Antagonisti receptorjev angiotenzina II. Poti in receptorji

To so zdravila, ki delujejo na sistem renin-angiotenzin-aldosteron. Blokirajo angiotenzinske receptorje tipa 1 in odpravijo učinke angiotenzina II, kot so vazokonstrikcija, povečano izločanje aldosterona, vazopresina, norepinefrina, zadrževanje natrija in vode, preoblikovanje žilne stene in miokarda ter aktivacija simpatikoadrenalnega sistema. Posledično se uresničijo hipotenzivni, antiproliferativni in natriuretični učinki antagonistov receptorjev angiotenzina II.

Trenutno skupino sartana predstavljajo štiri podskupine, ki se razlikujejo po kemični strukturi:

derivati ​​bifenil tetrazola (losartan, irbesartan, kandesartan);

derivati ​​ne-bifenil tetrazola (telmisartan);

ne-bifenil ne-tetrazoli (eprosartan);

neheterociklične spojine (valsartan).

Losartan in kandesartan sta predzdravili in delujeta preko svojih aktivnih presnovkov, ki nastanejo po pretvorbi v jetrih, ostala zdravila pa so neposredno aktivne oblike.

ARB se razlikujejo tudi po naravi vezave na receptorje. Losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan delujejo na AT-receptorje kot nekonkurenčni antagonisti AT II, ​​eprosartan pa je, nasprotno, konkurenčni antagonist AT II. Za vse ARB je značilna visoka afiniteta za receptor AT, ki več tisočkrat presega afiniteto AT II. Blokada RAAS, dosežena s pomočjo sartanov, je čim bolj popolna, saj preprečuje vpliv na specifične receptorje AT II, ​​ki se proizvajajo ne samo po glavnih, ampak tudi po dodatnih poteh. Selektivno delovanje na receptorje AT II tipa 1 je kombinirano z ohranjanjem presnove enkefalinov, bradikinina in drugih biološko aktivnih peptidov. Treba je opozoriti, da so neželeni učinki zaviralcev ACE, kot sta suh kašelj in angioedem, povezani s povečanjem aktivnosti kininskega sistema. Nekateri člani razreda imajo dodatne lastnosti: agonizem na receptorje PPARγ, ki so odgovorni za občutljivost perifernih tkiv na insulin, urikozurični učinek in sposobnost zaviranja simpatičnega živčnega sistema. Možno je, da presnovne in farmakološke značilnosti pojasnjujejo razlike v učinkih zdravil na telo, zaradi česar se nekateri učinki posameznega zdravila ne prenesejo na skupino kot celoto. Vendar pa je danes na podlagi rezultatov velikih kliničnih študij mogoče trditi, da imajo vsi sartani splošne, razredne učinke, od katerih je glavni stabilen in dolgoročen nadzor krvnega tlaka. Poleg tega so številne študije pridobile dodatne organoprotektivne učinke, neodvisne od krvnega tlaka: kardioprotekcija, nefroprotekcija, nevroprotekcija in izboljšan nadzor glikemije.

Indikacije:

obdobje po miokardnem infarktu;

mikroalbuminurija/proteinurija;

nefropatija pri sladkorni bolezni II;

hipertrofija levega prekata;

atrijska fibrilacija;

presnovni sindrom;

intoleranco za zaviralce ACE.

Od celotne skupine zaviralcev receptorjev angiotenzina je najbolj eksperimentalno in klinično raziskan losartan. Prav pri tem zdravilu se pokaže celoten spekter pozitivnih učinkov pri različnih patoloških stanjih in prav to zdravilo je referenčno zdravilo, če govorimo o skupini kot celoti.

Stranski učinki

Zaviralci receptorjev angiotenzina II zelo redko povzročajo neželene učinke. Vsi naslednji neželeni učinki so opaženi le v posameznih primerih.

Iz kardiovaskularnega sistema - ortostatske reakcije, palpitacije.

Iz gastrointestinalnega trakta - driska, dispepsija, slabost.

Iz centralnega živčnega sistema - glavobol, omotica, astenija, depresija, konvulzije.

S strani krvi - nevtropenija, znižana vsebnost hemoglobina.

Iz dihalnega sistema - faringitis, bronhitis.

Alergijske reakcije.

Iz mišično-skeletnega sistema - mialgija, bolečine v hrbtu, artralgija.

Hiperkalemija, povečana alanin aminotransferaza (ALT).

Kontraindikacije:

nosečnost,

hiperkalemija,

individualna nestrpnost.

Telmisartan je kontraindiciran tudi pri bolnikih z žolčno obstrukcijo.

Interakcije z zdravili

Kombinacija zdravil iz te skupine s kalijevimi zdravili in diuretiki, ki varčujejo s kalijem, je nezaželena.

Možne kombinacije

To skupino zdravil je mogoče kombinirati s skoraj vsemi drugimi antihipertenzivnimi zdravili, vendar se pri dvokomponentnem režimu zdravljenja šteje za racionalno kombinacijo z diuretiki ali antagonisti kalcija. Poleg tega za vse sartane na trgu obstajajo že pripravljene oblike z diuretikom hidroklorotiazidom.

