Лечение карциномы меркель в израиле. Саркома Меркеля: лечение, диагностика, симптомы Рак кожи из клеток меркеля

Карцинома (рак) из клеток Меркеля является довольно редким и пока еще слабо изученным заболеванием. Впервые это заболевание было описано около 40 лет назад, однако, за прошедшее время было добавлено лишь небольшое количество клинических наблюдений.

Клетки Меркеля являются составной частью кожи человека. Располагаются они в непосредственной близости от базальных клеток кожи. Нарушение функционирования последних приводит к появлению . Считается, что клетки Меркеля обеспечивают функцию осязания.

До первого описания в 1972 году карциному, развивающуюся из клеток Меркеля, относили к недифференцированным типам раковых опухолей кожи.

Данный вид карциномы как впрочем и встречается нечасто. Частота заболеваемости среди представителей европеоидов 0,23 на 100 000 населения. Среди представителей чернокожего населения данный вид рака встречается еще реже – 0,01 на 100 000.

Среди заболевших преобладают мужчины (61%), средний возраст больных – 76 лет. Однако среди описанных случаев заболевания карциномой из клеток Меркеля встречаются больные в возрасте от 7 до 97 лет.

Причины развития

Точные причины развития этой разновидности карциномы неизвестны. Одним из провоцирующих факторов развития саркомы Меркеля считается избыточное ультрафиолетовое облучение. Также вы должны знать, что избыточное ультрафиолетовое облучение может привести также к развитию такой доброкачественной опухоли как . Подтверждением данной теории является то обстоятельство, что опухоли из клеток Меркеля, чаще всего, развиваются на участках кожи, которые открыты для инсоляции.

Отмечено, что вероятность развития опухоли из клеток Меркеля возрастает у больных , проходивших курсы ПУВА-терапии (облучения УФО).

В 2008 году из клеток опухоли Меркеля была выявлена новая разновидность вируса – полиомавирус. Этот инфекционный агент был выявлен в 85% образцов исследованных опухолей.

Клиническая картина

Карцинома Меркеля является одной из разновидностей нейроэндокринных опухолей. Опухоли при этом виде рака, чаще всего, располагаются на шее, коже головы и лица. Намного реже опухоль образуется на коже туловища, описаны единичные случаи, когда новообразование локализировалось в области половых органов.

Внешне опухоль Меркеля выглядит, как небольшая шишка, которая по внешнему виду зачастую напоминает . Поверхность новообразования гладкая, цвет – красноватый или красно-синюшный. На первом этапе опухоль Меркеля не причиняет субъективных ощущений, поэтому случается, что больные долго не обращают внимания на появившуюся «шишечку». Размер новообразования может варьироваться от 0,5 до 5 см, причем, опухоль быстро увеличивается.

Карцинома Меркеля отличается агрессивным течением, опухоль достаточно быстро растет. Со временем на ней могут появиться изъязвления или образования, напоминающие . При повреждении опухоли она начинает кровоточить.

Узелок при саркоме Меркеля в отличии от , как правило, одиночный, однако, со временем около основной опухоли могут появиться узелки-сателлиты. Агрессивность карциномы Меркеля проявляется не только в быстром росте опухоли, но и стремительном метастазировании в расположенные поблизости лимфоузлы.

Методы диагностики

Карцинома Меркеля относится к заболеваниям, диагностика которых сильно затруднена. Специфических клинических признаков у данного вида рака нет, поэтому его достаточно легко спутать с другими опухолями кожи. Нередко ставится ошибочный диагноз, что приводит к потере времени и усугублению процесса.

Даже гистологическое исследование тканей карциномы Меркеля не всегда позволяет получить точную картину. Данный вид опухоли часто принимают за , метастазы рака легких, саркому Юинга, карциному потовой железы. Для уточнения диагноза необходимо тщательное исследование ультраструктуры опухоли, которое позволяет выявить ядрышки секреторных гранул.

Для определения стадии развития и точных размеров опухоли Меркеля применяют УЗИ, МРТ или КТ.

Лечение

В случае подтверждения диагноза карциномы Меркеля необходимо проведение серьезного комплексного лечения. Используются несколько методик.

Хирургическое лечение с последующей радиотерапией

Проводится широкое (с захватом здоровой ткани) иссечение опухоли Меркеля. При выявлении метастазов в лимфоузлах, необходимо проведение лимфоденэктомии. После проведение операции пациентам назначается адъювантная (послеоперационная) радиотерапия. Такое комплексное лечение значительно повышает процент выживаемости и снижает количество рецидивов карциномы.

Микрографическое хирургическое удаление опухоли по методу Моса

Данный способ лечения карциномы Меркеля является надежной и рентабельной техникой.

Микрографическая операция провидится в несколько этапов. Сначала поводится удаление опухоли по видимым клиническим границам. Далее производится удаление узкого участка окружающей кожи и слои ткани, располагавшейся под опухолью. Толщина срезаемых тканей 2-3 мм.

Следующий этап – картирование ткани, путем фотографирования дигитальной камерой. Образец ткани направляется в лабораторию для изучения. В том случае, если измененных клеток в тканях выявлено не будет, то операцию завершают. При обнаружении раковых клеток, производят снятие следующего слоя тканей. Операция продолжается до тех пор, пока в срезанных тканях не будет признаков рака.

При проведении удаления карциномы Меркеля по методу Моса рецидивы крайне редки. После операции используется профилактическое лучевое лечение.

Лучевая терапия

Карцинома Меркеля относится к числу радиочувствительных опухолей. Применением лучевой терапии самой опухоли и региональных лимфоузлов позволяет значительно повысить уровень выживаемости.

При сложной локализации опухоли, не допускающей хирургического удаления, применяется первичная лучевая терапия. В большинстве случаев, радиационное лечение применяют уже после удаления опухоли, что значительно снижает риск образования рецидивов.

Химиотерапия

Химиотерапия при карциноме Меркеля применяется в случае неоперабельности опухоли или для лечения пациентов с рецидивом. Этот же способ лечения применяют для лечения болезни на запущенной стадии.

К сожалению, пока не удалось разработать методики химиотерапии первой линии для лечения карциномы Меркеля, поэтому в настоящий момент применяются схемы, разработанные для лечения почечных карцином, так как именно эти схемы позволят получить лучший результат.

Прогноз и профилактика

Профилактика возникновения карциномы из клеток Меркеля не разработана. Но поскольку успех лечения во многом зависит от того, на какой стадии процесса начато лечение, необходимо внимательно отслеживать появление новообразований на коже. При появлении подозрительных «шишек» необходимо обратиться к онкологу для проведения обследования.

