vnetja v bronhih in zmanjšujejo njihovo povečano reaktivnost. Zelo pomembna je njihova sposobnost zmanjšanja bronhialne sekrecije (zmanjšanje volumna traheobronhialnega izločka) in potenciranje učinka adrenergičnih agonistov beta 2. Uporaba inhalacijskih oblik glukokortikoidov lahko zmanjša potrebo po glukokortikoidih v obliki tablet. Pomembna značilnost inhalacijskih glukokortikoidov je terapevtski indeks - razmerje med lokalno protivnetno aktivnostjo in sistemskim delovanjem. Od inhalacijskih glukokortikoidov ima budezonid najugodnejši terapevtski indeks.

Eden od dejavnikov, ki določajo učinkovitost in varnost inhalacijskih glukokortikoidov, je sistem za njihovo dostavo v dihalne poti. Trenutno se za ta namen uporabljajo odmerni in prašni inhalatorji (turbuhaler itd.) In nebulatorji.

Ob pravilni izbiri inhalacijskega sistema in tehnike so sistemski stranski učinki inhalacijskih glukokortikoidov nepomembni zaradi nizke biološke uporabnosti in hitre presnovne aktivacije teh zdravil v jetrih. Upoštevati je treba, da se vsi obstoječi inhalacijski glukokortikoidi v eni ali drugi meri absorbirajo v pljučih. Lokalni neželeni učinki inhalacijskih glukokortikoidov, zlasti pri dolgotrajni uporabi, vključujejo pojav orofaringealne kandidiaze (pri 5-25% bolnikov), redkeje - ezofagealne kandidiaze, disfonije (pri 30-58% bolnikov), kašlja.

Dokazano je, da imajo inhalacijski glukokortikoidi in dolgodelujoči beta-agonisti (salmeterol, formoterol) sinergistični učinek. To je posledica stimulacije biosinteze adrenergičnih receptorjev beta 2 in povečanja njihove občutljivosti na agoniste pod vplivom glukokortikoidov. V zvezi s tem so pri zdravljenju bronhialne astme učinkovita kombinirana zdravila, namenjena dolgotrajnemu zdravljenju, ne pa za zaustavitev napadov - na primer fiksna kombinacija salmeterol / flutikazon ali formoterol / budezonid.

Inhalacije glukokortikoidov so kontraindicirane pri glivičnih okužbah dihal, tuberkulozi in nosečnosti.

Trenutno za intranazalno Aplikacije v klinični praksi vključujejo beklometazon dipropionat, budezonid, flutikazon, mometazon furoat. Poleg tega obstajajo dozirne oblike v obliki nosnih aerosolov za flunisolid in triamcinolon, vendar se trenutno ne uporabljajo v Rusiji.

Nazalne oblike glukokortikoidov so učinkovite pri zdravljenju neinfekcijskih vnetnih procesov v nosni votlini, rinitisu, vklj. medicinski, poklicni, sezonski (intermitentni) in celoletni (persistentni) alergijski rinitis, za preprečevanje ponovnega pojava polipov v nosni votlini po njihovi odstranitvi. Za lokalne glukokortikoide je značilen razmeroma pozen začetek delovanja (12-24 ur), počasen razvoj učinka - manifestira se do 3. dne, doseže maksimum 5-7. dan, včasih po nekaj tednih. Mometazon začne delovati najhitreje (12 ur).

Sodobni intranazalni glukokortikoidi se dobro prenašajo, pri uporabi v priporočenih odmerkih so sistemski učinki (del odmerka se absorbira iz nosne sluznice in vstopi v sistemski krvni obtok). Med lokalnimi neželenimi učinki se pri 2-10% bolnikov na začetku zdravljenja pojavijo krvavitve iz nosu, suhost in pekoč občutek v nosu, kihanje in srbenje. Možno je, da so ti neželeni učinki posledica dražilnega učinka pogonskega goriva. Pri uporabi intranazalnih glukokortikoidov so bili opisani posamezni primeri perforacije nosnega septuma.

Intranazalna uporaba glukokortikoidov je kontraindicirana v primeru hemoragične diateze, pa tudi v anamnezi ponavljajočih se krvavitev iz nosu.

Tako se glukokortikoidi (sistemski, inhalacijski, nazalni) pogosto uporabljajo v pulmologiji in otorinolaringologiji. To je posledica sposobnosti glukokortikoidov za lajšanje glavnih simptomov bolezni ENT in dihalnih organov, in če proces vztraja, znatno podaljša interiktalno obdobje. Očitna prednost uporabe lokalnih dozirnih oblik glukokortikoidov je zmožnost minimiziranja sistemskih stranskih učinkov, s čimer se poveča učinkovitost in varnost terapije.

Leta 1952 sta Sulzberger in Witten prvič poročala o uspešni uporabi 2,5 % hidrokortizonskega mazila za lokalno zdravljenje kožne dermatoze. Naravni hidrokortizon je zgodovinsko prvi glukokortikoid, uporabljen v dermatološki praksi, in je kasneje postal standard za primerjavo jakosti različnih glukokortikoidov. Hidrokortizon pa ni dovolj učinkovit, zlasti pri hudih dermatozah, zaradi relativno šibke vezave na steroidne receptorje kožnih celic in počasnega prodiranja skozi povrhnjico.

Kasneje so glukokortikoidi našli široko uporabo v dermatologija za zdravljenje različnih kožnih bolezni neinfekcijske narave: atopični dermatitis, luskavica, ekcem, lichen planus in druge dermatoze. Imajo lokalni protivnetni, antialergijski učinek, odpravljajo srbenje (uporaba za srbenje je upravičena le, če je posledica vnetnega procesa).

Lokalni glukokortikoidi se med seboj razlikujejo po kemijski zgradbi, pa tudi po moči lokalnega protivnetnega učinka.

Ustvarjanje halogeniranih spojin (vgraditev halogenov - fluora ali klora v molekulo) je omogočilo povečanje protivnetnega učinka in zmanjšanje sistemskih stranskih učinkov pri lokalni uporabi zaradi manjše absorpcije zdravil. Najnižjo absorpcijo pri nanosu na kožo imajo spojine, ki v svoji strukturi vsebujejo dva atoma fluora - flumetazon, fluocinolon acetonid itd.

Po evropski klasifikaciji (Niedner, Schopf, 1993) glede na potencialno aktivnost lokalnih steroidov ločimo 4 razrede:

Šibko (razred I) - hidrokortizon 0,1-1%, prednizolon 0,5%, fluocinolon acetonid 0,0025%;

Srednja jakost (razred II) - alklometazon 0,05%, betametazon valerat 0,025%, triamcinolon acetonid 0,02%, 0,05%, fluocinolon acetonid 0,00625% itd.;

Močan (razred III) - betametazon valerat 0,1 %, betametazon dipropionat 0,025 %, 0,05 %, hidrokortizon butirat 0,1 %, metilprednizolon aceponat 0,1 %, mometazon furoat 0,1 %, triamcinolon acetonid 0,025 %, 0,1 %, flutikazon 0,05 %, fluocinolo ne acetonid 0,025 % itd.

Zelo močan (razred III) - klobetazol propionat 0,05% itd.

Poleg povečanja terapevtskega učinka pri uporabi fluoriranih glukokortikoidov se poveča tudi pojavnost neželenih učinkov. Najpogostejši lokalni neželeni učinki pri uporabi močnih glukokortikoidov so atrofija kože, teleangiektazije, steroidne akne, strije in kožne okužbe. Verjetnost razvoja lokalnih in sistemskih stranskih učinkov se poveča pri nanosu glukokortikoidov na velike površine in dolgotrajni uporabi. Zaradi razvoja neželenih učinkov je uporaba fluoriranih glukokortikoidov omejena, kadar je potrebna dolgotrajna uporaba, pa tudi v pediatrični praksi.

V zadnjih letih so s spremembo molekule steroida pridobili lokalne glukokortikoide nove generacije, ki ne vsebujejo atomov fluora, vendar jih odlikuje visoka učinkovitost in dober varnostni profil (na primer mometazon v obliki furoata, sintetični steroid, ki začeli proizvajati leta 1987 v ZDA metilprednizolonaceponat, ki se v praksi uporablja od leta 1994).

Terapevtski učinek lokalnih glukokortikoidov je odvisen tudi od uporabljene dozirne oblike. Glukokortikoidi za lokalno uporabo v dermatologiji so na voljo v obliki mazil, krem, gelov, emulzij, losjonov itd. Sposobnost prodiranja v kožo (globina penetracije) se zmanjšuje v naslednjem vrstnem redu: mastno mazilo > mazilo > krema > losjon (emulzija). ). Pri kronični suhi koži je prodiranje glukokortikoidov v povrhnjico in dermis težko, zato je pri dermatozah, ki jih spremlja povečana suhost in luščenje kože, lihenifikacija, bolj priporočljiva uporaba mazil, ker vlaženje stratum corneuma povrhnjice z mazilno osnovo večkrat poveča prodiranje zdravil v kožo. Pri akutnih procesih z izrazitim jokom je bolj priporočljivo predpisati losjone in emulzije.

Ker lokalni glukokortikoidi zmanjšajo odpornost kože in sluznic, kar lahko privede do razvoja superinfekcije, je v primeru sekundarne okužbe priporočljivo kombinirati glukokortikoid z antibiotikom v eni odmerni obliki, na primer kremo in mazilo Diprogent (betametazon). + gentamicin), aerosoli Oxycort (hidrokortizon + oksitetraciklin) in Polcortolone TS (triamcinolon + tetraciklin) itd. ali z antibakterijskim in protiglivičnim sredstvom, na primer Akriderm GK (betametazon + klotrimazol + gentamicin).

