Алкеран - официальная инструкция по применению. Мелфалан: назначение к применению, отзывы и цены

Мелфалан МНН

Описание действующего вещества (МНН) Мелфалан.

Фармакология: Фармакологическое действие - противоопухолевое (цитостатическое) .

Показания: Миеломная болезнь, рак яичников или молочной железы, семинома яичка (особенно при наличии метастазов), лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, гемангиоэндотелиома, костная ретикулосаркома, саркома мягких тканей конечностей, истинная полицитемия, опухоль Юинга, лимфоэпителиальная опухоль Шлинке, холангиоцеллюлярный рак печени, метастазы злокачественной меланомы (регионарное введение).

Противопоказания: Гиперчувствительность, снижение числа лейкоцитов ниже 2x109 /л и тромбоцитов ниже 50x109 /л, угнетение функции костного мозга, ветряная оспа, опоясывающий герпес и др. инфекции, нарушение функции почек, подагрический артрит, уратная нефропатия, беременность, грудное вскармливание (прекращают).

Побочные действия: Лейкопения и тромбоцитопения (обычно через 2-3 нед после лечения), тошнота, рвота, диарея, изъязвления полости рта, нарушения функции печени и ЦНС, гиперурикемия, уратная нефропатия, васкулиты, веноокклюзионные поражения, алопеция, гемолитическая анемия, легочный фиброз, интерстициальный пневмонит, аллергические реакции: анафилактический шок, отек Квинке, крапивница, а также бронхоспазм.

Взаимодействие: Аминазин, левомицетин, пиразолоновые производные усиливают миелодепрессию. Циклоспорин на фоне в/в введения мелфалана может вызвать тяжелую почечную недостаточность, налидиксовая кислота - геморрагический некротический энтероколит (у детей). Цисплатин индуцирует нарушение функции почек и нарушает Cl.

Передозировка: Симптомы: миелосупрессия, тошнота и рвота, нарушения сознания, судороги, параличи, мукозит, стоматит, колит, диарея, геморрагические поражения ЖКТ, нефротоксичность, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Лечение: гемопоэтические препараты в период панцитопении, возможна пересадка костного мозга, поддержание жизненно важных функций, переливание крови, антибиотики (при необходимости), контроль за гематологическими параметрами в течение 3-6 нед. Гемодиализ неэффективен.

Способ применения и дозы: Внутрь, в/в, в/а, внутрибрюшинно, внутриплеврально, гипертермическая региональная перфузия. Для в/в введения раствор готовят ex tempore: лиофилизированный порошок растворяют в 10 мл прилагаемого растворителя (следует добавлять быстро) и интенсивно встряхивают флакон. Полученный раствор немедленно соединяют с физиологическим раствором (концентрация для в/в инфузии не должна превышать 0,45 мг/мл) и сразу же начинают введение в дозе 8-30 мг/м2. Возможно однократное введение 100-200 мг/м2.

Внутрь - 6 мг (0,15 мг/кг), однократно в сутки. Продолжительность курса не более 2-3 нед, с перерывами 4 нед. Дозу корректируют в зависимости от выраженности лейкопении и тромбоцитопении. Возможно назначение в суточной дозе 10 мг в течение 7-10 дней; рак яичников - внутрь 0,2 мг/кг/сут курсом 7 дней, повторные курсы - с интервалом в 4-5 нед; рак молочной железы - внутрь по 0,15 мг/кг/сут, продолжительность курса 5 дней, интервал - 6 нед; истинная полицитемия (для индукции ремиссии) - в суточной дозе 6-10 мг 5-7 дней, поддерживающая терапия - 2-6 мг 1 раз в неделю. При наличии экссудата в серозных полостях вводят внутриполостно после эвакуации экссудата и анестезии 0,5% раствором новокаина.

Высокодозная консолидация при лимфогранулематозе - в/в в дозе 140 мг/м2 в 1-й день полихимиотерапии с реинфузией аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после высокодозной терапии (день 0), либо клеток предшественников гемопоэза из периферической крови или их комбинации. При лечении солидных опухолей - 1 раз в неделю в дозе 35-75 мг/м2 с переливанием стволовых клеток на 0-й день.