Прогноз при саркоме Меркеля условно хороший. Так, у больных, которым была проведена операция по удалению карциномы до стадии образования метастазов, выживаемость в первые 5 лет составляет 97%.

В том случае, если лечение карциномы начато в то время, когда в лимфоузлах уже появились метастазы, прогноз значительно ухудшается. Выживаемость на протяжении пяти лет после операции у таких больных – 50%.

В запущенных случаях, на IV стадии карциномы Меркеля лечение неэффективно, средний срок жизни таких больных – 6-7 месяцев.

Карцинома Меркеля (merkel cell carcinoma)– редкая первичная злокачественная опухоль кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой.

Эпидемиология. Первые описания карциномы Меркеля появились в 1972 году. По данным SEER (Surveillance, Epidemiology and End Result Programm) ежегодно регистрируется 0.6 случаев на 100 000 человек. Наибольшая заболеваемость приходится на жителей Австралии и Новой Зеландии. По данным исследования, предпринятого SEER 95% наблюдений карциномы Меркеля приходится на людей со светлой кожей, при этом риск заболеть данным заболеванием выше у мужчин, чем у женщин.

Этиология.

Существует несколько известных факторов риска развития данного заболевания:

1)возраст старше 65 лет , при этом наблюдается 5-10-кратное увеличение заболеваемости среди пациентов старше 70 лет по сравнению с пациентами, возраст которых менее 60 лет;

2)воздействие ультрафиолетового излучения:

Карцинома Меркеля, по данным Heath, James и др, в 81% наблюдений была зарегистрирована у пациентов проживающих в области с повышенной инсоляцией, при этом 98% заболевших имели светлую кожу. - Региональные уровни заболеваемости, по данным Robertson, Liang из North Shore Hospital Новой Зеландии, коррелируют с увеличением воздействия и интенсивностью ультрафиолетового излучения. - В исследовании E.Lunder и R.Stern была проанализирована заболеваемость карциномой Меркеля у пациентов, которые получали терапию псораленом с одновременным облучением (PUVA therapy).

3)состояние иммуносупрессии организма (У пациентов, страдающих СПИД; после трансплантации органа, а также у пациентов с B-клеточными неоплазиями);

4) вирусный онкогенез : полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV) (Рис.№1) , является двуцепочечным, ДНК содержащим вирусом. Исследования показали что полиомавирус был обнаружен в 80% случаев карциномы Меркеля. В одном из исследований, в котором для определения полиомавируса клеток меркеля использовались моноклональные антитела к антигенам, расположенным на Т-лимфоцитах, в 56 случаях из 60 было установлено наличие вируса, в то время как во всех исследуемых образцах методом ПЦР была обнаружена ДНК вируса.

Рис.1.

На данной схеме: 2 пути канцерогенеза при карциноме Меркеля. На схеме слева, изображен механизм канцерогенеза при вирус-положительной карциноме. На правой части схемы отображен вирус-независимый механизм развития MCC (merkel cell carcinoma): соматические мутации в RB1 к нарушению его функции и прогрессии клеточного роста.

MCPy вирус распространен повсеместно, однако каждой географической области соответствует свой генотипический вариант. Считается что вирус клеток меркеля является неотъемлемрй частью индивидуального микробиома кожи. Также, по данным Viscidi, Rollison и др. из госпиталя Джона Хопкинса, было отмечено, что с возрастом увеличивается титр антител к Vp1- вирусному белку который входит в структуру капсида полиомавируса. Поражая здоровые клетки, вирус встраивается в их геном и инициирует выработку клеткой онкобелков: LT (large tumor antigen) – большой опухолевый антиген, и sT(small tumor antigen) – малый опухолевый антиген, которые экспрессируются клетками карциномы Меркеля и pfgecrf.n каскад онкогенеза. LT-белок является конкурентным лигандом к белку ретинобластомы, который в свою очередь ограничивает способность клеток к репликации ДНК, предотвращая её прогрессирование из (G-1) в (S) фазы цикла клеточного деления. LT-антиген связывается с белком ретинобластомы (Rb), и вызывает изменение его конформации, что ведет к диссоциациисвязи с Е2F1, и в дальнейшем к нарушению репликации ДНК и бесконтрольному росту клетки.

5) Вирус- негативная Карцинома Меркеля. До конца не установлена непосредственная причина развития вирус- негативной карциномы Меркеля. Вероятно, что в основе патогенеза лежит соматическая мутация в онко- супрессорном гене ТР53 и RB1 гене. Мутации в гене RB1 приводят к нарушению синтеза одноименного белка, который способен связываться с транскрипционным фактором E2F и тем самым ограничивать прогрессию клеточного деления за счет нахождения клетки в G1 фазе клеточного цикла.

Диагностика.

В основе- морфологическая диагностика. УЗИ, КТ и МРТ важны при определении размера опухоли, ее местоположения и возможной инвазии в кости. Также ФДГ-ПЭТ и ПЭТ-КТ - показала высокую достоверность и точность изображения у пациентов с карциномой Меркеля и метастазами. Биопсия сторожевого лимфоузла была предложена Cabanas в 1977г. у пациентов с пенильной карциномой и позволила обнаружить микрометастазы в лимфоузлах. Эта техника приобретает большую важность при ведении пациентов с карциномой Меркеля, так как исследования показывают, что пациенты с непораженными шейными лимфоузлами имеют 30% риска наличия микрометастазов.

CK20, как ключевой маркер диагностики карциномы Меркеля (Рис.№2).

В 1992 г. Moll с коллегами выявил, что экспрессия цитокератина 20 (CK20) высоко специфична для карциномы Меркеля. В своем исследовании они изучили 15 образцов карциномы Меркеля на СК20, используя иммуноблоттинг и иммуногистохимию. Во всех случаях СК20 было выраженно позитивным, и авторы предположили, что этот маркер высоко специфичен для карциномы Меркеля. Кроме того, СК20 помог различить карциному Меркеля и мелкоклеточный рак легких, т.к. оба были сходны морфологически. В последующие годы новые исследования показали, что приблизительно в 5% всех образцов карцином Меркеля имеет место нехватка экспрессии СК20. Jaeger показал в последнем опубликованном обзоре, что кроме экспрессии СК20, экспрессия нейрон-специфичной энолазы (NSE) и белков нейрофиламентов (NFP) – специфично для карциномы Меркеля. Другие очень важные маркеры опухоли – тиреодный транскрипционный фактор-1 (TTF-1). TTF-1 – достоверный и точный диагностический маркер для мелкоклеточной карциномы легкого, но неэкспрессируемый карциномой Меркеля. Другие «негативные» маркеры – общий лейкоцитарный антиген (LCA) и цитокератин-7 (СК7), которые положительны при лимфоме и мелкоклеточной карциноме легкого (МККЛ) соответственно. Отличие меланомы и карциномы Меркеля основано на позитивности CК20 у карциномы Меркеля, и негативности HBM45, NKI/C3, и S-100.