Lokalni glukokortikoidi se uporabljajo pri zdravljenju zapletov kronične venske insuficience (CVI), kot so trofične kožne motnje, varikozni ekcem, hemosideroza, kontaktni dermatitis itd. Njihova uporaba je posledica zatiranja vnetnih in toksično-alergičnih reakcij v mehkih tkivih. ki se pojavljajo pri hudih oblikah CVI. V nekaterih primerih se lokalni glukokortikoidi uporabljajo za zatiranje vaskularnih reakcij, ki se pojavijo med fleboskleroznim zdravljenjem. Najpogosteje se v ta namen uporabljajo mazila in geli, ki vsebujejo hidrokortizon, prednizolon, betametazon, triamcinolon, fluocinolon acetonid, mometazon furoat itd.

Uporaba glukokortikoidov pri oftalmologija na podlagi njihovega lokalnega protivnetnega, antialergijskega, antipruritskega učinka. Indikacije za predpisovanje glukokortikoidov so vnetne bolezni očesa neinfekcijske etiologije, vklj. po poškodbah in operacijah - iritis, iridociklitis, skleritis, keratitis, uveitis itd. V ta namen se uporabljajo: hidrokortizon, betametazon, dezonid, triamcinolon itd. Najbolj prednostna je uporaba lokalnih oblik (kapljice za oko ali suspenzija). , mazila), v hudih primerih - subkonjunktivalne injekcije. Pri sistemski (parenteralni, peroralni) uporabi glukokortikoidov v oftalmologiji je treba upoštevati visoko verjetnost (75%) razvoja steroidne katarakte z vsakodnevno uporabo prednizolona v odmerku več kot 15 mg več mesecev (kot tudi enakovrednih odmerkov drugih zdravila), tveganje pa se povečuje s podaljševanjem trajanja zdravljenja.

Glukokortikoidi so kontraindicirani pri akutnih nalezljivih očesnih boleznih. Če je potrebno, na primer pri bakterijskih okužbah, se uporabljajo kombinirana zdravila, ki vsebujejo antibiotike, kot so kapljice za oči/ušesa Garazon (betametazon + gentamicin) ali Sofradex (deksametazon + framicetin + gramicidin) itd. Pogosto se uporabljajo kombinirana zdravila, ki vsebujejo HA in antibiotike. pri oftalmologiji in otorinolaringoloških praksa. V oftalmologiji - za zdravljenje vnetnih in alergijskih očesnih bolezni v prisotnosti sočasne ali domnevne bakterijske okužbe, na primer pri nekaterih vrstah konjunktivitisa, v pooperativnem obdobju. V otorinolaringologiji - z zunanjim otitisom; rinitis, zapleten zaradi sekundarne okužbe itd. Upoštevati je treba, da ista steklenica zdravila ni priporočljiva za zdravljenje otitisa, rinitisa in očesnih bolezni, da bi se izognili širjenju okužbe.

Droge

droge - 2564 ; Trgovska imena - 209 ; Aktivne sestavine - 27

Pri astmi se uporabljajo inhalacijski glukokortikosteroidi, ki nimajo večine stranskih učinkov sistemskih steroidov. Če so inhalacijski kortikosteroidi neučinkoviti, dodamo glukokortikosteroide za sistemsko uporabo. ICS je glavna skupina zdravil za zdravljenje bronhialne astme.

Razvrstitev inhalacijski glukokortikosteroidi glede na kemijsko strukturo:

Nehalogeniran

Budezonid (Pulmicort, Benacort)

Ciklezonid (Alvesco)

Klorirano

Beklometazon dipropionat (Bekotid, Beklodžet, Klenil, Beklazon Eco, Beklazon Eco Easy Breathing)

Mometazonfuroat (Asmonex)

Fluorirano

Flunisolid (Ingacort)

Triamcenolon acetonid

Azmokort

Flutikazonpropionat (Fliksotid)

Protivnetni učinek ICS je povezan z zaviranjem aktivnosti vnetnih celic, zmanjšanjem proizvodnje citokinov, motnjami v presnovi arahidonske kisline in sintezo prostaglandinov in levkotrienov, zmanjšanjem prepustnosti mikrovaskulature, preprečevanjem neposredne migracije in aktivacije vnetnih celic ter povečanja občutljivosti receptorjev β-gladkih mišic. IKS povečajo tudi sintezo protivnetnega proteina lipokortina-1, z zaviranjem interlevkina-5 povečajo apoptozo eozinofilcev in s tem zmanjšajo njihovo število, kar vodi do stabilizacije celičnih membran. Za razliko od sistemskih glukokortikosteroidov so ICS lipofilni, imajo kratko razpolovno dobo, se hitro inaktivirajo in imajo lokalni (topikalni) učinek, zaradi česar imajo minimalne sistemske manifestacije. Najpomembnejša lastnost je lipofilnost, zaradi katere se ICS kopičijo v dihalnih poteh, upočasnijo njihovo sproščanje iz tkiv in povečajo njihovo afiniteto za glukokortikoidni receptor. Pljučna biološka uporabnost ICS je odvisna od odstotka zdravila, ki doseže pljuča (ki je določen z vrsto uporabljenega inhalatorja in pravilno tehniko inhaliranja), prisotnosti ali odsotnosti nosilca (najboljše rezultate imajo inhalatorji, ki ne vsebujejo freona). ) in na absorpcijo zdravila v dihalih.

Do nedavnega je bil prevladujoč koncept predpisovanja IKS stopenjski pristop, kar pomeni, da se pri težjih oblikah bolezni predpisujejo višji odmerki IKS. Ekvivalentni odmerki ICS (mcg):

Mednarodno ime Nizke doze Srednje doze Visoke doze

Beklometazon dipropionat 200-500 500-1000 1000

Budezonid 200-400 400-800 800

Flunisolid 500-1000 1000-2000 2000

Flutikazonpropionat 100-250 250-500 500

Triamsinolon acetonid 400-1000 1000-2000 2000

Osnova terapije za dolgoročno obvladovanje vnetnega procesa so ICS, ki se uporabljajo pri perzistentni bronhialni astmi katere koli resnosti in do danes ostajajo prva linija zdravljenja bronhialne astme. V skladu s konceptom postopnega pristopa: "Višja kot je resnost astme, večje odmerke inhaliranih steroidov je treba uporabiti." Številne študije so pokazale, da so bolniki, ki so začeli zdravljenje z ICS najpozneje 2 leti po začetku bolezni, pokazali pomembne koristi pri izboljšanju nadzora nad simptomi astme v primerjavi s tistimi, ki so s takim zdravljenjem začeli po 5 letih ali več.

Kombinacije ICS in dolgodelujočih β2-agonistov

Symbicort Turbuhaler

Obstajajo fiksne kombinacije ICS in dolgodelujočih β2-adrenergičnih agonistov, ki združujejo osnovno terapijo in simptomatsko sredstvo. V skladu z globalno strategijo GINA so fiksne kombinacije najučinkovitejše sredstvo osnovne terapije za bronhialno astmo, saj vam omogočajo lajšanje napada in so hkrati terapevtsko sredstvo. Najbolj priljubljeni sta dve takšni fiksni kombinaciji:

salmeterol + flutikazon (Seretide 25/50, 25/125 in 25/250 mcg/odmerek, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 in 50/500 mcg/odmerek)

formoterol + budezonid (Symbicort Turbuhaler 4,5/80 in 4,5/160 mcg/odmerek)

Seretide. "Multidisk"

Sestava zdravila Seretide vključuje salmeterol v odmerku 25 mcg/odmerek v odmernem aerosolnem inhalatorju in 50 mcg/odmerek v napravi Multidisc. Največji dovoljeni dnevni odmerek salmeterola je 100 mcg, kar pomeni, da je največja pogostost uporabe Seretida 2 vdiha 2-krat za inhalator z odmerjenim odmerkom in 1 vdih 2-krat za napravo Multidisk. To daje Symbicortu prednost, če je treba povečati odmerek ICS. Zdravilo Symbicort vsebuje formoterol, katerega največji dovoljeni dnevni odmerek je 24 mcg, kar omogoča vdihovanje zdravila Symbicort do 8-krat na dan. Preskušanje SMART je ugotovilo tveganje, povezano s salmeterolom, v primerjavi s placebom. Poleg tega je nesporna prednost formoterola ta, da začne delovati takoj po vdihavanju in ne po 2 urah, kot je salmeterol.

Inhalacijski glukokortikosteroidi (ICS) so zdravila prve izbire, ki se uporabljajo za dolgotrajno zdravljenje bolnikov z bronhialno astmo (BA). Učinkovito blokirajo vnetni proces v dihalnih poteh, klinična manifestacija pozitivnega učinka ICS pa se šteje za zmanjšanje resnosti simptomov bolezni in s tem zmanjšanje potrebe po peroralnih glukokortikosteroidih (GCS). , kratkodelujoči agonisti β 2, zmanjšanje ravni vnetnih mediatorjev v bronhoalveolarni izpiralni tekočini, izboljšanje indikatorjev pljučne funkcije, zmanjšanje variabilnosti njihovih nihanj. Za razliko od sistemskih kortikosteroidov imajo inhalacijski kortikosteroidi visoko selektivnost, izrazito protivnetno in minimalno mineralokortikoidno delovanje. Pri vdihavanju se približno 10-30 % nominalnega odmerka odloži v pljučih. Odstotek usedanja je odvisen od molekule ICS, pa tudi od sistema za dovajanje zdravila v dihalne poti (odmerjeni aerosoli ali suhi prašek), pri uporabi suhega praška pa se delež pljučnega odlaganja v primerjavi z uporabo odmerjenih aerosolov podvoji. , vključno z uporabo distančnikov. Večina odmerka ICS se pogoltne, absorbira iz prebavil in hitro presnovi v jetrih, kar zagotavlja visok terapevtski indeks ICS v primerjavi s sistemskimi GCS.