Меры предосторожности: Поскольку при длительном применении мелфалана возможны вторичная малигнизация, включая острый нелимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативный синдром, карциному, а также бесплодие, перед началом терапии следует решить, насколько ее предполагаемая эффективность превышает риск развития перечисленных побочных явлений. Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности лечения и величины кумулятивной дозы. До назначения мелфалана необходимо определить число тромбоцитов, лейкоцитов, гемоглобина. Полная доза может применяться только при уровне лейкоцитов не ниже 4000/мм3 и тромбоцитов не ниже 100000; при снижении до 3000 и 75000 соответственно доза составляет 75%, до 2000 и 50000 - 50%. Снижение числа лейкоцитов ниже 2000/мм3 и тромбоцитов ниже 50000 исключает лечение. На протяжении курса также обязателен периодический контроль периферической крови и лейкоцитарной формулы, уровней креатинина, азота мочевины и мочевой кислоты. Для профилактики гиперурикемии рекомендуется обильное питье, подщелачивающие мочу препараты, аллопуринол. При почечной недостаточности доза редуцируется вдвое. На фоне предшествующего лечения цитостатиками или лучевой терапии мелфалан назначают не ранее, чем через 3-4 нед.

Особые указания: При приготовлении растворов мелфалана следует руководствоваться правилами обращения с токсическими и раздражающими кожу веществами.

Фармакотерапевтическая группа L01AA03 - антинеопластичес средства. Алкилирующие соединения.

Основная Фармакологическое действие: бифункциональных алкилирующих соединение; алкилуе много внутриклеточных молекул, включая ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и РНК (рибонуклеиновая кислота), результатом чего является нарушение деления клетки опухоли или клеток лимфоидной ткани и ее гибель.

ПОКАЗАНИЯ: множественная миелома БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) поздние стадии рака яичника БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) ; карцинома молочной железы (монотерапия или в сочетании с другими препаратами) дополнения к хирургическому лечению рака молочной железы БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) истинной полицитемии БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск) при введении путем региональной артериальной перфузии - лечение локализованной малигнизированных меланомы конечностей БНФ (рекомендация к применению ЛС в Британском Национальном формуляре, 60 выпуск), локализованной саркомы мягких тканей конечностей БНФ, у высоких в /в (введение) терапевтических дозах - лечение поздних стадий нейробластомы у детей БНФ.

Способ применения и дозы: при пероральном применении: множественная миелома - типичная схема перорального применения - 0,15 мг /кг в сутки в несколько приемов в течение 4 дней, повторять с интервалом 6 недель БНФ (дополнительно добавляется преднизолон) продления срока лечения более одного года не улучшает результаты; аденокарцинома яичников (поздние стадии): типичный режим лечения - 0,2 мг /кг в сутки перорально в течение 5 дней, цикл повторяется каждые 4-8 недель БНФ или к восстановлению показателей формулы периферической крови карцинома молочных желез: применяется перорально в дозе 0,15 мг /кг или 6 мг/м2 в течение 5 дней, цикл повторяется каждые 6 недель истинная полицитемия: для индукции ремиссии применяются дозы 6-10 мг в течение 5-7 дней, после достижения удовлетворительного степени ремиссии назначаются дозы 2-4 мг в сутки, для поддерживающей терапии - 2-6 мг в неделю БНФ, при парентеральном применении: множественная миелома (отдельные др. .. или в комбинации с другими цитостатиками на интермиттирующей основе) - от 8 мг/м2 до 30 мг/м2 с интервалом от 2 до 6 недель (дополнительно применяется преднизолон) при самостоятельном применении стандартной в /в (введение) доза составляет 0,4 мг /кг (16 мг/м2), повторяющаяся с необходимым интервалом для восстановления функции костного мозга, при высокодозовых режимах применяются разовые в /в (введение) дозы 100-200 мг/м2 (2,5-5,0 мг /кг), но дозы, превышающих 140 мг/м2 применяемых защитой трансплантации аутологичного костного мозга, при почечной недостаточности дозы уменьшаются на 50% так как возможно развитие тяжелой миелосупрессии, лечение следует проводить в специализированных центрах; аденокарцинома яичников (поздние стадии): при самостоятельном в /в (введение) применении доза составляет 1 мг /кг (40 мг/м2) с интервалом в 4 недели, при комбинированном применении с другими цитостатиками в /в (введение) доза составляет от 0,3 до 0,4 мг /кг (12 -16 мг/м2) с интервалом от 4 до 6 недель гипертермические регионарные перфузии: злокачественная меланома - используются как адъювантная терапия при хирургических вмешательствах на ранних стадиях злокачественной меланомы и как паллиативное лечение при запущенных, но локализованных формах заболевания; саркома мягкие мягких тканей: применяются при лечении всех стадий локализованной саркомы мягких тканей, обычно в сочетании с хирургическими методами лечения; поздние стадии нейробластомы у детей - между 100 и 240 мг/м2 (иногда разделены на три последовательные дни) под защитой трансплантации аутологичного костного мозга отдельно или в комбинации с лучевой терапией и /или другими цитостатиками.