Angiotenzin (AT) je hormon iz rodu oligopeptidov, ki je odgovoren za zoženje krvnih žil in zvišanje krvnega tlaka v telesu. Snov je del sistema renin-angiotenzin, ki uravnava vazokonstrikcijo. Poleg tega oligopeptid aktivira sintezo aldosterona, hormona nadledvične žleze. Aldosteron zvišuje tudi krvni tlak. Predhodnik angiotenzina je protein angiotenzinogen, ki ga proizvajajo jetra.

Angiotenzin je bil izoliran kot samostojna snov in sintetiziran v tridesetih letih prejšnjega stoletja v Argentini in Švici.

Na kratko o angiotenzinogenu

Angiotenzinogen je pomemben predstavnik razreda globulinov in vsebuje več kot 450 aminokislin. Beljakovine nastajajo in sproščajo v kri in limfo nenehno. Njegova raven se lahko čez dan spreminja.

Povečanje koncentracije globulina se pojavi pod vplivom glukokortikoidov, estrogena in ščitničnih hormonov. To pojasnjuje vztrajno zvišanje krvnega tlaka pri uporabi peroralnih kontraceptivov na osnovi estrogena.

Če se krvni tlak zniža in raven Na+ močno pade, se raven renina dvigne in stopnja proizvodnje angiotenzinogena se znatno poveča.

Količina te snovi v plazmi zdravega človeka je približno en mmol/l. Z razvojem hipertenzije se poveča angiotenzinogen v krvi. V tem primeru opazimo obdobja aktivnosti renina, kar se izraža s koncentracijo angiotenzina 1 (AT 1).

Pod vplivom renina, sintetiziranega v ledvicah, nastane AT 1 iz angiotenzinogena. Element je biološko neaktiven, njegov edini namen je biti predhodnik za AT 2, ki nastane v procesu cepitve zadnjih dveh atomov iz. C-konec neaktivne molekule hormona.

Angiotenzin 2 je glavni hormon RAAS (sistema renin-angiotenzin-aldosteron). Ima izrazito vazokonstriktorno delovanje, zadržuje sol in vodo v telesu, povečuje periferni žilni upor in krvni tlak.

V grobem lahko ločimo dva glavna učinka angiotenzina II na bolnika:

• Proliferativni. Kaže se kot povečanje volumna in mase kardiomiocitov, vezivnega tkiva telesa in arteriolnih celic, kar povzroči zmanjšanje prostega lumna. Obstaja nenadzorovana rast notranje sluznice ledvic, povečanje števila mezangialnih celic.
• Hemodinamski. Učinek se kaže v hitrem zvišanju krvnega tlaka in sistemski vazokonstrikciji. Zoženje premera krvnih žil se pojavi na ravni ledvičnih arteriol, kar povzroči povečan krvni tlak v kapilarah.

Pod vplivom angiotenzina II se poveča raven aldosterona, ki zadržuje natrij v telesu in odstranjuje kalij, kar povzroča kronično hipokalemijo. V ozadju tega procesa se mišična aktivnost zmanjša in nastane vztrajna hipertenzija.

Količina AT 2 v plazmi se poveča z naslednjimi boleznimi:

• Rak ledvic, ki izloča renin;
• nefrotski sindrom;
• ledvična hipertenzija.

Raven aktivnega angiotenzina se lahko zmanjša. To se zgodi z razvojem takšnih bolezni:

• akutna odpoved ledvic;
• Kohnov sindrom.

Odstranitev ledvice lahko povzroči zmanjšanje koncentracije hormona.

Angiotenzin III in IV

Konec 70. let prejšnjega stoletja je bil sintetiziran angiotenzin 3. Hormon nastane z nadaljnjo cepitvijo efektorskega peptida na 7 aminokislin.

Angiotenzin III ima manj vazokonstrikcijski učinek kot AT 2, vendar je bolj aktiven proti aldosteronu. Zviša povprečni krvni tlak.

Pod delovanjem encimov aminopeptidaze se AT III razgradi na 6 aminokislin in tvori angiotenzin IV. Je manj aktiven kot AT III in je vključen v proces hemostaze.

Glavna naloga aktivnega oligopeptida je vzdrževanje stalne količine krvi v telesu. Angiotenzin vpliva na proces preko receptorjev AT. Prihajajo v različnih vrstah: AT1-, AT2-, AT3-, AT4-receptorji in drugi. Učinki angiotenzina so odvisni od njegove interakcije s temi proteini.

Receptorji AT 2 in AT1 so po strukturi najbližji, zato se aktivni hormon primarno veže na receptorje AT1. Zaradi te povezave se dvigne krvni tlak.

Če pri visoki aktivnosti AT 2 ni prostih receptorjev AT1, se oligopeptid veže na receptorje AT 2. do katerega je manj nagnjen. Posledično se sprožijo antagonistični procesi in krvni tlak se zniža.

Angiotenzin II lahko vpliva na telo tako z neposrednim učinkom na arteriolne celice kot posredno preko centralnega ali simpatičnega živčnega sistema, hipotalamusa in nadledvične žleze. Njegov učinek se razširi na terminalne arterije, kapilare in venule po vsem telesu.