Zdravila za lokalno inhalacijsko uporabo vključujejo flunisolid (Ingacort), triamcinolon acetonid (TAA) (Azmacort), beklometazon dipropionat (BDP) (Becotide, Beclomet) in zdravila sodobne generacije: budezonid (Pulmicort, Benacort), flutikazon propionat (FP) (Flixotide). , mometazonfuroat (MF) in ciklezonid. Za inhalacijo se zdravila proizvajajo v obliki aerosolov, suhega praška z ustreznimi pripomočki za njihovo uporabo, pa tudi raztopine ali suspenzije za uporabo z nebulatorji.

Glede na to, da je naprav za inhaliranje ICS veliko, pa tudi zaradi nezadostne usposobljenosti bolnikov za uporabo inhalatorjev, je treba upoštevati, da količina ICS, ki jo v dihalne poti dovedemo v obliki aerosolov oz. suhega praška določa ne le nazivni odmerek GCS, temveč tudi značilnosti naprav za dajanje zdravil - vrsta inhalatorja, pa tudi bolnikova inhalacijska tehnika.

Kljub temu, da ima IKS lokalni učinek na dihalne poti, obstajajo nasprotujoče si informacije o manifestaciji neželenih sistemskih učinkov (NS) IKS, od njihove odsotnosti do izrazitih manifestacij, ki predstavljajo tveganje za bolnike, zlasti otroke. Ti NE vključujejo zatiranje delovanja skorje nadledvične žleze, učinke na presnovo kosti, modrice in stanjšanje kože ter nastanek sive mrene.

Manifestacije sistemskih učinkov so v prvi vrsti določene s farmakokinetiko zdravila in so odvisne od celotne količine GCS, ki vstopi v sistemski krvni obtok (sistemska biološka uporabnost, F) in očistka GCS. Na podlagi tega je mogoče domnevati, da resnost manifestacij nekaterih NE ni odvisna samo od odmerka, temveč tudi v večji meri od farmakokinetičnih lastnosti zdravil.

Zato je glavni dejavnik, ki določa učinkovitost in varnost ICS, selektivnost zdravila glede na dihalne poti - prisotnost visoke lokalne protivnetne aktivnosti in nizke sistemske aktivnosti (tabela 1).

V klinični praksi se ICS razlikujejo po vrednosti terapevtskega indeksa, ki je razmerje med resnostjo kliničnih (želenih) učinkov in sistemskih (neželenih) učinkov, zato je pri visokem terapevtskem indeksu boljše razmerje učinek/tveganje. .

Biološka uporabnost

IKS se hitro absorbirajo iz prebavil in dihalnih poti. Na absorpcijo kortikosteroidov iz pljuč lahko vpliva velikost vdihanih delcev, saj se delci, manjši od 0,3 mm, odlagajo v alveole in absorbirajo v pljučni krvni obtok.

Pri vdihavanju aerosolov iz odmernih inhalatorjev skozi distančnik velike prostornine (0,75 l - 0,8 l) se poveča odstotek dostave zdravila v periferni dihalni trakt (5,2%). Pri uporabi odmernih inhalatorjev z aerosoli ali GCS s suhim praškom prek dischalerja, turbuhalerja in drugih naprav se le 10-20% inhaliranega odmerka odloži v dihalni trakt, medtem ko se do 90% odmerka odloži v orofaringealni regiji. in se pogoltne. Nato ta del ICS, absorbiran iz prebavil, vstopi v jetrni krvni obtok, kjer se večina zdravila (do 80 % ali več) inaktivira. IGS prehajajo v sistemski krvni obtok pretežno v obliki neaktivnih presnovkov, z izjemo aktivnega presnovka BDP - beklometazon 17-monopropionata (17-BMP) (približno 26 %) in le majhen del (od 23 % TAA do manj kot 1 % FP) - v obliki nespremenjenega zdravila. Zato je sistemska peroralna biološka uporabnost (Fora1) ICS zelo nizka, skoraj enaka nič.

Vendar je treba upoštevati, da del odmerka ICS [približno 20% nominalno zaužitega odmerka in v primeru BDP (17-BMP) - do 36%], vstopi v dihala in se hitro absorbira , vstopi v sistemski krvni obtok. Poleg tega lahko ta del odmerka povzroči izvenpljučno sistemsko NE, še posebej, če so predpisani visoki odmerki ICS, pri čemer vrsta uporabljenega inhalatorja ICS ni majhnega pomena, saj pri vdihavanju suhega praška budezonida skozi turbuhaler pride do odlaganja v pljučih. zdravila se poveča za 2-krat ali več v primerjavi z vdihavanjem odmerjenih aerosolov.

Tako visok odstotek odlaganja zdravila v intrapulmonalnem respiratornem traktu običajno zagotavlja boljši terapevtski indeks za tiste ICS, ki imajo nizko sistemsko biološko uporabnost pri peroralnem dajanju. To velja na primer za BDP, ki ima sistemsko biološko uporabnost zaradi črevesne absorpcije, v nasprotju z budezonidom, ki ima sistemsko biološko uporabnost predvsem zaradi pljučne absorpcije.

Pri ICS z ničelno biološko uporabnostjo po peroralnem odmerku (flutikazon) narava pripomočka in tehnika vdihavanja določata le učinkovitost zdravljenja, ne vplivata pa na terapevtski indeks.

Zato je pri ocenjevanju sistemske biološke uporabnosti treba upoštevati celotno biološko uporabnost, to je ne le nizko peroralno biološko uporabnost (skoraj nič za flutikazon in 6-13% za budezonid), temveč tudi inhalacijsko biološko uporabnost, povprečne vrednosti ​od tega segajo od 20 (FP) do 39 % (flunisolid) ().

Za ICS z visoko frakcijo inhalacijske biološke uporabnosti (budezonid, FP, BDP) se lahko sistemska biološka uporabnost poveča v prisotnosti vnetnih procesov v sluznici bronhialnega drevesa. To je bilo ugotovljeno v primerjalni študiji sistemskih učinkov v smislu stopnje znižanja plazemskega kortizola po enkratnem dajanju budezonida in BDP v odmerku 2 mg na 22 ur pri zdravih kadilcih in nekadilcih. Opozoriti je treba, da je bila po inhalaciji budezonida raven kortizola pri kadilcih za 28 % nižja kot pri nekadilcih.

To je privedlo do zaključka, da se ob prisotnosti vnetnih procesov v sluznici dihalnih poti pri astmi in kroničnem obstruktivnem bronhitisu zmanjša sistemska biološka uporabnost tistih ICS, ki se absorbirajo v pljučih (v tej študiji budezonid, ne pa BDP, ki ima črevesna absorpcija) se lahko spremeni.

Zelo zanimiv je mometazonfuroat (MF), nov IKS z zelo visokim protivnetnim delovanjem, ki nima biološke uporabnosti. Obstaja več različic, ki pojasnjujejo ta pojav. Po prvem od njih 1 MF iz pljuč ne vstopi takoj v sistemski krvni obtok, kot budezonid, ki se dolgo časa zadržuje v dihalnih poteh zaradi tvorbe lipofilnih konjugatov z maščobnimi kislinami. To pojasnjujemo z dejstvom, da ima MF visoko lipofilno furoatno skupino na položaju C17 molekule zdravila, zato prehaja v sistemski obtok počasi in v količinah, ki jih ni mogoče zaznati. Po drugi različici se MF hitro presnavlja v jetrih. Tretja različica pravi: aglomerati laktoze-MF povzročajo nizko biološko uporabnost zaradi zmanjšanja stopnje topnosti. Po četrti različici se MF hitro presnovi v pljučih in zato med vdihavanjem ne doseže sistemskega krvnega obtoka. Nazadnje, domneva, da MF ne vstopi v pljuča, ni potrjena, saj obstajajo dokazi o visoki učinkovitosti MF v odmerku 400 mcg pri bolnikih z astmo. Zato lahko prve tri različice do neke mere pojasnijo pomanjkanje biološke uporabnosti MF, vendar to vprašanje zahteva nadaljnje študije.

Tako je sistemska biološka uporabnost ICS vsota inhalacijske in peroralne biološke uporabnosti. Flunisolid in beklometazondipropionat imata sistemsko biološko uporabnost približno 60 oziroma 62 %, kar je nekoliko višje od vsote peroralne in inhalacijske biološke uporabnosti drugih ICS.

Pred kratkim je bilo predlagano novo zdravilo ICS, ciklesonid, katerega peroralna biološka uporabnost je praktično enaka nič. To je razloženo z dejstvom, da je ciklezonid predzdravilo; njegova afiniteta za GCS receptorje je skoraj 8,5-krat nižja od afinitete deksametazona. Vendar pa je molekula zdravila ob vstopu v pljuča izpostavljena encimom (esterazam) in preide v svojo aktivno obliko (afiniteta aktivne oblike zdravila je 12-krat večja od afinitete deksametazona). V zvezi s tem je ciklezonid brez številnih neželenih stranskih učinkov, povezanih z vstopom ICS v sistemski krvni obtok.

Komunikacija z beljakovinami krvne plazme

ICS imajo precej visoko povezavo z beljakovinami krvne plazme (); za budezonid in flutikazon je to razmerje nekoliko višje (88 in 90 %) v primerjavi s flunizolidom in triamcinolonom - 80 oziroma 71 %. Običajno je raven proste frakcije zdravila v krvni plazmi zelo pomembna za manifestacijo farmakološkega delovanja zdravil. Za sodobne, bolj aktivne ICS - budezonid in FP je 12 oziroma 10%, kar je nekoliko nižje kot pri flunisolidu in TAA - 20 in 29%. Ti podatki lahko kažejo, da imajo pri manifestaciji aktivnosti budezonida in AF poleg ravni proste frakcije zdravil pomembno vlogo tudi druge farmakokinetične lastnosti zdravil.

Obseg porazdelitve

Volumen porazdelitve (Vd) ICS kaže obseg porazdelitve zdravila v ekstrapulmonalnem tkivu. Velik Vd pomeni, da je večji delež zdravila porazdeljen v perifernih tkivih. Vendar pa velik Vd ne more služiti kot pokazatelj visoke sistemske farmakološke aktivnosti ICS, saj je slednja odvisna od količine proste frakcije zdravila, ki lahko interagira z GCR. Na ravni ravnotežne koncentracije je bil najvišji Vd, večkrat višji od tega kazalnika za druge ICS, zaznan pri AF (12,1 l/kg) (); v tem primeru lahko to kaže na visoko lipofilnost EP.