Побочное действие при применении ЛС: кровеносная и лимфатическая системы - очень часто угнетение костного мозга (лейкопения и тромбоцитопения), редко гемолитическая анемия иммунная система - редко АР (аллергические реакции) (крапивницы " Белгород, отек, кожная сыпь и анафилактический шок при повторном в /в введении) дыхательная система: редко интерстициальный пневмонит и легочный фиброз (включая летальные случаи) ЖКТ (желудочно-кишечный тракт) - очень часто тошнота, рвота и диарея, стоматит при высоких дозах. редко стоматит при обычных дозах: гепатобилиарной системы - редко от нарушения функциональных печеночных тестов в клинических проявлений гепатита и желтухи, кожа и п /к (подкожное введение) ткани - часто алопеция, редко макулопапулезная сыпь и зуд почки и мочевыводящих путей - часто временное повышение уровня мочевины на ранних стадиях терапии отмечалось у больных миеломой, которые имели поражения почек.

Противопоказания к применению ЛС: гиперчувствительность к препарату.

Формы выпуска ЛС: порошок для приготовления р-на для инъекций 50 мг табл. (Таблетки), покрытые оболочкой, по 2 мг, 5 мг

Визаемодия с другими лекарственными средствами

Вакцины, содержащие убитые вирусы - может ослабляться эффект вакцинации при одновременном применении; вакцины, содержащие живые вирусы - может потенцироваться репликация вируса и наблюдаться усиление связанных с применением вакцины побичних эффектов налидоксова кислота - применение высоких доз в /в мелфалана с налидоксовою кислотой может приводить к летальному исходу в связи с возникновением геморрагического энтероколита; циклоспорин - высокие дозы в /в мелфалана при применении с циклоспорином у больных после пересадки костного мозга могут приводить к нарушениям функции почек

Особенности применения у женщин во время беременности и лактациии

Беременность По возможности избегать применения, особенно в Ι триместре. Потенциальная опасность для плода должна быть сопоставима с ожидаемой пользой для матери
Лактация: Противопоказан.

Особенности применения при недостаточности внутренних органов

Нарушение функции церцево-сосудистой системы: Специальных рекомендаций нет
Нарушение функции печинкы: Назначать с осторожностью.
Нарушение функции почек Уменьшение дозы.
Нарушение функции дыхательной системы: Специальных рекомендаций нет

Особенности применения у детей и пожилых людей

дети до 12 лет В высоких инъекционных дозах применяется для лечения детской нейробластомы, дозы рассчитываются в зависимости от площади поверхности тела. В обычных дозах применяется очень редко, поэтому общих рекомендаций относительно дозирования нет.
Лица пожилого и старческого возраста: Опыт применения ограничен. При назначении высоких доз необходимо тщательное обследование функционального состояния пациента.

Меры применения

Информация для врача: Сильный миелосупрессивный средство, существенное значение имеет проверка картины крови, чтобы предотвратить чрезмерную миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. Количество клеток крови может продолжать снижаться после прекращения лечения, поэтому при первых признаках чрезмерного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение временно прекратить. С осторожностью применять пациентам, которые недавно прошли курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с повышением токсического воздействия на костный мозг. Иммунизация вакцинами, содержащими живые микроорганизмы, может приводить к инфекционным осложнениям в имуноскомпроментованих больных, проведение иммунизации этими вакцинами не рекомендуется. Инъекции вызывают повреждения мягких ткани вокруг сосудов при экстравазальная попадании препарата, поэтому не вводится в периферическую вену. Рекомендуется медленное введение препарата в систему с в /в инфузией ч /отдельный порт или путем катетеризации центральных вен. При назначении высоких доз инъекционного мелфалана решить вопрос о профилактическом назначении антиинфекционной препаратов, при необходимости - препаратов крови. Нужно убедиться в адекватном функциональном состоянии пациента. Раствор должен готовиться при комнатной t0 путем растворения лиофилизированного порошка в растворителе, который прилагается. Добавить 10 мл этого вещества за один прием и немедленно начать энергично встряхивать фл. (Флакон) до полного растворения. Полученный р-н содержит эквивалент 5 мг /мл безводного мелфалана и рН примерно 6,5. Раствор имеет ограниченную стабильность, поэтому должен готовиться непосредственно перед применением. Весь неиспользованный р-н следует вылить. Готовый р-н нельзя замораживать, так как это может вызвать преципитацию. Если препарат вводится при комнатной температуре (примерно 25 ° С), общее время от приготовления р-на для инъекций до завершения инфузии не должен превышать 1,5 ч (Время) Если в р-тых или разведенных р-нах появляются любые видимые признаки мутности или кристаллизации, препарат следует вылить.
Информация для пациента: Применять под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых химиотерапевтических препаратов. Терапия должна проводиться только при правильно установленном диагнозе. Женщинам детородного возраста пользоваться надежными средствами контрацепции. Если р-н попал на кожу, необходимо немедленно тщательно промыть это место мылом и большим количеством холодной воды. При попадании р-на в глаза, их следует немедленно промыть р-ром натрия хлорида и сразу обратиться к врачу. Если р-н натрия хлорида отсутствует, можно использовать большой объем воды.