Srčno-žilni sistem

AT 2 ima usmerjen vazokonstriktorski učinek. Poleg vazokonstriktorskega učinka angiotenzin II spremeni moč srčnega krčenja. Delovanje skozi centralni živčni sistem, hormon premakne simpatično in parasimpatično aktivnost.

Učinek AT 2 na telo kot celoto in zlasti na srčno-žilni sistem je lahko prehoden ali dolgotrajen.

Kratkoročni učinek se izraža z vazokonstrikcijo in stimulacijo proizvodnje aldosterona. Dolgotrajno izpostavljenost določa tkivni AT2, ki nastane v endoteliju žilnih predelov srčne mišice.

Aktivni peptid povzroči povečanje volumna in mase miokarda ter moti metabolizem. Poleg tega poveča upor v arterijah, kar povzroči raztezanje žil.

Zaradi učinka angiotenzina II na srčno-žilni sistem se razvije hipertrofija levega prekata miokarda in arterijskih sten ter intraglomerularna hipertenzija.

CNS in možgani

AT 2 neposredno vpliva na živčni sistem in možgane preko hipofize in hipotalamusa. Oligopeptid spodbuja nastajanje ACTH v sprednji hipofizi in aktivira sintezo vazopresina v hipotalamusu.

Adiuretin pa ima močan antidiuretični učinek, ki povzroča:

• Zadrževanje vode v telesu, povečanje reabsorpcije tekočine iz votline ledvičnih tubulov v kri. To pomaga povečati količino krvi, ki kroži po telesu, in jo razredči.
• Poveča vazokonstriktorski učinek angiotenzina II in kateholaminov.

ACTH stimulira nadledvične žleze in poveča nastajanje glukokortikoidov, med katerimi je biološko najbolj aktiven kortizol. Hormon, čeprav nima vazokonstriktorskega učinka, poveča vazokonstriktorni učinek kateholaminov, ki jih izločajo nadledvične žleze.

Z močnim povečanjem sinteze vazopresina in ACTH bolniki razvijejo občutek žeje. K temu prispeva tudi sproščanje norepinefrina z neposrednim delovanjem na simpatični živčni sistem.

Nadledvične žleze

Pod vplivom angiotenzina se v nadledvičnih žlezah aktivira sproščanje adolsterona. Kot rezultat:

• zadrževanje vode v telesu;
• povečanje količine krvi v obtoku;
• povečanje pogostosti kontrakcij miokarda;
• povečanje vazokonstriktorskega učinka AT 2.

Vsi ti procesi skupaj vodijo do zvišanja krvnega tlaka. Učinek prekomerne ravni aldosterona lahko opazimo med lutealno fazo menstrualnega cikla pri ženskah.

Ledvice

V normalnih pogojih angiotenzin II praktično ne vpliva na delovanje ledvic. Patološki proces se odvija v ozadju prekomerne aktivnosti RAAS. Močno zmanjšanje pretoka krvi v ledvičnem tkivu vodi do tubularne ishemije in oteži filtracijo.

Proces reabsorpcije, ki povzroči zmanjšanje količine urina in odstranitev natrija, kalija in proste tekočine iz telesa, pogosto vodi v dehidracijo in pojav proteinurije.

Za kratkotrajni učinek AT 2 na ledvice je značilno povečanje intraglomerularnega tlaka. Pri dolgotrajni izpostavljenosti se razvije hipertrofija mezangija.

Kaj vodi funkcionalna aktivnost angiotenzina II?

Kratkotrajno zvišanje ravni hormonov nima izrazitega negativnega učinka na telo. Dolgotrajno povečanje AT 2 vpliva na osebo na povsem drugačen način, pogosto povzroči številne patološke spremembe:

• Hipertrofija miokarda, kardioskleroza, srčno popuščanje, srčni infarkt. Te bolezni se pojavijo v ozadju izčrpanosti srčne mišice, ki se spremeni v miokardno distrofijo.
• Zgoščevanje sten krvnih žil in zmanjšanje lumna. Posledično se poveča arterijski upor in zviša krvni tlak.
• Oskrba s krvjo v telesnih tkivih se poslabša in razvije se stradanje kisika. Najprej zaradi slabega krvnega obtoka trpijo možgani, miokard in ledvice. Postopoma se razvije distrofija teh organov, odmrle celice se nadomestijo z vlaknastim tkivom, kar še poslabša simptome odpovedi krvnega obtoka. Spomin se poslabša, pojavijo se pogosti glavoboli.
• Razvije se insulinska rezistenca (nizka občutljivost) na insulin, kar povzroči poslabšanje diabetesa mellitusa.

Dolgotrajno delovanje oligopeptidnega hormona povzroči vztrajno zvišanje krvnega tlaka, ki ga je mogoče zdraviti le z zdravili.

Normalne ravni angiotenzina I in II

Za določitev ravni efektorskega peptida se opravi krvni test, ki se ne razlikuje od običajnega hormonskega testa.

Pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo študija razkrije aktivnost renina v plazmi. Krv se odvzame iz vene za analizo po osemurnem nočnem spanju in dieti brez soli 3 dni.