Lipofilnost

Farmakokinetične lastnosti ICS na tkivni ravni so pretežno določene z njihovo lipofilnostjo, ki je ključna komponenta za manifestacijo selektivnosti in zadrževalni čas zdravila v tkivih. Lipofilnost poveča koncentracijo ICS v dihalih, upočasni njihovo sproščanje iz tkiv, poveča afiniteto in podaljša povezavo z GCR, čeprav optimalna lipofilnost ICS še ni določena.

Lipofilnost je najbolj izrazita pri FP, sledijo BDP, budezonid, TAA in flunisolid pa sta vodotopni zdravili. Visoko lipofilna zdravila - FP, budezonid in BDP - se hitreje absorbirajo iz dihalnih poti in dlje ostanejo v tkivih dihalnih poti v primerjavi z neinhalacijskimi kortikosteroidi - hidrokortizonom in deksametazonom, predpisanimi z inhalacijo. To dejstvo lahko pojasni razmeroma nezadovoljivo antiastmatično delovanje in selektivnost slednjega. Visoka selektivnost budezonida dokazuje dejstvo, da je njegova koncentracija v dihalnih poteh 1,5 ure po inhalaciji 1,6 mg zdravila 8-krat večja kot v krvni plazmi in to razmerje traja 1,5-4 ure po inhalaciji. Druga študija je pokazala široko porazdelitev FP v pljučih, saj so 6,5 ure po zaužitju 1 mg zdravila ugotovili visoke koncentracije FP v pljučnem tkivu in nizke v plazmi, v razmerju od 70:1 do 165:1.

Zato je logično domnevati, da se lahko bolj lipofilni ICS odlagajo na sluznico dihalnih poti v obliki »mikrodepoja« zdravil, kar jim omogoča podaljšanje njihovega lokalnega protivnetnega učinka, saj je potrebno več kot 5-8 ur za raztapljanje kristalov BDP in FP v bronhialni sluzi, medtem ko je za budezonid in flunisolid, ki imata hitro topnost, ta indikator 6 minut oziroma manj kot 2 minuti. Dokazano je, da je topnost kristalov v vodi, ki zagotavlja topnost GCS v bronhialni sluzi, pomembna lastnost pri manifestaciji lokalne aktivnosti ICS.

Druga ključna komponenta za manifestacijo protivnetnega delovanja ICS je sposobnost zdravil, da ostanejo v tkivih dihalnih poti. Študije in vitro, izvedene na pripravkih pljučnega tkiva, so pokazale, da je sposobnost ICS, da ostane v tkivih, precej tesno povezana z lipofilnostjo. Za FP in beklometazon je višji kot za budezonid, flunisolid in hidrokortizon. Hkrati so študije in vivo pokazale, da sta se na sluznici sapnika podgan budezonid in FP zadrževala dlje kot BDP, budezonid pa dlje kot FP. V prvih 2 urah po intubaciji z budezonidom, FP, BDP in hidrokortizonom je bilo sproščanje radioaktivne oznake (Ra-oznaka) iz sapnika za budezonid počasno in je znašalo 40 % v primerjavi z 80 % za FP in BDP ter 100 % za hidrokortizon. . V naslednjih 6 urah so opazili nadaljnje povečanje sproščanja budezonida za 25 % in BDP za 15 %, medtem ko pri AF ni bilo nadaljnjega povečanja sproščanja Ra-tag.

Ti podatki so v nasprotju s splošno sprejetim mnenjem, da obstaja povezava med lipofilnostjo ICS in njihovo sposobnostjo vezave na tkiva, saj se manj lipofilni budezonid zadrži dlje kot FP in BDP. To dejstvo je treba pojasniti z dejstvom, da se pod delovanjem acetil-koencima A in adenozin trifosfata hidroksilna skupina budezonida pri atomu ogljika na položaju 21 (C-21) nadomesti z estrom maščobne kisline, to je esterifikacija budezonida se pojavi s tvorbo budezonidnih konjugatov z maščobnimi kislinami. Ta proces poteka intracelularno v tkivih pljuč in dihalnih poti ter v jetrnih mikrosomih, kjer se identificirajo estri maščobnih kislin (oleati, palmitati itd.). Konjugacija budezonida v dihalih in pljučih se pojavi hitro, saj že 20 minut po dajanju zdravila določimo 70-80% Ra-oznake v obliki konjugatov in 20-30% v obliki intaktnega budezonida, medtem ko po 24 urah le še 3,2 % konjugatov začetne stopnje konjugacije, v enakem razmerju pa so bili odkriti v sapniku in pljučih, kar kaže na odsotnost neidentificiranih metabolitov. Konjugati budezonida imajo zelo nizko afiniteto za GCR in zato nimajo farmakološke aktivnosti.

Znotrajcelična konjugacija budezonida z maščobnimi kislinami se lahko pojavi v številnih vrstah celic in budezonid se lahko kopiči v neaktivni, a reverzibilni obliki. Lipofilni konjugati budezonida nastajajo v pljučih v enakih razmerjih kot v sapniku, kar kaže na odsotnost neidentificiranih presnovkov. Konjugatov budezonida v plazmi ali perifernih tkivih ne zaznamo.

Konjugirani budezonid hidrolizirajo znotrajcelične lipaze, pri čemer se postopoma sprošča farmakološko aktiven budezonid, ki lahko podaljša nasičenost receptorja in podaljša glukokortikoidno aktivnost zdravila.

Če je budezonid približno 6-8-krat manj lipofilen kot FP in s tem 40-krat manj lipofilen v primerjavi z BDP, potem je lipofilnost budezonidnih konjugatov z maščobnimi kislinami več desetkrat višja od lipofilnosti intaktnega budezonida (tabela 3), kot pojasnjuje trajanje njegovega bivanja v tkivih dihalnih poti.

Študije so pokazale, da esterifikacija budezonida z maščobno kislino povzroči podaljšanje njegove protivnetne aktivnosti. Pri pulzirajočem dajanju budezonida so v nasprotju z AF opazili podaljšanje učinka GCS. Hkrati je bil v študiji in vitro ob stalni prisotnosti FP 6-krat učinkovitejši od budezonida. To je mogoče pojasniti z dejstvom, da se FP lažje in hitreje odstrani iz celic kot bolj konjugiran budezonid, kar povzroči približno 50-kratno zmanjšanje koncentracije FP in s tem njegove aktivnosti).

Tako se po inhalaciji budezonida v dihalnih poteh in pljučih tvori "depo" neaktivnega zdravila v obliki reverzibilnih konjugatov z maščobnimi kislinami, kar lahko podaljša njegovo protivnetno delovanje. To je nedvomno velikega pomena za zdravljenje bolnikov z astmo. Kar zadeva BDP, ki je bolj lipofilen kot FP (tabela 4), je njegov retencijski čas v tkivih dihalnega trakta krajši od časa FP in sovpada s tem indikatorjem za deksametazon, kar je očitno posledica hidrolize BDP na 17-BMP. in beklometazon, lipofilnost slednjega in deksametazona je enaka. Poleg tega je bilo v študiji in vitro trajanje zadrževanja oznake Ra v sapniku po inhalaciji BDP daljše kot po njegovi perfuziji, kar je povezano z zelo počasnim raztapljanjem kristalov BDP, odloženih v dihalnih lumnih med inhalacijo.

Dolgoročni farmakološki in terapevtski učinek ICS je razložen s povezavo GCS z receptorjem in tvorbo kompleksa GCS + GCR. Sprva se budezonid veže na GCR počasneje kot AF, vendar hitreje kot deksametazon, vendar po 4 urah ni bilo razlike v skupni količini vezave na GCR med budezonidom in AF, medtem ko je bila pri deksametazonu le 1/3 vezane frakcije. AF in budezonid.

Disociacija receptorja od kompleksa GCS+GCR se razlikuje med budezonidom in FP v primerjavi s FP, budezonid hitreje disociira od kompleksa. Trajanje kompleksa budezonid + receptor in vitro je 5-6 ur, ta številka je nižja v primerjavi s FP (10 ur) in 17-BMP (8 ur), vendar višja kot pri deksametazonu. Iz tega izhaja, da razlike v lokalni tkivni povezavi budezonida, FP, BDP niso določene na ravni receptorjev, razlike v stopnji nespecifične povezave GCS s celičnimi in podceličnimi membranami pa prevladujejo na razliko v indikatorjih.

Kot je prikazano zgoraj (), ima FP največjo afiniteto za GCR (približno 20-krat večjo kot pri deksametazonu, 1,5-krat večjo kot pri 17-BMP in 2-krat večjo kot pri budezonidu). Na afiniteto ICS za receptor GCS lahko vpliva tudi konfiguracija molekule GCS. Na primer, pri budezonidu imata njegova desno- in levosučna izomera (22R in 22S) ne le različne afinitete za GCR, ampak tudi različno protivnetno delovanje (tabela 4).

Afiniteta 22R za GCR je več kot 2-krat večja od afinitete 22S, budezonid (22R22S) pa zavzema vmesni položaj v tej razvrstitvi, njegova afiniteta za receptor je 7,8, moč supresije edema pa 9,3. parametri deksametazona so vzeti kot 1,0 ) (tabela 4).

Presnova

BDP se hitro, v 10 minutah, presnovi v jetrih in tvori en aktivni presnovek - 17-BMP in dva neaktivna - beklometazon 21-monopropionat (21-BMN) in beklometazon.