Брутто-формула: C13-H18-Cl2-N2-O2

Код CAS: 148-82-3

Описание

Характеристика: Производное азотистого иприта, относится к бифункциональным алкилирующим соединениям циклонеспецифичного действия. Порошок, практически нерастворимый в воде.

Фармакологическое действие

Фармакология: Фармакологическое действие - противоопухолевое, алкилирующее, цитостатическое, иммунодепрессивное. Вызывает первичное повреждение макромолекул ДНК и нарушает ее полимеризацию и редупликацию, способствует образованию дефектных форм ДНК и РНК и останавливает синтез белка. Цитотоксичность обусловлена блокадой межцепочечных перекрестных обратимых сшивок в молекуле ДНК вследствие ковалентного связывания с гуанином в 7 позиции и взаимодействия с фосфатными, сульфгидрильными и другими группами нуклеиновых кислот и белков. Тем самым нарушается клеточная репликация. Активен в отношении покоящихся и активно делящихся опухолевых клеток. Наиболее чувствительными фазами митотического цикла являются конец фазы G_2 и переход G_2-M; при более высоких дозах — переход S-G_2. Активность объясняется образованием нестабильного этилениммониевого иона. Ранним признаком повреждения опухоли является нарушение митотического деления клеток вплоть до полной остановки митозов. Вызывает стойкие нарушения гликолиза, снижение активности фосфомоноэстераз, кислой фосфатазы (повышается активность ЩФ). Тормозит фосфорилирование адениловой кислоты. Кроме того, как структурный аналог фенилаланина включается (вместе с продуктами его биотрансформации) в метаболизм опухолевых клеток. Наиболее ранние ультрамикроскопические изменения обнаруживаются в митохондриях. При в/в введении в стандартных дозах примерно у 50% пациенток с прогрессирующей аденокарциномой яичников наблюдается объективный эффект, в высоких дозах при в/в введении у 50% больных с множественной миеломой достигается полная ремиссия (вне зависимости от того, применяется или нет защита с помощью аутологического костного мозга). В проспективном рандомизированном исследовании у детей с прогрессирующей нейробластомой было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости (при отсутствии симптомов заболевания). Характеризуется высокой избирательностью специфического действия. При полной гибели опухолевой ткани в жизненно важных органах не наблюдается необратимых изменений (исключая костный мозг). Характерной морфологической особенностью является стимуляция пролиферативных процессов в окружающей опухоль соединительной ткани и регенерация нервных волокон. Сдвиги содержания нуклеиновых кислот и нарушение цитофизиологической активности тканей наиболее отчетливо проявляются на 3-7 сут после разового введения. Ко вторым суткам снижается число лейкоцитов (гранулоцитов, лимфоцитов), максимальное снижение наблюдается на 5 день. Повышает фолликулостимулирующую функцию гипофиза, усиливает секрецию кортикостерона. Максимально переносимая доза мелфалана составляет 280 мг/м^2. Дозолимитирующими осложнениями при его применении являются мукозиты и нарушения ЦНС. Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функцию половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может вызывать развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект).

Оказывает канцерогенное, мутагенное действие в бактериальных системах, вызывает хромосомные аберрации в клетках человека и животных in vitro и in vivo. При введении крысам в дозах 6-18 мг/м^2/сут в течение 10 дней отмечалось тератогенное действие (формирование врожденных пороков головного мозга у потомства и др.).

Содержание в плазме при приеме внутрь значительно варьируется и зависит от кишечной абсорбции (всасывается из ЖКТ неполностью) и эффекта «первого прохождения» через печень, выраженности гидролиза. Применение после еды сопровождается увеличением времени достижения С_max в плазме и снижением AUC на 39-45%. Время появления мелфалана в плазме варьируется от 0 до 336 мин, C_max в плазме составляет от 70 до 630 нг/мл и достигается спустя 2 ч. Средняя величина биодоступности составляет 56±27%. Конечный Т_1/2 из плазмы составляет 90±57 мин; в течение 24 ч в моче обнаруживается 11% активного вещества. После в/в введения концентрация в плазме быстро биэкспоненциально уменьшается: T_1/2 фазы распределения около 7,7±3,3 мин, фазы терминальной элиминации — 108±20,8 мин. Элиминируется из плазмы преимущественно путем химического гидролиза до моногидрокси- и дигидроксимелфалана.