Kot vidite, ima angiotenzin II pomembno vlogo pri uravnavanju krvnega tlaka v telesu. Bodite pozorni na morebitne spremembe ravni AT 2 v krvi. Seveda to ne pomeni, da se bo krvni tlak z rahlim presežkom hormona takoj dvignil na 220 mmHg. Art., In srčni utrip - do 180 kontrakcij na minuto. V bistvu oligopeptidni hormon ne more neposredno zvišati krvnega tlaka in izzvati razvoja hipertenzije, vendar je kljub temu vedno aktivno vključen v nastanek bolezni.

Razgradi drugo beljakovino v krvi angiotenzinogen (ATG) s tvorbo beljakovin angiotenzin 1 (AT1), sestavljen iz 10 aminokislin (dekapeptid).

Še en krvni encim APF(angiotenzinska konvertaza, angiotenzinska konvertaza (ACE), pljučni konvertazni faktor E) odcepi dve repni aminokislini od AT1, da nastane beljakovina z 8 aminokislinami (oktapeptid), imenovana angiotenzin 2 (AT2). Tudi drugi encimi, kimaze, katepsin G, tonin in druge serinske proteaze, imajo sposobnost tvorbe angiotenzina 2 iz AT1, vendar v manjši meri. Pinealna žleza v možganih vsebuje veliko količino kimaze, ki pretvarja AT1 v AT2. Angiotenzin 2 nastane predvsem iz angiotenzina 1 pod vplivom ACE. Tvorba AT2 iz AT1 s kimazami, katepsinom G, toninom in drugimi serinskimi proteazami se imenuje alternativna pot za tvorbo AT2. ACE je prisoten v krvi in ​​v vseh tkivih telesa, vendar se ACE največ sintetizira v pljučih. ACE je kininaza, torej razgrajuje kinine, ki imajo v telesu vazodilatacijski učinek.

Angiotenzin 2 učinkuje na telesne celice prek beljakovin na površini celic, imenovanih receptorji za angiotenzin (receptorji AT). Receptorji AT so na voljo v različnih vrstah: receptorji AT1, receptorji AT2, receptorji AT3, receptorji AT4 in drugi. AT2 ima največjo afiniteto za receptorje AT1. Zato najprej AT2 sodeluje z receptorji AT1. Zaradi te povezave se pojavijo procesi, ki vodijo do zvišanja krvnega tlaka (BP). Če je raven AT2 visoka in ni prostih receptorjev AT1 (ki niso povezani z AT2), se AT2 veže na receptorje AT2, za katere ima manjšo afiniteto. Povezava AT2 z receptorji AT2 sproži nasprotne procese, ki vodijo do znižanja krvnega tlaka.

Angiotenzin 2 (AT2) povezovanje z receptorji AT1:

1. ima zelo močan in dolgotrajen vazokonstriktorni učinek na krvne žile (do nekaj ur), s čimer poveča žilni upor in s tem krvni tlak (KT). Zaradi povezave AT2 z AT1 receptorji celic krvnih žil se sprožijo kemični procesi, zaradi katerih se gladke mišične celice srednje plasti skrčijo, žile se zožijo (pojavi se vazospazem), notranji premer žile se zmanjša. (svetlina žile) se zmanjša, upor žile pa se poveča. Pri odmerku samo 0,001 mg lahko AT2 zviša krvni tlak za več kot 50 mmHg.
2. sproži zadrževanje natrija in vode v telesu, kar poveča volumen krvi v obtoku in s tem krvni tlak. Angiotenzin 2 deluje na celice cone glomerulosa nadledvične žleze. Zaradi tega delovanja začnejo celice glomerulne cone nadledvične žleze sintetizirati in sproščati hormon aldosteron (mineralokortikoid) v kri. AT2 spodbuja tvorbo aldosterona iz kortikosterona z delovanjem na aldosteron sintetazo. Aldosteron poveča reabsorpcijo (absorpcijo) natrija in s tem vode iz ledvičnih tubulov v kri. Rezultat tega je:
   • do zadrževanja vode v telesu in s tem do povečanja volumna krožeče krvi in ​​posledično do povečanja krvnega tlaka;
   • Zadrževanje natrija v telesu povzroči uhajanje natrija v endotelne celice, ki obdajajo notranjost krvnih žil. Povečanje koncentracije natrija v celici povzroči povečanje količine vode v celici. Endotelne celice se povečajo v volumnu (nabreknejo, "nabreknejo"). To vodi do zožitve lumena posode. Zmanjšanje lumna žile poveča njeno odpornost. Povečanje žilnega upora poveča moč srčnih kontrakcij. Poleg tega zadrževanje natrija poveča občutljivost receptorjev AT1 na AT2. To pospeši in okrepi vazokonstriktorski učinek AT2. Vse to vodi do zvišanja krvnega tlaka
3. spodbuja celice hipotalamusa, da sintetizirajo in sproščajo v kri antidiuretični hormon vazopresin in celice adenohipofize (sprednji del hipofize) adrenokortikotropnega hormona (ACTH). Vasopresin ima:
   1. vazokonstriktorski učinek;
   2. zadržuje vodo v telesu in zaradi širjenja medceličnih por poveča reabsorpcijo (absorpcijo) vode iz ledvičnih tubulov v kri. To vodi do povečanja volumna krožeče krvi;
   3. poveča vazokonstriktorni učinek kateholaminov (adrenalin, norepinefrin) in angiotenzina 2.