Рис.2.

На приведенной выше схеме: расположение клеток Меркеля в эпидермисе, а также встречающиеся маркеры заболевания (frequently and occasionally observed markers) и вирус-специфические маркеры.

Клиническая картина (Рис. №3).

Первыми признаками заболевания является появление безболезненного образования на коже розового или красно-фиолетового цвета, которое быстро растет (в 2 и более раза за последние 3 месяца). Карцинома Меркеля отличается высокой склонностью к возникновению местных рецидивов и лимфогенному метастазированию. В большинстве случаев карцинома Меркеля образуется на лице, голове или шее, однако они также могут появляться на других участках тела, даже в зонах, не подвергающихся воздействию солнечных лучей.

Рис.3.

Карцинома Меркеля. Состояние после хирургического лечения, рецидив.

Лечение.

При карциноме Меркеля 0-I стадии (ТisN0M0, T1N0M0) рекомендуется выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1-2 см от видимых краев опухоли.

При карциноме Меркеля II стадии (Т2-4N0M0) рекомендуется выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1-2 см от видимых краев опухоли. В послеоперационном периоде показана лучевая терапия на область удаленной первичной опухоли.

При карциноме Меркеля III стадии (ТлюбаяN1-2M0) рекомендуется выполнение хирургического лечения – иссечение первичной опухоли с отступом в пределах 1-2 см от видимых краев опухоли, а также выполнение лимфаденэктомии при клинически определяемых лимфатических узлах или после биопсии сторожевого лимфатического узла в случае его поражения. Проведение лучевой терапии необходимо рассматривать в зависимости от клинической ситуации.

При метастатической карциноме Меркеля IV стадия (ТлюбаяNлюбаяM1) рекомендуется проведение системной химиотерапии.

Лучевая терапия.

Карцинома Меркеля – высоко радиочувствительная кожная опухоль. Исследования смогли показать, что адъювантная лучевая терапия первичного очага и лимфатических узлов значительно улучшают местно-региональный контроль и общую выживаемость. С момента открытия MCPyV, дальнейшие исследования покажут, возможно ли использовать экспрессию, как критерий выбора лечения: первичная лучевая терапия, или хирургия с адъювантной лучевой терапией.

Химиотерапия.

Известно, что химиотерапия используется или при запущенной стадии болезни или у пациентов с рецидивом, неоперабельной или диссеминированной болезнью, поэтому исход болезни очень противоречиво обсуждается в литературе. В частности, при ретроспективном анализе большое число работ по адъювантной химиотерапии показывает худшую общую выживаемость, по сравнению с группами пациентов, которые не получали химиотерапию. Исследования показали, что c-kit (тирозинкиназный рецептор) экспрессируется в 15-90% клетками карциномы Меркеля. Были проведены исследование по поиску четкой панели таргетных протеинов и ученые смогли обнаружить, что терапевтически полезные протеины c-kit, Bmi-1, Mcl-1, VEGF-A и VEGF-C, VEGF-R2, PDGF-α и PDGF-β экспрессируются в клетках карциномы Меркеля. Другие последующие исследования показали, что сурвивин был перспективным кандидатом для новой таргетной терапии кациномы Меркеля. Исследования по использованию многоцелевых ингибиторов тирозинкиназы и антисмысловых олигонуклеотидов при карциноме Меркеля показали, что нацеливание на MCPyV может быть перспективным выбором.

Прогноз.

По результатам исследования Allen P.J. и соавт. единственным достоверным прогностическим критерием является состояние региональных лимфатических узлов, оценка которых производилась при биопсии сторожевого лимфоузла с последующим гистологическими и иммуногистохимическим исследованием. У больных без поражения лимфоузлов 5- летняя выживаемость составила 97%, в то время как у пациентов с метастазами в лимфатические узлы – 52%. Средняя продолжительность жизни пациента с IV стадией опухоли составляла 6,8 месяцев. По другим данным частота рецидивов у больных РКМ с метастазами в региональные (сторожевые) лимфатические узлы в 3- летний период составила 60% против 20% больных без изменений лимфоузлов. Последние данные, полученные в ходе крупнейшего исследования РКМ, менее оптимистичны – общая 5- летняя выживаемость больных составила 40%.

Список литературы: 1. Pathogenesis, clinical features, and diagnosis of Merkel cell (neuroendocrine) carcinoma – Patricia Tai. UpToDate; 2. PUVA therapy overview: https://www.emedicinehealth.com/puva_therapy/article_ .. 3. Polyomavirus-Negative Merkel Cell Carcinoma: A More Aggressive Subtype Based on Analysis of 282 Cases Using Multimodal Tumor Virus Detection. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5565758/ 4. Retinoblastoma protein. https://en.wikipedia.org/wiki/Retinoblastoma_protein 5. Merkel cell carcinoma. https://www.merkelcell.org/

6. Lemos B.D., Storer B.E., Iyer J.G. et al. Pathologic nodal evaluation improves prognostic accuracy in Merkel cell carcinoma: analysis of 5823 cases as the basis of the first consensus staging system // J. Amer. Acad. Dermatol. – 2010. – Vol.63(5). – P.751-761

7. Allen P.J., Bowne W.B., Jaques D.P. et al. Merkel cell carcinoma: Prognosis and treatment of patients from a single institution // J. Clin. Oncol. – 2005. – Vol.23. – P.2300-2339. #лимфогенноеметастазирование

Современное лечение карциномы Меркеля в Израиле . Эффективное лечение рака Меркель за рубежом в израильском онкологическом центре Tel Aviv CLINIC. Карцинома Меркеля представляет собой редкий тип , опухоли которого имеют нейроэндокринный характер и чаще наблюдается у пожилых людей.

Факторы риска включают солнечное воздействие, слабость иммунной системы, пожилой возраст и белая кожа. Опухоли Меркеля (Merkel cell carcinoma) свойственно быстро расти и метастазировать в другие органы. Выбор варианта лечения рака Меркеля в Израиле во многом зависит от стадии заболевания и объёма метастазов.