После проведения двухминутной инфузии мелфалана в дозах 5-23 мг/м^2 у 10 пациентов с карциномой яичников или множественной миеломой суммарные начальный и конечный Т_1/2 составили 8,1±6,6 мин и 76,9±40,7 мин соответственно. Средние величины объема распределения 29,1±13,6 л и 12,2±6,5 л, средний Cl 342,7±96,8 мл/мин. При инфузии 2-20 мин в дозах 70-200 мг/м^2 у 28 пациентов с различными злокачественными опухолями Т_1/2 составили 8,8±6,6 мин и 73,1±45,9 мин соответственно. Средние величины объема распределения 40,2±18,3 л и 18,2±11,7 л, средний Cl 564,6±159,1 мл/мин. После проведения гипертермической перфузии нижней конечности 11 пациентам с прогрессирующей злокачественной меланомой Т_1/2 составили 3,6±1,5 мин и 46,5±17,2 мин соответственно. Средние величины объема распределения 2,87±0,8 л и 1,01±0,28 л, средний Cl 55±9,4 мл/мин.

Мелфалан практически не проникает в цереброспинальную жидкость. Уровень связывания с белками плазмы (альбумином и частично — около 20% — с кислым альфа_1-гликопротеином) — 60-90%, около 30% связывается необратимо. Инактивируется в жидкостях и тканях организма и сохраняется в крови в активной форме примерно 6 ч. Средний объем распределения — 0,5 л/кг. Экскретируется почками 50% (10-15% в неизменном виде) и с фекалиями 20-50%. При введении больших доз кумулирует, проведение гемодиализа малоэффективно. При нарушении функции почек отмечается снижение клиренса.

Показания к применению

Применение: Миеломная болезнь, рак яичников, молочной железы, яичка (особенно при наличии метастазов), лимфогранулематоз, лимфо- и ретикулосаркома, гемангиоэндотелиома, костная ретикулосаркома, нейробластома, саркома мягких тканей, эритремия, опухоль Юинга, лимфоэпителиальная опухоль Шминке, холангиоцеллюлярный рак печени, метастазирующая и локализованная формы злокачественной меланомы (регионарное введение).

Противопоказания

Противопоказания: Гиперчувствительность, угнетение функции костного мозга (снижение числа лейкоцитов ниже 2·10^9/л и тромбоцитов ниже 50·10^9/л), нарушение функции почек.

Ограничения к применению: Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, подагра, мочекаменная болезнь, гиперурикемия, подагрический артрит, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия (следует назначать не ранее чем через 3-4 нед), детский и пожилой возраст (безопасность и эффективность не изучались).

Применение при беременности и кормлении грудью: Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

Побочные действия: Со стороны органов ЖКТ: анорексия, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, тошнота, рвота, эзофагит, диарея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз):

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), гемолитическая анемия, кровотечения и кровоизлияния, васкулит, веноокклюзионные поражения, остановка сердца.

Со стороны респираторной системы: кашель, бронхоспазм, фиброз легочной ткани, интерстициальная пневмония.

Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, гиперурикемия, нефропатия, отеки, протеинурия, аменорея, азооспермия.

Аллергические реакции: анафилаксия (2%), анафилактический шок, отек Квинке, крапивница, кожная сыпь, зуд.

Прочие: нарушения функции ЦНС, болевой синдром (боль в спине, боку), развитие инфекций, повышение температуры тела, озноб, алопеция, повышение концентрации 5-гидроксииндолуксусной кислоты, некроз околососудистого пространства, ощущение жара и/или покалывания в месте введения.

Взаимодействие: Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Аминазин, левомицетин, пиразолоновые производные, лучевая терапия и другие миелотоксичные препараты потенцируют миелодепрессию (нейтропению, тромбоцитопению). Циклоспорин на фоне в/в введения мелфалана может вызвать тяжелую почечную недостаточность, налидиксовая кислота — геморрагический некротический энтероколит (у детей). Цисплатин индуцирует нарушение функции почек. Эффект усиливает преднизолон. Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних). Урикозурические средства увеличивают риск нефропатии. Наблюдается перекрестная повышенная чувствительность к хлорамбуцилу. Несовместим с инфузионными растворами, содержащими декстрозу; возможно совместное применение с 0,9% (в массовом соотношении) раствором натрия хлорида для инфузий.