   ACTH stimulira sintezo glukokortikoidov v celicah cone fasciculata nadledvične skorje: kortizol, kortizon, kortikosteron, 11-deoksikortizol, 11-dehidrokortikosteron. Kortizol ima največji biološki učinek. Kortizol nima vazokonstriktorskega učinka, ampak poveča vazokonstriktorni učinek hormonov adrenalina in norepinefrina, ki ju sintetizirajo celice cone fasciculata skorje nadledvične žleze.

4. je kininaza, torej razgrajuje kinine, ki imajo v telesu vazodilatacijski učinek.

S povečanjem ravni angiotenzina 2 v krvi se lahko pojavi občutek žeje in suha usta.

Pri dolgotrajnem povečanju AT2 v krvi in ​​​​tkivih:

1. gladke mišične celice krvnih žil so dolgo časa v stanju kontrakcije (kompresije). Posledično se razvije hipertrofija (zadebelitev) gladkih mišičnih celic in čezmerna tvorba kolagenskih vlaken - stene žil se zadebelijo, notranji premer žil se zmanjša. Tako hipertrofija mišične plasti krvnih žil, ki se je razvila pod dolgotrajnim vplivom prekomerne količine AT2 v krvi na žile, poveča periferni žilni upor in s tem krvni tlak;
2. srce se mora dolgo časa krčiti z večjo silo, da bi prečrpali večji volumen krvi in ​​premagali večji upor spazmodičnih žil. To vodi najprej do razvoja hipertrofije srčne mišice, do povečanja njene velikosti, do povečanja velikosti srca (večje od levega prekata), nato pa do izčrpavanja celic srčne mišice (miokardiocitov), njihova distrofija (miokardna distrofija), ki se konča z njihovo smrtjo in zamenjavo z vezivnim tkivom (kardioskleroza), kar na koncu vodi do srčnega popuščanja;
3. dolgotrajni krči krvnih žil v kombinaciji s hipertrofijo mišične plasti krvnih žil vodijo do poslabšanja krvne oskrbe organov in tkiv. Nezadostna prekrvitev prizadene predvsem ledvice, možgane, vid in srce. Nezadostna prekrvavitev ledvic v daljšem časovnem obdobju vodi ledvične celice v stanje distrofije (izčrpanosti), odmiranja in nadomeščanja z vezivnim tkivom (nefroskleroza, skrčenje ledvic) in poslabšanja delovanja ledvic (odpoved ledvic). Nezadostna prekrvavitev možganov povzroči poslabšanje intelektualnih sposobnosti, spomina, komunikacijskih sposobnosti, učinkovitosti, čustvene motnje, motnje spanja, glavobole, vrtoglavico, tinitus, senzorične motnje in druge motnje. Nezadostna oskrba srca s krvjo vodi v koronarno srčno bolezen (angina pektoris, miokardni infarkt). Nezadostna oskrba mrežnice očesa s krvjo vodi do progresivnega poslabšanja ostrine vida;
4. zmanjša se občutljivost telesnih celic na inzulin (celična inzulinska rezistenca) – začetek in napredovanje sladkorne bolezni tipa 2. Inzulinska rezistenca povzroči zvišanje insulina v krvi (hiperinzulinemija). Dolgotrajna hiperinzulinemija povzroča vztrajno zvišanje krvnega tlaka - arterijsko hipertenzijo, saj vodi do:
   • na zadrževanje natrija in vode v telesu - povečanje volumna krvi v obtoku, povečanje žilnega upora, povečanje moči srčnih kontrakcij - zvišanje krvnega tlaka;
   • do hipertrofije vaskularnih gladkih mišičnih celic - - zvišan krvni tlak;
   • na povečano vsebnost kalcijevih ionov v celici - - zvišan krvni tlak;
   • do povečanja tona - povečanje volumna krožeče krvi, povečanje moči srčnih kontrakcij - zvišanje krvnega tlaka;

Angiotenzin 2 je podvržen nadaljnji encimski cepitvi z glutamil aminopeptidazo, da nastane angiotenzin 3, sestavljen iz 7 aminokislin. Angiotenzin 3 ima šibkejši vazokonstriktorski učinek kot angiotenzin 2, vendar je njegova sposobnost stimulacije sinteze aldosterona močnejša. Angiotenzin 3 razgradi encim arginin aminopeptidaza v angiotenzin 4, ki je sestavljen iz 6 aminokislin.

Vloga hormona angiotenzina za delovanje srčno-žilnega sistema je dvoumna in je v veliki meri odvisna od receptorjev, s katerimi sodeluje. Najbolj znan je njegov učinek na receptorje tipa 1, ki povzročajo vazokonstrikcijo, zvišanje krvnega tlaka in spodbujajo sintezo hormona aldosterona, ki vpliva na količino soli v krvi in ​​volumen krvi v obtoku.