В большинстве случаев карциномы из клеток Меркеля появляются на лице, голове и шее, но иногда опухоли могут развиться в любом месте на теле. Карцинома возникает в клетках Меркеля, которые находятся в основании эпидермиса, наружного слоя кожи. Клетки Меркеля связаны с нервными окончаниями в коже, которые отвечают за осязание.

Даже при лечении рака Меркеля, карцинома часто метастазирует с тенденцией проникать в близлежащие лимфатические узлы. Позже она может проникнуть в мозг, кости, печень или легкие, нарушая функционирование этих органов. Если метастазы не лечить, прогноз может быть смертельным.

Диагностика рака Меркеля в Израиле

Обследование включает: физический осмотр, расширенный анализ крови, удаление опухоли и биопсия. Чтобы определить стадию заболевания может быть выполнена биопсия сторожевого лимфатического узла с одновременным гистохимическим анализом. Часто рекомендуется рентген, КТ грудной клетки и брюшной полости.

Возможно проведение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) или cканирование с октреотидом. По результатам обследования выбирается наиболее эффективный протокол лечения. Продолжительность диагностики 4-6 рабочих дней. Примерная стоимость обследования может составить около $3,850 — 7,400.

Как лечат карциному Меркель в Израиле

План Меркеля за рубежом в онкоцентре Tel Aviv CLINIC может включать хирургию, облучение и химиотерапию. Во время операции хирург удаляет опухоль и часть нормальной кожи вокруг неё. Если обнаружены метастазы в лимфатических узлах, их удаляют с помощью лимфодиссекции.

В некоторых случаях израильские врачи делают , при которой, тонкие слои кожи последовательно удаляют и тут же анализируют на наличие раковых клеткок. Если анализ показывает наличие опухолевых клеток, хирург продолжает удалять ткани до тех пор, пока не достигает здорового края.

Может быть рекомендована для лечения первичной опухоли Меркеля после операции, чтобы убить злокачественные клетки, которые не удалось удалить. Это особенно важно, так как радиотерапия значительно снижает вероятность возникновения рецидива. Иногда радиотерапия в Израиле выполняется для лечения лимфатических узлов рядом с основной опухолью.

Это делают как после, так и вместо лимфодиссекции, а также в случае рецидива. Облучение используется чтобы уменьшить размер или замедлить рост опухоли и максимально облегчить симптомы, вызванные распространением метастазов. Лучевая терапия обычно дается 5 дней в неделю в течение приблизительно 5 или 6 недель.

При метастазах карциномы Меркеля или в случае рецидива наши врачи могут рекомендовать препаратами от различных нейроэндокринных опухолей. Это такие лекарства, как: Цисплатин, Карбоплатин, Этопозид и Топотекан. Чаще всего карбоплатин или цисплатин используется вместе с этопозидом. Топотекан или Bavencio Авелумаб, как правило, имеет меньше побочных эффектов и может быть лучшим вариантом для пожилых людей или тех пациентов, кто имеет серьезные проблемы со здоровьем.

Стоимость лечения карциномы Меркель в Израиле зависит от стадии заболевания, а также вида и объёма назначенных медицинских процедур. Каждому пациенту предлагается индивидуальная программа лечения и соответственно предварительная оценка предстоящих расходов. Онкология является одной из наиболее развитых областей медицинской практики Tel Aviv CLINIC. Об этом свидетельствуют многочисленные отзывы наших пациентов.

Запрос на лечение карциномы Меркель в Израиле

Заполните контактную форму, поля * — обязательны.

Ключевые слова: карцинома Меркеля, нейроэндокринный рак кожи, нейронспецифическая енолаза, хромогранин А.