V pljučih se lahko zaradi nizke topnosti BDP, ki je odločilni dejavnik pri stopnji tvorbe 17-BMP iz BDP, tvorba aktivnega presnovka upočasni. Presnova 17-BMP v jetrih poteka 2-3 krat počasneje kot na primer presnova budezonida, kar je lahko omejevalni dejavnik pri prehodu BMP v 17-BMP.

TAA se presnavlja v 3 neaktivne metabolite: 6β-trioksitriamcinolon acetonid, 21-karboksitriamcinolon acetonid in 21-karboksi-6β-hidroksitriamcinolon acetonid.

Flunisolid tvori glavni metabolit - 6β-hidroksiflunizolid, katerega farmakološka aktivnost je 3-krat večja od aktivnosti hidrokortizona in ima razpolovni čas 4 ure.

FP se v jetrih hitro in popolnoma inaktivira s tvorbo enega delno aktivnega (1% aktivnosti FP) presnovka - 17β-karboksilne kisline.

Budezonid se hitro in popolnoma presnovi v jetrih s sodelovanjem citokroma p450 3A (CYP3A) s tvorbo dveh glavnih presnovkov: 6β-hidroksibudezonida (tvori oba izomera) in 16β-hidroksiprednizolona (tvori samo 22R). Oba metabolita imata šibko farmakološko aktivnost.

Mometazon furoat (farmakokinetične parametre zdravila so proučevali pri 6 prostovoljcih po inhalaciji 1000 mcg - 5 inhalacij suhega praška z radioaktivno oznako): 11% radioaktivne oznake v plazmi je bilo določeno po 2,5 urah, ta številka se je po 48 urah povečala na 29%. Izločanje radioaktivnega označevalca z žolčem je bilo 74 % in z urinom 8 %, skupna količina je po 168 urah dosegla 88 %.

Ketokonazol in cimetidin lahko po peroralnem odmerku zaradi blokade CYP3A zvišata koncentracijo budezonida v plazmi.

Očistek in razpolovna doba

ICS ima hiter očistek (CL), njegova vrednost približno sovpada z vrednostjo jetrnega krvnega pretoka, kar je eden od razlogov za minimalne manifestacije sistemskega NE. Po drugi strani pa hiter očistek zagotavlja ICS visok terapevtski indeks. Očistek ICS se giblje od 0,7 l/min (TAA) do 0,9-1,4 l/min (FP in budezonid, v slednjem primeru je odvisno od zaužitega odmerka). Sistemska zračnost za 22R je 1,4 l/min, za 22S pa 1,0 l/min. Najhitrejši očistek, ki presega hitrost jetrnega krvnega pretoka, je bil ugotovljen pri BDP (150 l / h, po drugih podatkih pa 3,8 l / min ali 230 l / h) (), kar kaže na prisotnost ekstrahepatičnega metabolizma BDP, v tem primeru v pljučih, kar vodi do tvorbe aktivnega metabolita 17-BMP. Prepustnost 17-BMP je 120 l/h.

Razpolovni čas (T1/2) iz krvne plazme je odvisen od volumna porazdelitve in velikosti sistemskega očistka ter kaže na spremembe koncentracije zdravila skozi čas. Za ICS se T1/2 iz krvne plazme zelo razlikuje - od 10 minut (BDP) do 8-14 ur (AF) (). T1/2 drugih ICS je precej kratek - od 1,5 do 2,8 ure (TAA, flunisolid in budezonid) in 2,7 ure za 17-BMP. Za flutikazon je T1/2 po intravenskem dajanju 7-8 ur, po inhalaciji iz periferne komore pa 10 ur. Obstajajo tudi drugi podatki, na primer, če je bil T1/2 iz krvne plazme po intravenskem dajanju enak 2,7 (1,4-5,4) ure, potem je bil T1/2 iz periferne komore, izračunan po trifaznem modelu, v povprečju 14 . 4 ure (12,5-16,7 ure), kar je povezano z relativno hitro absorpcijo zdravila iz pljuč - T1/2 2 (1,6-2,5) ure v primerjavi s počasnim sistemskim izločanjem. Slednje lahko ob dolgotrajni uporabi vodi do kopičenja zdravila, kar se je pokazalo po sedemdnevnem dajanju FP preko diskahalatorja v odmerku 1000 mcg 2-krat na dan pri 12 zdravih prostovoljcih, pri katerih je bila koncentracija FP v krvni plazmi se je povečal za 1,7-krat v primerjavi s koncentracijo po enkratnem odmerku 1000 mcg. Kopičenje je spremljalo povečanje supresije ravni kortizola v plazmi (95 % v primerjavi s 47 %).

Zaključek

Biološka uporabnost inhalacijskih kortikosteroidov je odvisna od molekule zdravila, od sistema dostave zdravila v dihalne poti, od tehnike vdihavanja itd. Pri lokalnem dajanju inhalacijskih kortikosteroidov se zdravila bistveno bolje zajamejo iz dihalnih poti, se dlje zadržuje v tkivih dihalnih poti, zagotovljena pa je visoka selektivnost zdravil, predvsem flutikazonpropionata in budezonida, boljše razmerje učinek/tveganje in visok terapevtski indeks zdravil. Znotrajcelična esterifikacija budezonida z maščobnimi kislinami v tkivih dihalnih poti povzroči lokalno zadrževanje in nastanek "depoja" neaktivnega, a počasi obnavljajočega se prostega budezonida. Poleg tega lahko velika znotrajcelična dobava konjugiranega budezonida in postopno sproščanje prostega budezonida iz konjugirane oblike podaljša nasičenost receptorja in protivnetno delovanje budezonida kljub njegovi nižji afiniteti za GCS receptor v primerjavi s flutikazonpropionatom in beklometazonmonopropionatom. Doslej je malo podatkov o farmakokinetičnih študijah zelo obetavnega in zelo učinkovitega zdravila mometazon furoat, ki zaradi odsotnosti biološke uporabnosti med inhalacijskim dajanjem kaže visoko protivnetno delovanje pri bolnikih z astmo.

Dolgotrajna izpostavljenost in zapoznela nasičenost receptorjev podaljšata protivnetno delovanje budezonida in flutikazona v dihalih, kar lahko služi kot osnova za enkratni odmerek zdravil.

Za vprašanja o literaturi se obrnite na urednika

Literatura

Catad_tema Bronhialna astma in KOPB - članki

Catad_tema Pediatrija - članki

L.D. Gorjačkina, N.I. Ilyina, L.S. Namazova, L.M. Ogorodova, I.V. Sidorenko, G.I. Smirnova, B.A. Černjak

Glavni cilj zdravljenja bolnikov z bronhialno astmo je doseči in dolgoročno vzdrževati obvladovanost bolezni. Zdravljenje je treba začeti z oceno trenutnega nadzora nad astmo, količino terapije pa je treba redno pregledovati, da se zagotovi nadzor.

Zdravljenje bronhialne astme (BA) vključuje:

1. Eliminacijski ukrepi, katerih cilj je zmanjšanje ali odprava izpostavljenosti vzročnim alergenom ().
2. Farmakoterapija.
3. Alergensko specifična imunoterapija (ASIT).
4. Izobraževanje pacientov.

FARMAKOTERAPIJA

Za zdravljenje astme pri otrocih se uporabljajo zdravila, ki jih lahko razdelimo v dve veliki skupini:

1. Sredstva osnovne (podporne, protivnetne) terapije.
2. Simptomatska zdravila.

TO zdravila za osnovno terapijo nanašati:

• zdravila s protivnetnimi in/ali profilaktičnimi učinki (glukokortikosteroidi (GCS), antilevkotrienska zdravila, kromoni, anti-IgE zdravila);
• dolgodelujoči bronhodilatatorji (dolgodelujoči β2-agonisti, teofilinski pripravki s počasnim sproščanjem).

Največja klinična in patogenetska učinkovitost se kaže pri uporabi inhalacijskih kortikosteroidov (ICS). Vso osnovno protivnetno terapijo jemljemo dnevno in dolgotrajno. Načelo redne uporabe osnovnih zdravil omogoča doseganje nadzora nad boleznijo. Treba je opozoriti, da je v naši državi za osnovno terapijo BA pri otrocih, ki uporabljajo kombinirana zdravila, ki vsebujejo ICS (z 12-urnim premorom), registriran le stabilen režim odmerjanja. Drugi režimi uporabe kombiniranih zdravil pri otrocih niso dovoljeni.

TO simptomatska zdravila nanašati:

• inhalacijski kratkodelujoči β2-adrenergični agonisti;
• antiholinergična zdravila;
• teofilinski pripravki s takojšnjim sproščanjem;
• peroralni kratkodelujoči β2-adrenergični agonisti.

Simptomatska zdravila se imenujejo tudi zdravila za "prvo pomoč". Uporabljati jih je treba za odpravo bronhialne obstrukcije in njenih spremljajočih akutnih simptomov (piskanje, tiščanje v prsih, kašelj). Ta način uporabe drog se imenuje "na zahtevo".

DOSTAVNE POTI ZDRAVIL

Zdravila za zdravljenje astme se dajejo na različne načine: peroralno, parenteralno in inhalacijsko (slednje ima prednost). Pri izbiri naprave za inhalacijo se upoštevajo učinkovitost dostave zdravila, cena/učinkovitost, enostavnost uporabe in starost bolnika (tabela 1). Za inhalacijo pri otrocih se uporabljajo tri vrste naprav: nebulatorji, inhalatorji z odmerjenim odmerkom (MDI) in inhalatorji za prah.

Tabela 1. Dostavniki zdravil za astmo (prioritetne starosti)

PROTIVNETNA (BAZIČNA) ZDRAVILA

I. Inhalacijski glukokortikosteroidi in kombinirana zdravila, ki vsebujejo ICS

Trenutno so IKS najučinkovitejša zdravila za obvladovanje BA, zato jih priporočamo za zdravljenje trdovratne BA katere koli resnosti A. Pri šoloobveznih otrocih z BA vzdrževalno zdravljenje z IKS pomaga obvladovati simptome BA, zmanjša pogostnost poslabšanj in število hospitalizacij ter izboljša kakovost življenja , izboljša funkcijo zunanjega dihalnega sistema, zmanjša bronhialno hiperreaktivnost in zmanjša bronhokonstrikcijo med telesno aktivnostjo A. Uporaba IKS pri predšolskih otrocih z astmo vodi do klinično pomembnega izboljšanja stanje, vključno z oceno dnevnega in nočnega kašlja, piskajočega dihanja in kratke sape, telesne dejavnosti, uporabe nujnih zdravil in uporabe sredstev zdravstvenega sistema.