Передозировка: Симптомы: миелосупрессия, тошнота и рвота, нарушение сознания, судороги, мышечный паралич, холиномиметические эффекты, мукозит, стоматит, колит, диарея, геморрагические поражения ЖКТ, гипонатриемия, нефротоксичность, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови (при панцитопении), тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, возможна пересадка костного мозга, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Гемодиализ неэффективен.

Дозировка и способ применения

Способ применения и дозы: Внутрь (до еды), в/в (в течение 15-20 мин), в/а, гипертермическая региональная перфузия. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта и в зависимости от выраженности гематотоксического действия. Взрослым, при миеломной болезни: внутрь (до еды) — 0,15 мг/кг/сут в течение 4 дней, повторно, с интервалами в 6 нед; в/в — 8-30 мг/м^2 с интервалами 2-6 нед (при комбинировании с цитостатиками), или 16 мг/м^2 (0,4 мг/кг) 1 раз каждые 4 нед при монотерапии, или однократно 100-200 мг/м^2 (2,5-5 мг/кг). При раке яичников внутрь — 0,2 мг/кг/сут в течение 5 дней, с повторным введением каждые 4-8 нед; в/в при монотерапии — 1 мг/кг (40 мг/м^2) с интервалами в 4 нед. При сочетании с цитостатиками — 0,3-0,4 мг/кг (12-16 мг/м^2) с интервалами 4-6 нед. Рак молочной железы: 0,15 мг/кг или 6 мг/м^2 в течение 5 дней каждые 6 нед. При эритремии 6-10 мг/сутки в течение 5-7 дней (индукция ремиссии), далее 2-4 мг/сут, поддерживающая доза — 2-6 мг в неделю. Прогрессирующая нейробластома у детей — 100-240 мг/м^2 в течение 3 дней. Злокачественная меланома и саркома мягких тканей — гипертермическая региональная перфузия. При нарушении функции почек (Cl 30-50 мл/мин) дозу следует уменьшить на 50%. Полная доза может применяться только при уровне лейкоцитов не ниже 4·10^9/л и тромбоцитов не ниже 100·10^9/л; при снижении до 3·10^9/л и 75·10^9/л соответственно доза составляет 75%, до 2·10^9/л и 50·10^9/л — 50%. Снижение числа лейкоцитов ниже 2·10^9/л и тромбоцитов ниже 50·10^9/л лечение следует прекратить.

Меры предосторожности: Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, концентрации мочевой кислоты, азота мочевины, креатинина, контроль массы тела больных. При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечение или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом. Миелосупрессия отмечается в течение 2-3 нед после начала лечения (у некоторых больных в течение 5 дней), максимально низкий уровень — в течение 3-5 нед, нормализуется уровень форменных элементов в течение 4-8 нед (при развитии признаков выраженной гематотоксичности лечение следует прекратить до устранения симптомов). Вероятность лейкемизации увеличивается при повышении длительности лечения и величины кумулятивной дозы. С целью устранения гематотоксичности при полихимиотерапии возможно использование реинфузии аутологичного криоконсервированного костного мозга сразу после высокодозной терапии, либо стимуляторов гемопоэза (филграстим и др.). При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства, следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. С целью профилактики нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты (наиболее часто возникает в начальный период лечения), необходимо потребление достаточного количества жидкости, последующее усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. Важно не принимать большее или меньшее количество препарата; если прием был пропущен, доза не восполняется, а последующая не удваивается. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

Особые указания: При приготовлении растворов мелфалана следует руководствоваться правилами обращения с токсическими и раздражающими кожу веществами. Для в/в введения раствор готовят ex tempore: лиофилизированный порошок растворяют в 10 мл прилагаемого растворителя (следует добавлять быстро) и интенсивно встряхивают флакон. Полученный раствор немедленно соединяют с физиологическим раствором (концентрация для в/в инфузии не должна превышать 0,45 мг/мл) и сразу же начинают введение.

Инструкция к средству МЕЛФАЛАН, противопоказания и способы применения, побочные эффекты и отзывы об этом препарате. Мнения врачей и возможность обсудить на форуме.

Инструкция по применению

Латинское название вещества

Фармакология

Противоопухолевое средство алкилирующего действия, производное хлорэтиламина. Является бифункциональным соединением. Процесс алкилирования состоит в ковалентном связывании образующихся из двух бис-2-хлорэтильных групп углеродных промежуточных соединений с 7-азотом гуанина в ДНК и перекрестном связывании двух спиралей ДНК, что приводит к нарушению репликации клеток.

Блокирует нормальный митоз в быстро пролиферирующих тканях.

Цитотоксическое действие является дозозависимым.