Карцинома Меркеля (КМ, синоним «нейроэндокринный рак кожи») - это редкий нейроэндокринный рак кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой. В отечественной литературе встречаются единичные публикации, посвященные КМ, в то время как в зарубежной интерес к изучению морфологических, биологических и клинических особенностей КМ очевиден. В поисковой системе www.pubmed.com содержится около 2000 ссылок по запросу Merkel cell carcinoma. Учитывая вышесказанное, а также ежегодный прирост заболеваемости, представляется интересным описание КМ в отечественной литературе.
Впервые клетки Меркеля были описаны в 1875 г. немецким гистологом F.S. Merkel в статье «Tastzellen und Tastkorperchen bei den Haustieren und beim Menschen» . В 1972 г. С. Toker описал 5 пациентов с необычной опухолью кожи и назвал это «трабекулярная карцинома кожи», т.к. при гистологическом исследовании в коже преобладали анастомозирующие трабекулы и пласты из опухолевых клеток . До 1972 г., когда рак из клеток Меркеля был идентифицирован, его относили к «недифференцированной карциноме кожи».
Как правило, КМ характеризуется агрессивным течением, высоким потенциалом метастазирования и частым местным рецидивированием. Заболеваемость КМ в последние годы увеличивается и составляет 0,6 случаев на 100 тыс. населения в 2006 г. (для сравнения: 0,15 случаев на 100 тыс. в 1986 г.) с преобладанием мужчин (около 60%, по данным базы SEER). В течение 15-летнего периода (1986-2001) заболеваемость статистически увеличилась на 8%, в то время как при меланоме кожи - на 3%. Большинство пациентов с КМ - в возрасте старше 65 лет, только 5% пациентов - моложе 50 лет. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составляет 69 лет .
Важно отметить, что имеется взаимосвязь между иммуносупрессией и КМ. Пациенты, имеющие хроническую иммуносупрессию, в 15 раз чаще заболевают КМ по сравнению со здоровой популяцией. Например, КМ намного чаще встречается у пациентов после трансплантации органов и при ВИЧ-инфекции (12/100 тыс. населения/год), и возраст их значительно меньше (около 50% - моложе 50 лет). Интересно, что описано несколько клинических случаев спонтанной регрессии КМ после восстановления функции иммунной системы . Существует ряд признаков, свидетельствующих о весомой связи между развитием КМ и воздействием ультрафиолетового (УФ) излучения: 81% первичных опухолей встречается на коже, подвергающейся воздействию солнца (голова и шея, конечности).
Патогенез КМ полностью еще не изучен, но в настоящее время в литературе все чаще появляются работы, посвященные этой проблеме. В январе 2008 г. Н. Feng и соавт. представили доказательства возможного вирусного онкогенеза. Они исследовали образцы опухоли КМ и обнаружили новый полиомавирус, который был назван «полиомавирус клеток Меркеля» (MCPyV). С открытием мышиного полиомавируса L. Gross в 1953 г. предполагалось, что полиомавирусы вызывают развитие рака у человека. Хотя полиомавирусы могли вызывать развитие опухоли у животных, это еще не говорит о том, что они участвуют в канцерогенезе опухолей человека. Полиомавирусы часто вызывают латентные инфекции без манифестации болезни, но, например, на фоне иммуносупрессии могут вызывать развитие опухоли. На моделях животных возникновению опухоли обычно предшествует интеграция ДНК полиомавируса в геном клетки-хозяина. Интересно, что Н. Feng и соавт. представили данные, что в 6 из 8 MCPyV -позитивных образцов опухолей вирусная ДНК была найдена встроенной в геном опухоли .
Обычно КМ представлена в виде единичного безболезненного однородного неизъязвленного красно-фиолетового узла, который чаще располагается на подверженных УФ-облучению участках кожи (голова и шея, конечности). Также КМ встречается на слизистых оболочках, что составляет 5% от общего числа заболевших. Локализация: в 50% случаев КМ встречается в области головы и шеи, 40% составляют конечности, 10% - туловище и половые органы . На момент постановки диагноза 15% пациентов имеют метастазы в лимфатических узлах, и у 50-70% больных они реализуются в более поздние сроки. Наиболее часто отдаленное метастазирование происходит в кожу, лимфатические узлы, печень, легкие, кости и головной мозг (в порядке убывания) .
Диагностика КМ помимо осмотра и инструментального обследования включает в себя детальное гистологическое исследование. Для окончательной постановки диагноза КМ, как правило, необходимо проведение иммуногистохимического исследования, что позволяет дифференцировать КМ с метастазами мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), В-клеточной лимфомой и анапластической мелкоклеточной меланомой (табл. 1) .
Определение стадии болезни для КМ является важным прогностическим признаком. Система стадирования для КМ была принята для использования во всем мире в 2010 г. Это модифицированная система, которая позволяет определять распространенность по микроскопически (p) и клинически (c) измененным/неизмененным лимфатическим узлам с формированием различных подгрупп для I-III стадий болезни. Для IV стадии подгруппы не выделяются (табл. 2). При стадировании КМ гистологически определяемая степень злокачественности (G) не используется . Кроме того, в этой классификации приведены данные о 1-, 3- и 5- летней выживаемости в зависимости от стадии болезни (табл. 3) .
Морфология КМ
Из-за отсутствия характерных клинических особенностей диагноз КМ ставится на основании гистологического и иммуногистохимического исследований. V. Gould описаны три морфологических варианта, которые используются в морфологической классификации КМ: трабекулярный тип, промежуточный тип и мелкоклеточный тип. Наиболее часто диагностируется промежуточный тип - 80% случаев. Трабекулярный тип встречается редко (10%) и характеризуется менее агрессивным клиническим течением. Мелкоклеточный тип (10%) отличается наиболее агрессивным биологическим поведением . Индекс пролиферативной активности (Ki-67) у пациентов, страдающих КМ, как правило, очень высокий, что свидетельствует о его агрессивном течении . Существуют данные о более благоприятном течении КМ у пациентов, в опухолевой ткани которых определяется инфильтрация CD8+ .
Обследование пациентов с КМ кроме осмотра включает в себя ультразвуковое исследование брюшной полости, соответствующих локализаций первичной опухоли групп лимфатических узлов, рентгенографию органов грудной полости. При выполнении биопсии сигнального лимфатического узла микрометастазы выявляются у 25% пациентов. Для уточнения распространенности процесса рекомендовано выполнение КТ или МРТ.
КМ является опухолью, лечение которой должно быть комбинированным: операция, лучевая терапия и химиотерапия. Решение о выборе лечебной тактики должно приниматься мультидисциплинарной командой специалистов .
Заключение
Пациенты, страдающие КМ, после излечения требуют более частого динамического наблюдения. Рекомендации по наблюдению за больными с КМ в Германии включают в себя выполнение обследования в течение первого года после излечения каждые 6 нед., второго года - каждые 3 мес., третьего года - каждые 6 мес. Обследование включает в себя: физикальный осмотр, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование послеоперационного рубца и регионарных зон метастазирования, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза. Также рекомендуется оценивать значение сывороточных маркеров, таких как НСЕ и хромогранин А .
С учетом невысокой эффективности химиотерапии (короткие периоды ремиссии, частое рецидивирование и прогрессирование после проведенного лечения) представляется наиболее значимым изучение морфологических и биологических особенностей КМ, а также значения сывороточных маркеров (НСЕ и хромогранин А), что, возможно, позволит дополнить или, в отдельных случаях, заменить химиотерапию иммунотерапией или лечением аналогами соматостатина.

Литература
1. Merkel F. Tastzellen und Tastkorperchen bei den Haustieren und beim Menschen // Arkiv fur Mikroskopische Anatomie und Entwicklungsmechanik. 1875. Vol.11. P. 636-652.
2. Toker C. Trabecular carcinoma of the skin //Arch. Dermatol. 1972. Vol. 105. P. 107-110.
3. Robert A. Schwartz Skin Cancer / Recognition and Management; 2d ed., 2008, C. 13. P. 220-225.
4. Jayasri Iyer, Rene Thibodeau, Paul Nghiem. Merkel Cell Carcinoma / ASCO еducational book, 2010. P. 343-348.
5. Feng H., Shuda M., Chang Y., Moore P.S. Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma // Sience. 2008. Vol. 319. P. 1096-1100.
6. Wolfram Goessling, Phillip H. McKee, Robert J. Mayer Merkel cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. P. 558-598.
7. Darrel S. Rigel. Cancer of the skin. - Elsevier, 2005. P. 323-327.
8. Becker J.C. Merkel cell carcinoma // Annals Oncol. 2010. Vol. 21; Symposium article, Supplement 7.
9. AJCC Cancer Staging Manual // Seventh Edition, 2010. P. 315.
10. Gould V.E., Moll R., Moll I. Neuroendocrine (Merkel) cells of the skin: hyperplasia, dysplasias and neoplasms // Lab. Invest. 1985. Vol. 52(4). P. 334-353.
11. Paulson K.G., Iyer J.G., Tegeder A.R. et al. Transcriptome-Wide Studies of Merkel Cell Carcinoma and Validation of Intratumoral CD8+ Lymphocyte Invasion As an Independent Predictor of Survival // J. Clin. Oncol. 2011. Vol.29, № 12. P.1539-1546.
12. Jurgen Becker, Cornelia Mauch et al. Short German guidelines: Merkel cell carcinoma / Journal compilation. - Blackwell Verlag, Berlin. 2008. (Suppl 1). S.15-S16.