Pri otrocih se uporabljajo naslednji ICS: beklometazon, flutikazon, budezonid. Odmerke zdravil, ki se uporabljajo za osnovno terapijo, delimo na nizke, srednje in visoke. Jemanje ICS v majhnih odmerkih je varno, pri predpisovanju višjih odmerkov je treba upoštevati možnost neželenih učinkov. Ekvipotentni odmerki, predstavljeni v tabeli 2, so bili razviti empirično, zato je treba pri izbiri in menjavi ICS upoštevati individualne značilnosti bolnika (odziv na terapijo).

Tabela 2. Ekvipotentni dnevni odmerki ICS

IKS so vključeni v kombinirana zdravila za zdravljenje astme. Takšni zdravili sta Seretide (salmeterol + flutikazonpropionat) in Symbicort (formoterol + budezonid). Veliko kliničnih študij je pokazalo, da je kombinacija dolgodelujočih β2-agonistov in nizkih odmerkov ICS učinkovitejša od povečanja odmerka slednjih. Kombinirano zdravljenje s salmeterolom in flutikazonom (v enem inhalatorju) spodbuja boljši nadzor astme kot dolgodelujoči β2-adrenergični agonist in ICS v ločenih inhalatorjih. Z dolgotrajnim zdravljenjem s salmeterolom + flutikazonom je mogoče doseči popoln nadzor astme pri skoraj vsakem drugem bolniku (po raziskavi, ki je vključevala bolnike, stare 12 let in več). Znatno so izboljšani tudi kazalniki učinkovitosti zdravljenja (PSF, FEV1, pogostost poslabšanj, kakovost življenja). Če uporaba majhnih odmerkov ICS pri otrocih ne omogoča doseganja nadzora nad BA, je priporočljiv prehod na kombinirano zdravljenje, ki je lahko dobra alternativa povečanju odmerka ICS. To je pokazala nova, prospektivna, multicentrična, dvojno slepa, randomizirana študija vzporednih skupin, ki je trajala 12 tednov in je primerjala učinkovitost kombinacije salmeterol + flutikazon (v odmerku 50/100 mcg dvakrat na dan) in 2-krat večji odmerek flutikazonpropionata (200 mcg dvakrat na dan) pri 303 otrocih, starih 4–11 let, s trdovratnimi simptomi astme kljub predhodnemu zdravljenju z nizkimi odmerki ICS. Izkazalo se je, da redna uporaba kombinacije salmeterol + flutikazon (Seretide) preprečuje simptome in dosega nadzor nad astmo enako učinkovito kot dvakratni odmerek ICS. Zdravljenje s Seretidom spremlja izrazitejše izboljšanje pljučne funkcije in zmanjšanje potrebe po zdravilih za lajšanje simptomov astme z dobrim prenašanjem: v skupini s Seretidom je povečanje jutranje PEF za 46 % večje, število otrok z popolna odsotnost potrebe po "rešilni terapiji" je 53% več kot v skupini s flutikazonom. Terapija s kombinacijo formoterola in budezonida kot dela enega inhalatorja zagotavlja boljši nadzor simptomov astme v primerjavi s samim budezonidom pri bolnikih, pri katerih ICS prej ni zagotavljal nadzora simptomov.

Vpliv ICS na rast

Nenadzorovana ali huda astma upočasni otrokovo rast in zmanjša skupno višino. Nobena od dolgoročnih kontroliranih študij ni pokazala statistično ali klinično pomembnega učinka zdravljenja z ICG v odmerku 100-200 mcg/dan na rast. Upočasnitev linearne rasti je možna pri dolgotrajnem jemanju katerega koli ICS v velikih odmerkih. Vendar otroci z astmo, zdravljeni z ICS, dosežejo normalno rast, čeprav včasih kasneje kot drugi otroci.

Vpliv ICS na kostno tkivo

Nobena študija ni pokazala statistično pomembnega povečanja tveganja za zlome kosti pri otrocih, ki so prejemali ICS.

Vpliv ICS na sistem hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza

ICS terapevtski odmerek ICS in oralna kandidiaza

Klinično pomemben soor je redek in je verjetno povezan s sočasno antibiotično terapijo, uporabo velikih odmerkov inhalacijskih kortikosteroidov in visoko pogostnostjo inhalacij. Uporaba distančnikov in izpiranje ust zmanjša pojavnost kandidiaze.

Drugi neželeni učinki

Glede na redno osnovno protivnetno terapijo ni bilo povečanega tveganja za nastanek sive mrene in tuberkuloze.

II. Antagonisti levkotrienskih receptorjev

Antilevkotrienska zdravila (zafirlukast, montelukast) zagotavljajo delno zaščito pred bronhospazmom, ki ga povzroča vadba, še nekaj ur po uporabi. Dodatek antilevkotrienskih zdravil k zdravljenju v primeru nezadostne učinkovitosti majhnih odmerkov ICS zagotavlja zmerno klinično izboljšanje, vključno s statistično značilnim zmanjšanjem pogostnosti poslabšanj. Klinična učinkovitost zdravljenja z antilevkotrienskimi zdravili je bila dokazana pri otrocih, starejših od 5 let, pri vseh stopnjah resnosti astme, vendar so ta zdravila po učinkovitosti običajno slabša od nizkih odmerkov ICS. Antilevkotrienska zdravila se lahko uporabljajo za izboljšanje terapije pri otrocih z zmerno astmo v primerih, ko bolezen ni dovolj nadzorovana z nizkimi odmerki ICS. Kadar se antagonisti levkotrienskih receptorjev uporabljajo kot monoterapija pri bolnikih s hudo in zmerno astmo, so opažena zmerna izboljšanja pljučne funkcije (pri otrocih, starih 6 let in več) in nadzora astme (pri otrocih, starih 2 leti in več). Zafirlukast je zmerno učinkovit pri delovanju dihal pri otrocih, starih 12 let in več, z zmerno do hudo BA A.

III. Cromony

Nedokromil in kromoglična kislina sta manj učinkovita kot ICS v zvezi s kliničnimi simptomi, dihalno funkcijo, astmo ob obremenitvi in ​​hiperodzivnostjo dihalnih poti. Dolgotrajno zdravljenje astme s kromoglično kislino pri otrocih se po učinkovitosti ne razlikuje bistveno od placeba A. Nedocromil, predpisan pred telesno aktivnostjo, lahko zmanjša resnost in trajanje bronhokonstrikcije, ki jo povzroča. Kromoni so kontraindicirani med poslabšanjem astme, ko je potrebna intenzivna terapija s hitrodelujočimi bronhodilatatorji. Vloga kromonov v osnovnem zdravljenju astme pri otrocih (zlasti predšolskih) je omejena zaradi pomanjkanja dokazov o njihovi učinkovitosti. Metaanaliza, izvedena leta 2000, nam ni omogočila nedvoumnega zaključka o učinkovitosti kromoglikove kisline kot sredstva osnovne terapije za BA pri otrocih B. Ne smemo pozabiti, da zdravil iz te skupine ni mogoče uporabiti za začetno zdravljenje zmerne in hude astme. Uporaba kromonov kot osnovne terapije je možna pri bolnikih s popolnim nadzorom simptomov astme. Kromonov ne smemo kombinirati z dolgodelujočimi β2-agonisti, saj uporaba teh zdravil brez ICS poveča tveganje smrti zaradi astme.

IV. Zdravila proti IgE

To je bistveno nov razred zdravil, ki se danes uporabljajo za izboljšanje nadzora hude persistentne atopične astme. Omalizumab je najbolj raziskano, prvo in edino zdravilo, ki se priporoča za uporabo pri otrocih, starejših od 12 let. Visoki stroški zdravljenja z omalizumabom in potreba po mesečnih obiskih pri zdravniku za injekcijsko dajanje zdravila so upravičeni pri bolnikih, ki potrebujejo ponavljajoče se hospitalizacije, nujno medicinsko pomoč in uporabljajo visoke odmerke inhalacijskih in/ali sistemskih kortikosteroidov.

V. Dolgo delujoči metilksantini

Teofilin je bistveno učinkovitejši od placeba pri obvladovanju astme in izboljšanju pljučne funkcije, tudi v odmerkih pod splošno priporočenim terapevtskim obsegomA. Vendar pa je uporaba teofilinov za zdravljenje astme pri otrocih problematična zaradi možnosti hudih takojšnjih (srčna aritmija, smrt) in zapoznelih (vedenjske motnje, učne težave) stranskih učinkov. Zato je uporaba teofilinov možna le pod strogim farmakodinamičnim nadzorom.

VI. Dolgodelujoči β2-agonisti Dolgodelujoči inhalacijski β2-adrenergični agonisti

Zdravila v tej skupini so učinkovita pri vzdrževanju nadzora nad astmo (slika 1). Trajno se uporabljajo samo v kombinaciji z ICS in se predpisujejo le, kadar standardni začetni odmerki ICS ne omogočajo doseganja nadzora BA. Učinek teh zdravil traja 12 ur. Formoterol v obliki inhalacije ima svoj terapevtski učinek (sprostitev gladkih mišic bronhijev) v 3 minutah, največji učinek se razvije 30-60 minut po inhalaciji. Salmeterol začne delovati razmeroma počasi, pomemben učinek opazimo 10–20 minut po vdihavanju enkratnega odmerka (50 mcg), učinek, primerljiv s tistim po zaužitju salbutamola, pa se razvije po 30 minutah. Zaradi počasnega začetka delovanja salmeterola ne smemo predpisovati za lajšanje akutnih simptomov astme. Ker se učinek formoterola razvija hitreje kot učinek salmeterola, to omogoča uporabo formoterola ne le za preventivo, ampak tudi za lajšanje simptomov astme. Vendar pa se v skladu s priporočili GINA 2006 lahko dolgodelujoči β2-agonisti uporabljajo le pri bolnikih, ki že prejemajo redno vzdrževalno zdravljenje z ICS.