Фармакокинетика мелфалана при в/в введении в стандартных и высоких дозах соответствует биэкспоненциальной двухкамерной модели.

После приема внутрь абсорбция мелфалана из ЖКТ характеризуется значительной вариабельностью. Биодоступность в среднем составляет 56%, но может варьировать от 25% до 89%. Абсорбция уменьшается в присутствии пищи.

Связывание с белками плазмы составляет 50-60% и увеличивается до 80-90% через 12 ч.

Быстро распределяется в организме. V d составляет 0.5 л/кг.

Мелфалан метаболизируется в печени с образованием метаболитов моногидроксимелфалана и дигидроксимелфалана, время достижения C max составляет соответственно 60 мин и 105 мин.

T 1/2 в терминальной фазе составляет 40-140 мин.

Выводится с мочой, около 10% в неизмененном виде.

Противопоказания МЕЛФАЛАН

Повышенная чувствительность к мелфалану.

Ограничения к применению

Мелфалан предназначен для использования только под контролем врачей, имеющих опыт применения подобных препаратов.

Учитывая побочное действие мелфалана и необходимость вспомогательной терапии, парентеральное применение следует проводить в специализированном стационаре и только опытными специалистами.

С осторожностью применять у пациентов, недавно прошедших курс лучевой терапии или химиотерапии, в связи с возможностью усиления токсического действия на костный мозг.

У пациентов с почечной недостаточностью возможно подавление функции кроветворения на фоне уремии.

У пациентов с миеломой и нарушением функции почек на ранних этапах лечения мелфаланом наблюдалось временное выраженное повышение уровня мочевины крови.

Мелфалан угнетает функцию яичников у женщин в пременопаузе, приводя к аменорее у значительного количества пациенток.

По данным экспериментальных исследований на животных, мелфалан может оказывать неблагоприятное действие на сперматогенез. Поэтому допускается, что мелфалан может вызывать временную или стойкую стерильность у мужчин.

У пациентов, которым проводилось лечение мелфаланом, были отмечены хромосомные аберрации.

Мелфалан, как и другие алкилирующие средства, может оказывать лейкозогенное действие у человека. Имеются сообщения о развитии острого лейкоза после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний как амилоидоз, злокачественная меланома, множественная миелома, макроглобулинемия, синдром холодовой гемагглютинации и рак яичников. Было показано, что у пациентов с раком яичников применение алкилирующих средств, включая мелфалан, значительно повышало заболеваемость острым лейкозом по сравнению с пациентами, которым не проводилось лечение алкилирующими препаратами. При решении вопроса о применении мелфалана следует сопоставить риск проявления лейкозогенного действия и потенциальный терапевтический эффект препарата.

В период лечения следует проводить регулярный контроль гематологических показателей во избежание возможного развития выраженной миелосупрессии и риска необратимой аплазии костного мозга. После отмены препарата возможно снижение количества клеток крови, поэтому при первых признаках чрезмерной лейкопении или тромбоцитопении лечение следует временно прекратить.

Не следует проводить вакцинацию пациентов, получающих мелфалан, и членов их семей.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие мелфалана.

Применение при беременности и лактации

Не рекомендуется применение в I триместре беременности. При необходимости применения во II и III триместрах следует оценить предполагаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В период лечения женщинам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции.

Тератогенное действие мелфалана не изучено. В связи с наличием у него мутагенных свойств и структурным сходством с известными тератогенными веществами предполагается, что возможно развитие врожденных дефектов у детей, родившихся у пациентов, которым проводилось лечение мелфаланом.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения, тромбоцитопения.

CAS №: 148-82-3 C 13 H 18 Cl 2 N 2 O 2

USPDDN, RTECS: L -3-(p -(бис(2-хлороэтил)амино)фенил)аланин.
HSDB, RTECS: 3-(p -(бис(2-хлороэтил)амино)фенил)-L -аланин;
или 4-(бис(2-хлороэтил)амино)-L -фенилаланин.

M m = 305,21 Да. Порошок, точка плавления — 182,5 °С; log P (октанол-вода) = -0,52; растворимость в воде — 45,7 мг/л при температуре 25 °С.

Форма выпуска: таблетки п/о, порошок для приготовления инъекционного р-ра.

цитостатическое алкилирующее средство. Блокирует митотическое деление клеток в быстро пролиферирующих тканях, нарушая синтез ДНК.

миеломная болезнь, аденокарцинома яичника (поздние стадии), карцинома молочной железы (поздние стадии), истинная полицитемия, меланома кожи; саркома мягких тканей конечностей (при введении путем регионарной перфузии); адъювантная терапия при хирургическом удалении карциномы молочной железы.