Tvorba angiotenzina (angiotonin, hipertenzin) poteka s kompleksnimi transformacijami. Predhodnik hormona je protein angiotenzinogen, katerega večino proizvajajo jetra. Ta protein spada med serpine, ki večinoma inhibirajo (inhibirajo) encime, ki cepijo peptidno vez med aminokislinami v proteinih. Toda za razliko od mnogih izmed njih angiotenzinogen nima takšnega učinka na druge beljakovine.

Proizvodnja beljakovin se poveča pod vplivom hormonov nadledvične žleze (predvsem kortikosteroidov), estrogenov, ščitničnih hormonov ščitnice, pa tudi angiotenzina II, v katerega se ta beljakovina nato pretvori. Angiotenzinogen tega ne stori takoj: prvič, pod vplivom renina, ki ga proizvajajo arteriole ledvičnih glomerulov kot odgovor na zmanjšanje intrarenalnega tlaka, se angiotenzinogen pretvori v prvo, neaktivno obliko hormona.

Nato nanj vpliva angiotenzinska konvertaza (ACE), ki nastane v pljučih in iz njih odcepi zadnji dve aminokislini. Rezultat je aktivni oktapeptid, sestavljen iz osmih aminokislin, znan kot angiotonin II, ki v interakciji z receptorji vpliva na srčno-žilni, živčni sistem, nadledvične žleze in ledvice.

Hkrati ima hipertenzin ne samo vazokonstriktorski učinek in spodbuja nastajanje aldosterona, ampak tudi v velikih količinah v enem od delov možganov, hipotalamusu, poveča sintezo vazopresina, ki vpliva na izločanje vode iz telesa. ledvice in spodbuja občutek žeje.

Hormonski receptorji

Zdaj je bilo odkritih več vrst receptorjev za angiotonin II. Najbolje raziskani receptorji so podtipa AT1 in AT2. Večina učinkov na telo, tako pozitivnih kot negativnih, se pojavi pri interakciji hormona z receptorji prvega podtipa. Najdemo jih v številnih tkivih, največ v gladkih mišicah srca, ožilja in ledvic.

Vplivajo na zoženje malih arterij ledvičnih glomerulov, kar povzroči zvišanje tlaka v njih, in spodbujajo reabsorpcijo (reabsorpcijo) natrija v ledvičnih tubulih. Od njih je v veliki meri odvisna sinteza vazopresina, aldosterona, endotelina-1, delovanje adrenalina in norepinefrina, sodelujejo pa tudi pri sproščanju renina.

Negativni učinki vključujejo:

• zaviranje apoptoze – apoptoza je reguliran proces, med katerim se telo znebi nepotrebnih ali poškodovanih celic, tudi malignih. Angiotonin, ko vpliva na receptorje prve vrste, lahko upočasni njihov razpad v celicah aorte in koronarnih žil;
• povečanje količine "slabega holesterola", ki lahko povzroči aterosklerozo;
• stimulacija proliferacije gladkih mišičnih sten krvnih žil;
• povečano tveganje za nastanek krvnih strdkov, ki upočasnijo pretok krvi skozi žile;
• hiperplazija intime - zadebelitev notranje obloge krvnih žil;
• aktivacija procesov preoblikovanja srca in krvnih žil, ki se izraža v sposobnosti organa, da zaradi patoloških procesov spremeni svojo strukturo, je eden od dejavnikov arterijske hipertenzije.

Kadar je torej sistem renin-angiotenzin, ki uravnava krvni tlak in volumen v telesu, preveč aktiven, receptorji AT1 neposredno in posredno vplivajo na zvišanje krvnega tlaka. Prav tako negativno vplivajo na srčno-žilni sistem, povzročajo zadebelitev arterijskih sten, povečanje miokarda in druge bolezni.

Receptorji drugega podtipa so prav tako razporejeni po telesu, največ jih je v celicah ploda, po rojstvu pa se njihovo število začne zmanjševati. Nekatere študije so pokazale, da pomembno vplivajo na razvoj in rast embrionalnih celic ter oblikujejo raziskovalno vedenje.

Dokazano je, da se lahko število receptorjev drugega podtipa poveča s poškodbo krvnih žil in drugih tkiv, srčnim popuščanjem in srčnim infarktom. To nam je omogočilo domnevo, da je AT2 vključen v celično regeneracijo in za razliko od AT1 spodbuja apoptozo (smrt poškodovanih celic).

Na podlagi tega so raziskovalci domnevali, da so učinki, ki jih ima angiotonin preko receptorjev drugega podtipa, neposredno nasprotni njegovemu delovanju na telo preko receptorjev AT1. Zaradi stimulacije AT2 pride do vazodilatacije (razširitev lumena arterij in drugih krvnih žil) in zavira povečanje mišične stene srca. Vpliv teh receptorjev na telo je šele v fazi preučevanja, zato je njihov vpliv malo raziskan.

Skoraj neznan je tudi odziv telesa na tretjo vrsto receptorjev, ki jih najdemo na stenah nevronov, pa tudi na AT4, ki se nahajajo na endotelijskih celicah in so odgovorni za širjenje in obnovo mreže krvnih žil, rast tkiva in celjenje poškodb. Tudi receptorji četrtega podtipa so bili najdeni na stenah nevronov in so po predpostavkah odgovorni za kognitivne funkcije.