Размер: px

Начинать показ со страницы:

Транскрипт

1 Белгородский государственный университет Институт последипломного медицинского образования Белгородское областное патологоанатомическое бюро Должиков А.А. РАК ИЗ КЛЕТОК МЕРКЕЛЯ (методическое пособие для врачей и слушателей элективного курса) Белгород, 2007

2 Предисловие Рак кожи из клеток Меркеля относится к разряду относительно редких новообразований и мало знаком патоморфологам, в том числе и из-за отсутствия до последнего времени его описания в отечественной литературе, в том числе и в большинстве привычных руководств по патоморфологической диагностике опухолей. Имеются лишь единичные журнальные публикации . В зарубежной литературе опубликованы сотни работ по проблеме диагностики и лечения рака из клеток Меркеля. В поисковой системе Стенфордского университета (содержится более 800 ссылок, в международной системе Medline (более полутора тысяч, тогда как в русскоязычной зоне Medline поиск по ключевым словам «рак из клеток Меркеля» не дает ни одной ссылки. Недостаточная информированность является одной из объективных причин диагностических ошибок. Поэтому задачей данного краткого пособия, составленного на основании имеющейся литературы и собственного казуистического опыта, является ознакомление врачейпатоморфологов с наиболее важными сведениями о клинико-морфологических особенностях карциномы из клеток Меркеля. История описания и эпидемиология Впервые рак из клеток Меркеля (РКМ) описан Toker C. в 1972 году как трабекулярный рак кожи, но автор связывал его развитие с потовыми железами. В 1978 году Tang C. и Toker С. на основании обнаружения в опухолевых клетках электронно-плотных гранул предположили в качестве источника опухоли клетки Меркеля. В последующем появилось много синонимов, отражающих его различные особенности: апудома кожи, нейроэндокринный рак кожи, первичный недифференцированный рак кожи, анапластический рак кожи, темноклеточный рак кожи. Наиболее распространенными являются термины «нейроэндокринный рак кожи» и «рак из клеток Меркеля», которые отражают гистогенез и основное свойство опухолевых клеток нейроэндокринную дифференцировку. Распространенность РКМ среди лиц белой расы существенно не отличается в различных странах. Ежегодно наблюдается прирост заболеваемости, что в определенной степени связано и с увеличением продолжительности жизни. В 1999 году в США встречаемость РКМ составляла 0,23 на населения . Последние данные национального ракового института США свидетельствуют о росте частоты РКМ . Если в 1986 году стандартизованный показатель (на населения) составлял 0,15, то к 2001 он достиг 0,44 (8% ежегодного прироста). По данным ракового регистра Финляндии к 2003 году зарегистрирован 141 случай на 5 миллионов населения, что составляет 0,2 случая на Среди темнокожих рас частота РКМ существенно ниже (только 6% всех зарегистрированных случаев). Чаще указывается на преобладание среди больных лиц мужского пола. РКМ является заболеванием преимущественно пожилых и стариков. Средний возраст составляет от 60 до 70 лет. В возрасте старше 65 лет РКМ встречается в 24 раза чаще, чем в возрасте меньше 65 лет, и только в 5% случаев РКМ развивается у пациентов моложе 50 лет. Кроме человека РКМ встречается и у животных, в частности описаны случаи у собак с типичными гистологическими, ультраструктурными и иммунофенотипическими признаками.

3 Этиология РКМ Основным фактором риска РКМ считается солнечное и ультрафиолетовое облучение. Доказательствами этому являются преимущественная локализация на облучаемых участках кожи, а также нередкая ассоциация РМК с другими кожными опухолями, связанными с лучевым воздействием (плоскоклеточный рак, базалиома). Однако нередкое развитие РКМ в менее облучаемых участках кожи свидетельствует и о наличии других факторов. В частности, показан крайне высокий риск у пациентов с псориазом при определенном лекарственном лечении, значение иммунодефицита и иммуносупрессии, воздействия мышьяка. Риск развития РКМ у пациентов с трансплантированной почкой составляет 0,13/1000 в год. В отличие от общей популяции, 49% больных с трансплантированной почкой, у которых развился РКМ были в возрасте меньше 50 лет. Соотношение частоты посттрансплантационных меланом к РКМ составляет 6:1, тогда как в общей популяции оно равно 65:1 . В литературе описана высокая частота других синхронных и метахронных опухолей у больных с РКМ. К ним относятся плоскоклеточный рак кожи, опухолевые заболевания системы крови, рак молочной железы, рак яичников, метастазы мелкоклеточных раков (овсяноклеточный рак легкого и др.), нейробластома. Клиническая картина РКМ В большинстве случаев РКМ проявляется в виде быстро растущих, безболезненных, куполообразно возвышающихся, изредка изъязвленных кожных узелков, имеющих красноватый или синеватый цвет. Чаще поражаются участки кожи, подвергающиеся солнечному облучению. Более 50% наблюдений составляет локализация в области головы и шеи, в области конечностей РКМ локализуется примерно в 40% случаев, в области туловища только в 10%. В области лица чаще поражаются веки. Кожа, покрывающая узелки, обычно гладкая, иногда могут наблюдаться изъязвления, угревидные изменения или телеангиоэктазии. При красном цвете опухоли и кровоточивости с изъязвлением она может быть клинически сходна с ангиосаркомой. Из-за склонности к раннему лимфогенному распространению может наблюдаться быстрое развитие дермальных узелков-сателлитов. По этой же причине частота поражения регионарных лимфоузлов к моменту постановки диагноза составляет 45 91%, отдаленных метастазов 18 52%, частота локальных рецидивов после иссечения опухоли составляет 27 60% и обычно наблюдаются в течение двух лет. В большинстве случаев отдаленные метастазы поражают печень, кости, легкие, головной мозг и отдаленные лимфатические узлы. Имеются сообщения о крупных (до 10 см) метастазах РКМ в почку при невыявленном первичном очаге . Вследствие долгого бессимптомного течения первичной опухоли, первыми проявлениями может быть регионарная лимфаденопатия. Однако может наблюдаться спонтанная регрессия первичной опухоли, и данные случаи расцениваются как прогностически благоприятные. Дифференциальная диагностика РКМ включает мелкоклеточные меланомы, базальноклеточный рак кожи, лимфомы, мелкокруглоклеточные опухоли, метастазы. Стадии и прогноз при РКМ Критериями, на основании которых строилось стадирование РКМ, были размер (до 2 см и больше), вовлечение регионарных лимфоузлов и наличие отдаленных метастазов.