Slika 1. Razvrstitev β2-agonistov

Otroci dobro prenašajo zdravljenje z dolgodelujočimi inhalacijskimi β 2 -agonisti tudi pri dolgotrajni uporabi, njihovi neželeni učinki pa so primerljivi s kratkodelujočimi β 2 -agonisti (če jih uporabljamo po potrebi). Zdravila iz te skupine naj se predpisujejo le v povezavi z osnovno terapijo ICS, saj monoterapija z dolgodelujočimi β2-agonisti brez ICS poveča verjetnost smrti bolnikov! Zaradi nasprotujočih si podatkov o vplivu na poslabšanje astme ta zdravila niso zdravila izbire pri bolnikih, ki potrebujejo dve ali več vzdrževalnih terapij.

Dolgo delujoči peroralni β2-agonisti

Zdravila v tej skupini vključujejo dolgodelujoče dozirne oblike salbutamola. Ta zdravila lahko pomagajo nadzorovati simptome nočne astme. Uporabljajo se lahko poleg ICS, če slednji v standardnih odmerkih ne zagotavljajo zadostnega nadzora nočnih simptomov. Možni neželeni učinki vključujejo kardiovaskularno stimulacijo, tesnobo in tresenje. Pri nas se zdravila te skupine v pediatriji redko uporabljajo.

VII. Antiholinergična zdravila

Inhalacijskih antiholinergikov ne priporočamo za dolgotrajno uporabo (osnovno zdravljenje) pri otrocih z astmo.

VIII. Sistem GCS

Kljub dejstvu, da so sistemski kortikosteroidi učinkoviti proti astmi, je treba upoštevati razvoj neželenih učinkov med dolgotrajnim zdravljenjem, kot so supresija osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza, povečanje telesne mase, steroidni diabetes, katarakta, hipertenzija. , zastoj rasti, imunosupresija, osteoporoza, duševne motnje . Glede na tveganje neželenih učinkov pri dolgotrajni uporabi je treba peroralne kortikosteroide pri otrocih z astmo uporabljati le v primerih hudih poslabšanj, tako z virusno okužbo kot brez nje.

ZDRAVILA ZA NUJNO ZDRAVLJENJE

Inhalacijski hitro delujoči β 2 -agonisti (kratkodelujoči β 2 -agonisti) so najučinkovitejši od obstoječih bronhodilatatorjev in so zdravila izbora za zdravljenje akutnega bronhospazma A (slika 1). V to skupino zdravil sodijo salbutamol, fenoterol in terbutalin (tabela 3).

Tabela 3. Nujna zdravila za astmo

Antiholinergiki imajo omejeno vlogo pri zdravljenju astme pri otrocih. Metaanaliza študij ipratropijevega bromida v kombinaciji z β2-agonisti za poslabšanje astme je pokazala, da uporabo antiholinergičnega zdravila spremljata statistično pomembno (čeprav zmerno) izboljšanje pljučne funkcije in zmanjšano tveganje hospitalizacije.

DOSEGANJE NADZORA ASTME

Med zdravljenjem je treba izvajati stalno ocenjevanje in prilagajanje terapije glede na spremembe v ravni nadzora astme. Celoten cikel zdravljenja vključuje:

• ocena stopnje nadzora astme;
• zdravljenje, namenjeno doseganju nadzora;
• zdravljenje za ohranjanje nadzora.

Ocena stopnje nadzora astme

Nadzor astme je kompleksen koncept, ki vključuje kombinacijo naslednjih kazalcev:

• minimalni ali nobeni (≤ 2 epizodi na teden) dnevni simptomi astme;
• brez omejitev pri dnevni dejavnosti in telesni dejavnosti;
• odsotnost nočnih simptomov in prebujanja zaradi astme;
• minimalna potreba ali nikakršna potreba (≤ 2 epizodi na teden) po kratkodelujočih bronhodilatatorjih;
• normalni ali skoraj normalni testi pljučne funkcije;
• brez poslabšanj astme.

Po GINA 2006 obstajajo tri stopnje nadzora astme: nadzorovana, delno nadzorovana in nenadzorovana astma. Trenutno je bilo razvitih več orodij za celovito oceno stopnje nadzora nad astmo. Eno od teh orodij je Childhood Asthma Control Test za otroke, stare 4–11 let – validiran vprašalnik, ki zdravniku in bolniku (staršu) omogoča hitro oceno resnosti simptomov astme in potrebe po povečanju obsega terapije. Test je sestavljen iz 7 vprašanj, pri čemer so vprašanja 1–4 za otroka (4-stopenjska lestvica odgovorov: 0 do 3 točke) in vprašanja 5–7 za starše (6-stopenjska lestvica: 0 do 5 točk). Rezultat testa je seštevek ocen za vse odgovore v točkah (največja ocena – 27 točk). Rezultat 20 točk in več ustreza nadzorovani astmi, 19 točk in manj pomeni, da astma ni učinkovito nadzorovana; Bolniku svetujemo, da poišče pomoč pri zdravniku, da pregleda načrt zdravljenja. V tem primeru je treba tudi otroka in njegove starše vprašati o zdravilih za vsakodnevno uporabo, da zagotovite pravilno tehniko vdihavanja in skladnost z režimom zdravljenja. Testiranje za nadzor astme je mogoče opraviti na spletni strani www.astmatest.ru.

Zdravljenje za ohranjanje nadzora

Izbira terapije z zdravili je odvisna od bolnikove trenutne stopnje nadzora astme in trenutne terapije. Če torej trenutna terapija ne zagotavlja obvladovanja astme, je treba povečati obseg terapije (preiti na višjo raven), dokler ne dosežemo obvladovanja. Če se nadzor nad astmo vzdržuje 3 mesece ali več, je možno zmanjšati obseg vzdrževalne terapije, da dosežemo minimalni obseg terapije in najmanjše odmerke zdravil, ki zadostujejo za vzdrževanje nadzora. Če je dosežen delni nadzor astme, je treba razmisliti o možnosti povečanja obsega terapije, pri čemer je treba upoštevati razpoložljivost učinkovitejših pristopov zdravljenja (tj. možnost povečanja odmerkov ali dodajanja drugih zdravil), njihovo varnost, ceno in bolnikovo zadovoljstvo z doseženo stopnjo nadzora.

Večina zdravil za zdravljenje astme ima ugodne profile koristi/tveganja v primerjavi z zdravili za zdravljenje drugih kroničnih bolezni. Vsaka stopnja vključuje možnosti zdravljenja, ki lahko služijo kot alternativa pri izbiri vzdrževalne terapije za astmo, čeprav po učinkovitosti niso enake. Obseg terapije se poveča od 2. do 5. koraka; čeprav je na stopnji 5 izbira zdravljenja odvisna tudi od razpoložljivosti in varnosti zdravil. Pri večini bolnikov s simptomi trdovratne astme, ki še niso prejemali vzdrževalnega zdravljenja, je treba zdravljenje začeti pri 2. koraku. Če so simptomi astme ob začetnem pregledu izjemno hudi in kažejo na pomanjkanje nadzora, je treba zdravljenje začeti pri 3. koraku (tabela 4). . V vsaki fazi terapije naj bolnik uporablja zdravila za hitro lajšanje simptomov astme (hitrodelujoči bronhodilatatorji). Vendar pa je redna uporaba zdravil za lajšanje simptomov eden od znakov nenadzorovane astme, ki kaže na potrebo po povečanju vzdrževalne terapije. Zato je zmanjšanje ali odprava potrebe po rešilnih zdravilih pomemben cilj zdravljenja in merilo učinkovitosti terapije.

Tabela 4. Skladnost stopenj terapije s kliničnimi značilnostmi astme

1. stopnja, ki vključuje uporabo zdravil za lajšanje simptomov po potrebi, je namenjen le bolnikom, ki niso prejemali vzdrževalne terapije. Če se simptomi pojavljajo pogosteje ali če se simptomi občasno poslabšajo, se bolnikom svetuje, da prejemajo redno vzdrževalno zdravljenje (po potrebi poleg zdravil za lajšanje simptomov).

Faze 2–5 vključujejo kombinacijo zdravila za lajšanje simptomov (po potrebi) z rednim vzdrževalnim zdravljenjem. Nizki odmerki ICS se priporočajo kot začetno vzdrževalno zdravljenje astme pri bolnikih katere koli starosti na stopnji 2. Alternative vključujejo inhalacijske antiholinergike, kratkodelujoče peroralne β2-agoniste ali kratkodelujoči teofilin. Vendar imajo ta zdravila počasnejši začetek delovanja in večjo pojavnost stranskih učinkov.