Razvoj znanstvenikov na farmacevtskem področju

Kot rezultat dolgoletnih raziskav renin-angiotenzinskega sistema je bilo ustvarjenih veliko zdravil, katerih delovanje je usmerjeno na posamezne dele tega sistema. Znanstveniki so posebno pozornost namenili negativnim učinkom prvega podtipa receptorjev na telo, ki imajo velik vpliv na razvoj srčno-žilnih zapletov, in si zadali nalogo razviti zdravila, ki bodo blokirala te receptorje. Ker je postalo očitno, da je na ta način mogoče zdraviti arterijsko hipertenzijo in preprečiti srčno-žilne zaplete.

Med razvojem je postalo očitno, da so zaviralci angiotenzinskih receptorjev učinkovitejši od zaviralcev angiotenzinske konvertaze, saj delujejo v več smereh hkrati in lahko prodrejo skozi krvno-možgansko pregrado.

Ločuje centralni živčni in obtočni sistem ter ščiti živčno tkivo pred patogeni, ki se prenašajo s krvjo, toksini in celicami imunskega sistema, ki ob okvari možgane prepoznajo kot tuje tkivo. Prav tako je ovira za nekatera zdravila, namenjena zdravljenju živčnega sistema (vendar omogoča prehajanje hranilnih snovi in ​​bioaktivnih elementov).

Zaviralci angiotenzinskih receptorjev, ki prodrejo skozi pregrado, zavirajo mediatorske procese, ki se pojavljajo v simpatičnem živčnem sistemu. Posledično je zavrto sproščanje norepinefrina in zmanjšana stimulacija adrenalinskih receptorjev v gladkih mišicah krvnih žil. To vodi do povečanja lumena krvnih žil.

Poleg tega ima vsako zdravilo svoje značilnosti, na primer ta učinek na telo je še posebej izrazit pri eprosartanu, medtem ko so učinki drugih blokatorjev na simpatični živčni sistem nasprotujoči.

S to metodo zdravila blokirajo razvoj učinkov, ki jih ima hormon na telo preko receptorjev prvega podtipa, preprečujejo negativen učinek angiotonina na vaskularni tonus, spodbujajo povratni razvoj hipertrofije levega prekata in znižajo previsok krvni tlak. Redna dolgotrajna uporaba inhibitorjev povzroči zmanjšanje hipertrofije kardiomiocitov, proliferacijo gladkih mišičnih celic žil, mezangialnih celic itd.

Prav tako je treba opozoriti, da je za vse antagoniste angiotenzinskih receptorjev značilno selektivno delovanje, ki je usmerjeno posebej v blokiranje receptorjev prvega podtipa: nanje vplivajo tisočkrat bolj kot na AT2. Poleg tega razlika v učinku losartana presega tisočkrat, valsartana pa dvajsettisočkrat.

S povečano koncentracijo angiotenzina, ki jo spremlja blokada receptorjev AT1, se začnejo pojavljati zaščitne lastnosti hormona. Izražajo se v stimulaciji receptorjev drugega podtipa, kar vodi do povečanja lumna krvnih žil, upočasnitve celične proliferacije itd.

Prav tako s povečano količino angiotenzinov prve in druge vrste nastaja angiotonin-(1-7), ki ima tudi vazodilatatorne in natriuretične učinke. Na telo vpliva preko neidentificiranih receptorjev ATx.

Vrste zdravil

Antagoniste angiotenzinskih receptorjev običajno delimo glede na kemično sestavo, farmakološke lastnosti in način vezave na receptorje. Če govorimo o kemijski strukturi, so zaviralci običajno razdeljeni na naslednje vrste:

• derivati ​​bifenil tetrazola (losartan);
• bifenilne netetrazolne spojine (telmisartan);
• nebifenilne netetrazolne spojine (eprosartan).

Kar zadeva farmakološko delovanje, so lahko zaviralci aktivne dozirne oblike, za katere je značilna farmakološka aktivnost (valsartan).

Glede na mehanizem vezave zdravila delimo na tista, ki se reverzibilno vežejo na receptorje (losartan, eprosartan), to je v določenih situacijah, na primer, ko se količina antigenzina poveča kot odgovor na zmanjšanje količine krvi v obtoku, lahko zaviralci izpodrinjeni z veznih mest. Obstajajo tudi zdravila, ki se nepovratno vežejo na receptorje.

Značilnosti jemanja zdravil

Bolniku so predpisani zaviralci angiotenzinskih receptorjev ob prisotnosti arterijske hipertenzije, tako blage kot hude oblike bolezni. Njihova kombinacija s tiazidnimi diuretiki lahko poveča učinkovitost blokatorjev, zato so že razvita zdravila, ki vsebujejo kombinacijo teh zdravil.

Antagonisti receptorjev niso hitrodelujoča zdravila, delujejo na telo gladko, postopoma, učinek traja približno en dan. Ob redni terapiji je izrazit terapevtski učinek viden dva ali celo šest tednov po začetku terapije. Lahko jih jemljete ne glede na vnos hrane; za učinkovito zdravljenje je dovolj enkrat na dan.