4 Эти критерии вошли и в современную классификацию ВОЗ , в которой РКМ находится в группе нейральных опухолей вместе с примитивной нейроэктодермальной опухолью, саркомой Юинга, периневральной миксомой и зернистоклеточной опухолью. TNM классификация рака кожи из клеток Меркеля (ВОЗ, 2005) Т первичная опухоль Тх первичная опухоль не может быть оценена Т0 первичная опухоль не обнаружена Тis рак in situ Т1 опухоль до 2 см в наибольшем измерении Т2 опухоль больше 2 см, но меньше 5 см Т3 опухоль больше 5 см в наибольшем измерении Т4 опухоль прорастает подкожные структуры (мышцы, кости, хрящи). (В случае множественных одновременных опухолей оценивается опухоль с наибольшим значением Т, а в скобках указывается число других очагов). N регионарные лимфатические узлы Nх регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены N0 нет метастазов N1 есть метастазы М отдаленные метастазы Мх отдаленные метастазы не могут быть оценены М1 нет отдаленных метастазов М1 имеются отдаленные метастазы Таблица 1 Стадии рака кожи из клеток Меркеля Стадия Т N M 0 in situ 0 0 I II 2, III Любая 1 0 IV Любая Любая 1 Наиболее значимым из доказанных прогностических факторов является наличие вовлечения регионарных лимфоузлов. В наблюдениях Morrison W. H. медиана выживаемости больных при наличии регионарных метастазов составила 13 месяцев, при их отсутствии 40 месяцев. Другими факторами неблагоприятного прогноза считаются локализация в области нижних конечностей, размер больше 2 см, возраст старше 60 лет, отсутствие лучевой терапии, позитивные края в резецированном материале. К неблагоприятным патоморфологическим прогностическим признакам относятся: 1) более 10 митозов в поле зрения большого увеличения микроскопа; 2) мелкоклеточный состав опухоли; 3) наличие инвазии в кровеносные и лимфатические сосуды; 4) экспрессия CD44. Гистогенез РКМ Первым об источнике развития РКМ было мнение о происхождении опухолевых элементов из дифференцированных клеток Меркеля.

5 Клетки описаны в 1875 году Фридрихом Меркелем. В базальном слое эпидермиса он обнаружил крупные светлые клетки, которые имели синапсо-подобные контакты с расширенными нервными терминалями. Локализуются клетки Меркеля в непосредственно близости к базальному слою эпидермиса или в его толще. Кроме эпидермиса этих клеток много в эпителии мягкого неба. На основании морфологических и физиологических доказательств они считаются механорецепторами (осязательные диски Меркеля). Кроме этого, установлена их нейроэндокринная функция (клетки APUD системы), морфологическим свидетельством чему являются характерные электронноплотные гранулы. Имеется значительное сходство опухолевых клеток РКМ и клеток Меркеля по иммунофенотипическим и ультраструктурным характеристикам. Однако клетки Меркеля и опухолевые клетки отличаются локализацией преимущественно эпидермис и дерма, соответственно, в опухолевых элементах отсутствуют некоторые биологически активные вещества, свойственные клеткам Меркеля (вазоактивный интестинальный пептид, метэнкефалин). Поэтому более распространена промежуточная точка зрения, что РКМ развивается из незрелых полипотентных клеток кожи, которые приобретают нейроэндокринную дифференцировку в течение злокачественной трансформации. Эта концепция объясняет также сосуществование плоскоклеточного рака кожи и РКМ. Молекулярная биология РКМ На основании цитогенетических исследований обнаружен целый ряд хромосомных дефектов в клетках РКМ, однако точные пути нейроэндокринной дифференцировки не определены. Наибольшее значение имеет делеция в коротком плече хромосомы 1 (1р36), выявленная в 40% случаев. Эта же аберрация является характерной для меланомы и нейробластомы. Другой аномалией является потеря гетерозиготности в хромосоме 3р21, аналогично мелкоклеточному раку легкого. Выявлена мутация гена р53. Наряду с этим в половине случаев выявляется высокий уровень экспрессии bcl-2, ингибирующего апоптоз. Выявлен ряд других генетических аномалий, окончательное значение которых полностью пока не расшифровано. Патологическая анатомия РКМ РКМ поражает дерму и подлежащую клетчатку, редко (не более трети случаев) вовлекает покрывающий эпидермис. Опухоль состоит из мелких округлых или овальных однотипных клеток, имеющих везикулярные ядра с четкими контурами, мелкодисперсным хроматином и мелкими или неразличимыми ядрышками, скудную цитоплазму. Особенностью является большое количество митозов и частое обнаружение картин апоптоза опухолевых клеток (осколки пикноморфных ядер). Ряд авторов выделяют триаду признаков в мелко-круглоклеточных опухолях кожи, которые позволяют заподозрить РКМ: везикулярные ядра с мелкими ядрышками, высокая митотическая активность, выраженность картин апоптоза. Частыми изменениями являются наличие сосудистой инвазии (31 60%), некрозы опухоли (48 60%), периневральная инвазия (48%) . Патогистологические иллюстрации РКМ представлены в приложении. По гистологической картине выделяют мелкоклеточный, трабекулярный и промежуточный варианты. Однако данное подразделение не имеет клинического значения.

6 Мелкоклеточный вариант характеризуется диффузной инфильтрацией мелкими клетками с частым наличием артефактов сдавления. Гистологически он наиболее сходен с мелкоклеточным раком легкого. Трабекулярный вариант представлен оформленными лентовидными тяжами из мелких базофильных клеток, редко наблюдается изолированно. Промежуточный вариант наиболее частый (более 50% наблюдений) и характеризуется наличием крупных солидных узелков и диффузного компонента из базофильных клеток. Диагностика РКМ при обычном гистологическом исследовании может быть крайне сложной в связи со сходством с другими мелкоклеточными опухолями. Решающую роль играют иммуногистохимическое и/или электронномикроскопическое исследования. В РКМ наблюдается экспрессия большинства нейральных/нейроэндокринных маркеров (нейрон-специфическая энолаза, хромогранин А, синаптофизин, белок нейрофиламент), однако опухоль негативна на белок S-100. Экспрессия цитокератинов отличается высоко характерным признаком пятнистая парануклеарная реакция. Наиболее специфичным является цитокератин 20, наблюдается экспрессия и пан-цитокератина. Отсутствие цитокератина 7 помогает отличить РКМ от метастазов мелкоклеточного рака легкого, с которыми дифференциальная диагностика наиболее сложна. В 95% случаев в РКМ выявляется экспрессия CD117. Иммунофенотипическая дифференциальная диагностика представлена в таблице 2. Таблица 2 Некоторые иммунофенотипические критерии дифференциальной диагностики РКМ, мелкоклеточного рака легкого (МКРЛ) и мелкоклеточной меланомы СК 7 СК 20 TTF-1 NSE Vimentin HMB45 S-100 МКРЛ + - / РКМ Меланома / - + Примечание: TTF-1 тиреоидный транскрипционный фактор, NSE - нейронспецифическая энолаза. Дифференциальная диагностика с лимфомами проводится с использованием общего лейкоцитарного антигена (CD 45), мышечные маркеры помогают отличить РКМ от эмбриональной рабдомиосаркомы, CD 99 необходим для различения с внескелетной саркомой Юинга, хотя имеются сообщения об экспрессии данного маркера и в РКМ. В мелкоклеточных меланомах часто отсутствует экспрессия НМВ-45, однако сохраняется характерное сочетание позитивной реакции на S-100 и виментин, отсутствующих в РКМ. Поскольку РКМ гистогенетически и морфологически сходен с меланомой, интерес представляют имеющиеся в литературе некоторые сопоставления данных опухолей , которые приведены в таблице 3. Таблица 3 Сравнительные характеристики РКМ и меланомы (по с изменениями) Характеристики РКМ Меланома Гистогенез из нервного гребня Предполагается Доказан Возраст 95% старше 50 лет Любой Индукция солнечной радиацией Да Да Локализация Развитие после В-клеточных лимфом Наиболее часто - лицо Частота увеличивается На лице редко; у мужчин чаще на туловище, у женщин на конечностях Частота увеличивается