V 3. koraku je priporočljivo predpisati kombinacijo nizkih odmerkov ICS z dolgodelujočim inhalacijskim β2-agonistom v obliki fiksne kombinacije. Zaradi aditivnega učinka kombiniranega zdravljenja bolnikom običajno koristijo nizki odmerki ICS Povečanje odmerka ICS je potrebno le pri bolnikih, pri katerih astma ni bila obvladana po 3–4 mesecih zdravljenja. ki se uporablja kot monoterapija ali kot del fiksne kombinacije z budezonidom, ni nič manj učinkovit za lajšanje akutnih manifestacij astme kot kratkodelujoči agonisti β2. Vendar pa monoterapija s formoterolom za lajšanje simptomov ni priporočljiva in to zdravilo je treba vedno uporabljati le z ICS Kombinirano zdravljenje je bilo manj raziskano pri vseh otrocih, zlasti pri otrocih, starih 5 let in manj, kot pri odraslih, vendar je nedavna študija pokazala, da je dodajanje dolgodelujočega β2-agonista učinkovitejše od povečanja odmerka ICS. Druga možnost zdravljenja je povečanje odmerka ICS na srednje odmerke. Za bolnike katere koli starosti, ki prejemajo zmerne ali visoke odmerke ICS z uporabo MDI, je priporočljiva uporaba distančnika za izboljšanje dostave zdravila v dihalne poti, zmanjšanje tveganja za orofaringealne neželene učinke in sistemsko absorpcijo zdravila. Druga alternativna možnost zdravljenja v 3. koraku je kombinacija nizkega odmerka ICS z zdravilom proti levkotrienom. Namesto antilevkotrienskega zdravila se lahko predpiše majhen odmerek teofilina s podaljšanim sproščanjem. Teh možnosti zdravljenja niso preučevali pri otrocih, starih 5 let in manj.

Izbira zdravil za koraki 4 odvisno od predhodnih receptov v 2. in 3. koraku. Vendar mora vrstni red dodajanja dodatnih zdravil temeljiti na dokazih o njihovi primerjalni učinkovitosti, pridobljenih v kliničnih preskušanjih. Bolnike, ki niso dosegli nadzora astme na stopnji 3, je treba (če je mogoče) napotiti k specialistu za astmo, da izključi druge diagnoze in/ali vzroke astme, ki jih je težko zdraviti. Prednostni pristop k zdravljenju v 4. koraku je uporaba kombinacije zmernih do visokih odmerkov kortikosteroidov z dolgodelujočim inhalacijskim β2-agonistom. Dolgotrajno uporabo ICS v velikih odmerkih spremlja povečano tveganje za neželene učinke.

Terapija koraki 5 potrebna za bolnike, ki niso dosegli učinka zdravljenja pri uporabi visokih odmerkov ICS v kombinaciji z dolgodelujočimi β2-agonisti in drugimi zdravili za vzdrževalno terapijo. Dodajanje peroralnih kortikosteroidov drugim zdravilom za vzdrževalno terapijo lahko poveča učinek zdravljenja, vendar ga spremljajo resni neželeni učinki. Bolnika je treba opozoriti na tveganje neželenih učinkov; Upoštevati je treba tudi vse druge alternative zdravljenju astme.

Sheme za zmanjšanje obsega osnovne terapije za astmo

Če je med osnovnim zdravljenjem s kombinacijo IKS in dolgodelujočega agonista β 2 dosežen nadzor nad astmo in se vzdržuje vsaj 3 mesece, se lahko začne postopno zmanjševanje njenega volumna: z zmanjšanjem odmerka IKS za največ 50 % za 3 mesece ob nadaljevanju terapije z β 2 -dolgo delujočim agonistom. Če se med zdravljenjem z majhnimi odmerki ICS in dolgodelujočim agonistom β2 2-krat na dan ohrani popoln nadzor, je treba slednjega prekiniti in nadaljevati zdravljenje z ICS. Doseganje nadzora z uporabo kromonov ne zahteva zmanjšanja njihovega odmerka.

Druga shema za zmanjšanje obsega osnovnega zdravljenja pri bolnikih, ki prejemajo ICS in dolgodelujoči agonist β2, vključuje prekinitev slednjega v prvi fazi in nadaljevanje monoterapije z ICS v enakem odmerku, kot ga vsebuje fiksna kombinacija. Nato postopno zmanjšajte odmerek ICS za največ 50 % v 3 mesecih, pod pogojem, da ohranite popoln nadzor nad astmo. Monoterapija z dolgodelujočimi β2-agonisti brez ICS je nesprejemljiva, saj jo lahko spremlja povečano tveganje smrti pri bolnikih z astmo. Prekinitev vzdrževalnega zdravljenja je možna, če se z minimalnim odmerkom protivnetnega zdravila vzdržuje popoln nadzor nad astmo in se v enem letu simptomi ne ponovijo D.

Pri zmanjšanju obsega protivnetne terapije je treba upoštevati spekter občutljivosti bolnikov na alergene. Na primer, pred sezono cvetenja pri bolnikih z astmo in preobčutljivostjo na cvetni prah je strogo prepovedano zmanjšati odmerek uporabljenih osnovnih sredstev, nasprotno, treba je povečati količino protivnetne terapije za to obdobje!

Povečanje osnovne terapije kot odgovor na izgubo nadzora nad astmo

Obseg terapije je treba povečati, če je nadzor nad astmo izgubljen (povečana pogostnost in resnost simptomov astme, potreba po inhaliranih β2-agonistih 1–2 dni, zmanjšani odčitki največjega pretoka ali poslabšanje tolerance za vadbo). Obseg terapije astme je reguliran skozi vse leto v skladu s spektrom senzibilizacije vzročno pomembnih alergenov. Za lajšanje akutne bronhialne obstrukcije pri bolnikih z astmo uporabljamo kombinacijo bronhodilatatorjev (β 2 -agonisti, antiholinergiki, metilksantini) in kortikosteroidov. Prednost je treba dati inhalacijskim oblikam dajanja, ki omogočajo hiter učinek z minimalnim splošnim vplivom na otrokovo telo.

Obstoječa priporočila za zmanjševanje odmerkov različnih zdravil osnovnega zdravljenja imajo lahko precej visoko stopnjo dokazov (predvsem B), vendar temeljijo na podatkih študij, ki so ocenjevale le klinične kazalce (simptome, FEV1) in niso ugotavljale učinka zmanjšan obseg terapije na aktivnost vnetja in strukturne spremembe za astmo. Zato priporočila za zmanjšanje količine terapije zahtevajo nadaljnje raziskave, katerih cilj je oceniti procese, ki so v osnovi bolezni, in ne le kliničnih manifestacij.

IZOBRAŽEVANJE PACIENTOV

Izobraževanje je bistveni del celovitega programa zdravljenja otrok z astmo in vključuje vzpostavitev partnerskega odnosa med bolnikom, družino in zdravstvenim delavcem.

Cilji izobraževalnih programov:

• obveščanje o potrebi po odpravnih ukrepih;
• usposabljanje v tehniki uporabe drog;
• informacije o osnovah framkoterapije;
• usposabljanje za spremljanje simptomov bolezni, meritve vršnega pretoka (pri otrocih nad 5 let), vodenje dnevnika samokontrole;
• izdelava individualnega načrta ukrepanja v primeru poslabšanja.

NAPOVED

Pri otrocih s ponavljajočimi se epizodami piskajočega dihanja zaradi akutnih respiratornih virusnih okužb, ki v družinski anamnezi nimajo znakov atopije ali atopičnih bolezni, simptomi astme običajno izginejo v predšolski dobi in se ne razvijejo naprej, čeprav so spremembe v delovanju pljuč in bronhijev minimalne. hiperodzivnost lahko traja. Če se piskajoče dihanje pojavi v zgodnji mladosti (pred 2 leti) brez drugih manifestacij družinske atopije, je verjetnost, da bodo simptomi vztrajali tudi v kasnejšem življenju, majhna. Pri majhnih otrocih s pogostimi epizodami piskajočega dihanja, družinsko anamnezo astme in znaki atopije je tveganje za razvoj astme pri starosti 6 let znatno povečano. Moški spol je dejavnik tveganja za pojav astme v predpubertetnem obdobju, vendar obstaja velika verjetnost, da bo bolezen izzvenela v zrelih letih. Ženski spol je dejavnik tveganja za vztrajanje astme v odrasli dobi.

Ljudmila Aleksandrovna Gorjačkina, vodja oddelka za alergologijo Državne izobraževalne ustanove za nadaljnje strokovno izobraževanje "Ruska medicinska akademija podiplomskega izobraževanja" Roszdrava, profesor, dr. med. znanosti

Natalija Ivanovna Iljina, glavni zdravnik Državnega znanstvenega centra Ruske federacije "Inštitut za imunologijo" FMBA, profesor, dr. med. znanosti, častni doktor Ruske federacije

Leila Seymurovna Namazova, direktor Raziskovalnega inštituta za preventivno pediatrijo in rehabilitacijsko zdravljenje Državnega znanstvenega centra za zdravje otrok Ruske akademije medicinskih znanosti, vodja oddelka za alergologijo in klinično imunologijo Fakultete za strokovno izobraževanje pediatrov Državne izobraževalne ustanove visokega strokovnega izobraževanja "Moskovska medicinska akademija poimenovana po. NJIM. Sechenov" Roszdrava, član izvršnega odbora Zveze pediatrov Rusije in Evropskega združenja pediatrov, profesor, dr. med. Sci., glavni urednik revije "Pediatric Pharmacology"

Ljudmila Mihajlovna Ogorodova, prorektor za znanstveno delo in podiplomsko usposabljanje, vodja oddelka za fakultetno pediatrijo s tečajem otroških bolezni medicinske fakultete Državne izobraževalne ustanove za visoko strokovno izobraževanje "Sibirska državna medicinska akademija" Roszdrava, dopisni član Ruska akademija medicinskih znanosti, dr. med. znanosti, prof

Irina Valentinovna Sidorenko, glavni alergolog Moskovskega odbora za zdravje, izredni profesor, kandidat znanosti. med. znanosti

Galina Ivanovna Smirnova, profesor, Oddelek za pediatrijo, Državni izobraževalni zavod za visoko strokovno izobraževanje "Moskovska medicinska akademija poimenovana po. NJIM. Sechenov" iz Roszdrava, dr. med. znanosti

Boris Anatolievič Černjak, vodja oddelka za alergologijo in pulmologijo, Irkutski državni inštitut za napredno usposabljanje zdravnikov, Roszdrav

domov » Uporabniki » Farmakološka skupina - glukokortikosteroidi. Inhalacijski glukokortikosteroidi Inhalacijski glukokortikosteroidi