Zdravila dobro vplivajo na bolnike ne glede na spol in starost, vključno s starejšimi bolniki. Telo dobro prenaša vse vrste teh zdravil, kar omogoča njihovo uporabo za zdravljenje bolnikov z že odkrito kardiovaskularno patologijo.

Zaviralci receptorjev AT1 imajo kontraindikacije in opozorila. Prepovedani so ljudem s posamezno nestrpnostjo do sestavin zdravila, nosečnicam in med dojenjem: lahko povzročijo patološke spremembe v telesu otroka, kar povzroči njegovo smrt v maternici ali po rojstvu (to je bilo ugotovljeno med poskusi na živalih) . Prav tako ni priporočljivo uporabljati teh zdravil za zdravljenje otrok: kako varna so zdravila zanje, še ni bilo ugotovljeno.

Zdravniki so previdni pri predpisovanju zaviralcev ljudem, ki imajo nizek volumen krvi v obtoku ali preiskave, ki kažejo nizko količino natrija v krvi. To se običajno zgodi med zdravljenjem z diuretiki, če je oseba na dieti brez soli ali ima drisko. Zdravilo je treba uporabljati previdno pri aortni ali mitralni stenozi, obstruktivni hipertrofični kardiomiopatiji.

Zdravila ni priporočljivo jemati ljudem, ki so na hemodializi (metoda ekstrarenalnega čiščenja krvi pri odpovedi ledvic). Če je zdravljenje predpisano v ozadju ledvične bolezni, je potrebno stalno spremljanje koncentracije kalija in kretinina v serumu. Zdravilo je neučinkovito, če preiskave pokažejo povečano količino aldosterona v krvi.

Državna medicinska akademija Smolensk

Oddelek za klinično farmakologijo

KLINIČNA FARMAKOLOGIJA INHIBITORJEV ANGIOTENZINSKE KONVERZATE

V patogenezi arterijske hipertenzije in srčnega popuščanja ima pomembno vlogo aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS), ki v teh stanjih sproži in nadalje vzdržuje začaran krog.

Delovanje RAAS

Glavna vloga RAAS v procesu evolucije je ohranjanje funkcije krvnega obtoka v pogojih akutne izgube krvi in ​​pomanjkanja natrija, to je, ko je žilna postelja premalo napolnjena.

Če pride do izgube natrija in vode (diuretiki, izguba krvi) ali se zmanjša oskrba ledvic s krvjo, začnejo ledvice proizvajati povečan renin. Renin spodbuja pretvorbo angiotenzinogena, ki nastaja v jetrih, v fiziološko neaktiven angiotenzin I. Angiotenzin se pod vplivom angiotenzinske konvertaze (ACE) pretvori v aktivno spojino angiotenzin II.

Poleg tistih, ki krožijo v krvi, se sestavine RAAS nahajajo v ledvicah, pljučih, srcu, gladkih mišicah žil, možganih, jetrih in drugih organih. Ti sistemi so sposobni sintetizirati angiotenzin II v tkivih brez dovoda renina od zunaj. Tkivni RAS so pomemben dejavnik pri uravnavanju prekrvavitve in delovanja organov, kjer se nahajajo.

Biološka vloga angiotenzina II

Angiotenzin II ima širok spekter bioloških aktivnosti:

1. Stimulira specifične angiotenzinske receptorje krvnih žil, kar ima neposreden močan vazokonstriktorski učinek na arteriolah, s tem poveča skupni periferni upor krvne žile in krvni tlak: venski tonus se poveča v manjši meri.

2. Je fiziološki rastni faktor. Poveča celično proliferacijo, poveča velikost in število celic. Kot rezultat tega, z na eni strani, zadebelitev plasti gladkih mišic krvnih žil in po drugi strani se razvije zmanjšanje njihovega lumna hipertrofija miokarda levega prekata.

3. Spodbuja proizvodnjo mineralokortikoidni hormon v skorji nadledvične žleze aldosteron. Aldosteron poveča reabsorpcijo natrija v ledvičnih tubulih, kar povzroči povečanje osmotskega tlaka krvne plazme. To pa vodi v povečano proizvodnjo antidiuretičnega hormona (ADH, vazopresin) in zadrževanje vode v telesu. Posledično se povečata volumen cirkulirajoče krvi (CBV) in obremenitev miokarda ter nabrekanje žilne stene, zaradi česar postane bolj občutljiva na vazokonstriktorske vplive.

4. Poveča aktivnost simpatoadrenalnega sistema: stimulira nastajanje noradrenalina v meduli nadledvične žleze, kar samo po sebi vodi do povečanja vaskularnega spazma in stimulacije rasti mišičnih celic, poleg tega pa okrepi njegov učinek na ravni postganglionskih nevronov in poveča pretok adrenergičnih impulzov iz specifičnih možganskih centrov, odgovornih za za vzdrževanje krvnega tlaka.

domov » Literarni klub » Antagonisti receptorjev angiotenzina II. Poti in receptorji