при миеломной болезни применение мелфалана в сочетании с преднизолоном более эффективно, чем монотерапия. Такую комбинированную терапию обычно проводят курсами, однако преимущества этой методики по сравнению с непрерывной терапией не установлены. Обычно мелфалан назначают по 0,15 мг/кг/сут дробными дозами в сочетании с 40 мг преднизолона; длительность курса лечения — 4 дня. Интервал между курсами лечения — 6 нед. Возможны и другие режимы дозирования. Длительное лечение (более 1 года) больных, поддающихся терапии, не приводит к дальнейшему улучшению результатов.

При аденокарциноме яичника обычно назначают 0,2 мг/кг/сут перорально в дробных дозах 3 раза в сутки в течение 5 дней. Интервал между курсами составляет 4-8 нед при условии восстановления к этому времени функции костного мозга. Аналогичных результатов достигают при в/в инфузии 1 мг/кг в течение 8 ч; интервал между введениями составляет 4 нед.

На поздних стадиях рака молочной железы мелфалан можно назначать перорально в дозе 0,2-0,3 мг/кг/сут или 6 мг/м 2 поверхности тела в сутки в течение 4-6 дней; интервал между курсами составляет 3-6 нед.

При истинной полицитемии доза мелфалана, необходимая для достижения ремиссии, обычно составляет 6-10 мг/сут в течение 7-10 дней. Поддерживающая доза — 2-4 мг/сут. В период проведения поддерживающей терапии следует регулярно контролировать состав периферической крови и проводить соответствующую коррекцию доз.

Мелфалан крайне редко назначают детям; нет общих рекомендаций по его применению в педиатрической практике.

абсолютных противопоказаний для приема мелфалана нет (учитывая жизненную важность показаний). Не следует назначать больным, которые недавно проходили курс радиотерапии или получали другие цитотоксические препараты.

наиболее часто возникает миелосупрессия; у 30% больных, получающих мелфалан, отмечаются диспептические явления (тошнота и рвота), иногда — диарея и стоматит. Нарушения функции пищеварительного тракта обычно слабо выражены и при монотерапии выявляются реже, чем при использовании комбинации цитостатических препаратов. Иногда наблюдаются макулопапулезная сыпь и кожный зуд, алопеция; возможно развитие легочного фиброза и гемолитической анемии после лечения мелфаланом. Сразу после в/в введения мелфалана может развиться опасная для жизни аллергическая реакция.

мелфалан является активным цитотоксическим средством и его можно применять только под наблюдением опытного химиотерапевта.

Необходимо регулярно контролировать состав периферической крови в целях своевременного выявления миелосупрессии и предупреждения необратимой аплазии костного мозга.

Лейкопения и тромбоцитопения могут усиливаться и после прекращения лечения, поэтому при появлении первых признаков аномального уменьшения количества лейкоцитов и тромбоцитов лечение необходимо временно прервать.

У больных с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек начальная доза мелфалана для в/в введения должна быть снижена на 50%. Последующие дозы подбирают с учетом показателей гематологического исследования. Пациенты с почечной недостаточностью во время лечения мелфаланом должны находиться под наблюдением врача для раннего выявления уремии.

Мелфалан так же, как и другие алкилирующие препараты, обладает лейкозогенным эффектом. Известны случаи острого лейкоза, возникавшие после длительного лечения мелфаланом таких заболеваний, как амилоидоз, меланома, макроглобулинемия, рак яичника и синдром холодовой агглютинации. При раке яичника установлено, что применение алкилирующих препаратов, в том числе мелфалана, значительно повышает частоту возникновения случаев острого лейкоза. При назначении мелфалана риск возникновения лейкоза следует сопоставлять с потенциальным терапевтическим эффектом мелфалана.

Мелфалан вызывает супрессию функции яичников у женщин в пременопаузальный период, что приводит к значительному повышению частоты возникновения аменореи.

Нет данных, подтверждающих наличие у мелфалана тератогенных свойств, но потенциальная возможность развития таких эффектов существует, поскольку другие алкилирующие препараты оказывают тератогенное действие. В период беременности следует по возможности избегать назначения мелфалана, особенно в I триместр. В каждом отдельном случае следует сопоставлять потенциальный риск для плода и положительный эффект для здоровья матери.

мелфалан нельзя применять с р-рами декстрозы.

основным проявлением токсического действия мелфалана является миелосупрессия. Специфического антидота не существует. В течение 2 нед следует тщательно контролировать состав периферической крови. В случае необходимости проводят общую поддерживающую терапию и гемотрансфузии.

Главная » Пользователи » Алкеран - официальная инструкция по применению. Мелфалан: назначение к применению, отзывы и цены