7 В заключение приведем определение РКМ, которое дано в классификации ВОЗ (2005). Рак из клеток Меркеля редкая злокачественная первичная опухоль кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой. Опухолевые клетки обладают морфологическими, иммуногистохимическими и ультраструктурными признаками клеток Меркеля, однако прямая гистогенетическая связь не доказана. Рак из клеток Меркеля это агрессивная опухоль, а ее точная морфологическая диагностика возможна только при использовании иммуногистохимических методов.

8 Приложение Рис. 1. Гистологическая структура РКМ (мелкоклеточный вариант): поля мелких базофильных клеток в дерме, эпидермис без изменений. Рис. 2. Деталь предыдущего препарата

9 Рис. 3. Клеточный состав РКМ: округлые клетки со скудной базофильной цитоплазмой, ядра с четкими контурами, пылевидным хроматином, слабо различимыми ядрышками Рис. 4. Экспрессия цитокератина 20 в виде парануклеарного пятна

10 Рис. 5. Деталь предыдущего препарата. Рис. 6. Экспрессия эпителиального мембранного антигена в виде диффузного окрашивания цитоплазмы

11 Рис. 7. Диффузная цитоплазматическая экспрессия хромогранина А Рис. 8. Промежуточный гистологический вариант: в левой части участок трабекулярного строения, в правой части микропрепарата мелкоклеточная структура

12 Рис. 9. Участок трабекулярной структуры Рис. 10. Скудная виментин-позитивная строма РКМ

13 Рис. 11. CD45 в единичных лимфоцитах (темные клетки в центре и левой части микропрепарата) в строме РКМ

14 Литература 1. Галил-Оглы Г.А., Паклина О.В., Сергеев Ю.В. и др. Рак из клеток Меркеля // Архив патологии С Allen P.J., Bowne W.B., Jaques D.P. et. al. Merkel cell carcinoma: Prognosos and Treatment of patients from a single institution // J. of Clin. Oncol V N10. p Atlas of Tumor Pathology/ Third Series. Fascicle 14: Tumors of the Lymph Nodes and Spleen / Armed Forces Institute of Pathology. Washington. Electronic Fascicle. Ver Bichakjian C. K., Lowe L., Lao C.D. et. al. Merkel cell carcinoma: Critical review with guidelines for multidisciplinary management // Cancer V.110. N 1 (July). p Koljionen V., Bohling T., Granhroth G. et al. Merkel cell carcinoma: a clinicopathological study of 34 patients // Eur. J. Surg. Oncol p Konno A., Nagata M., Nanko H. Immunohistochemical diagnosis of a Merkel cell tumor in a dog // Vet. Pathol Leech S.N., Kolar A.J.O., Barrett P.D. et. al. Merkel cell carcinoma can be distinguished from metastatic small cell carcinoma using antibodies to cytokeratin 20 and thyroid transcription factor 1 // J. Clin. Pathol p Miller R.W., Rabkin C.S. Merkel cell carcinoma and melanoma: Etiological similarities and differences // Cancer Epidemiol., Biomarkers and Prev V. 8. p Pectasides D., Pectasides M., Economopoulos T. Merkel cell cancer of the skin // Annals of Oncology p Pollheimer V.S., Bodo K., Pollheimer M. J. et al. Merkel cell carcinoma metastasizing to the kidney mimicking primary neuroendocrine renal cancer. Case report // APMIS Jun; 115 (6). p World Health Organization Classification of Tumors Pathology and Genetics of Tumors of the Skin / Edited by Weedon D., Le Boit P., Burg G., Sarasin A. Lyon, p. Сдано в набор Подписано в печать Формат 60х84 1/16. Объем 1,0 усл. печ. л. Гарнитура Times. Тираж 100 экз

2012 г. ББК Р569.60 Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург РАК ИЗ КЛЕТОК МЕРКЕЛЯ Трудности в тактике ведения больных РКМ обусловлены быстрым и агрессивным течением опухоли, сложной диагностикой

О.В. Пономарева О.В. Юрченко Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, Украина Ключевые слова: неходжкинские индолентные В-клеточные лимфомы,

УДК: 618.14 006.6 074 037 ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗА ПРИ РАКЕ ЭНДОМЕТРИЯ А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева, Н.Г. Крицкая НИИ онкологии СО РАМН, г. Томск 634050, г. Томск, пер.

«ЛЕКАРСТВА» ОТ СТАРЕНИЯ ВОЗМОЖНО ЛИ ИХ СОЗДАНИЕ? Выполнила работу Ноготкова Виктория Сыктывкарский Государственный Университет Институт Естественных наук 2013 2 Содержание Введение 3 Глава 1. Молекулярные

Материалы сайта www.mednet.ru ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОРГАНИЗАЦИИ И ИНФОРМАТИЗАЦИИ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ АМУРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ кафедра

Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации ГОУ ВПО Ижевская государственная медицинская академия Росздрава СУДЕБНО-МЕДИЦИНСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА МЕХАНИЧЕСКИХ ПОВРЕЖДЕНИЙ

1, 2010 Обмен опытом УДК -06:616.153.96 Аутоиммунный гепатит с аномально высоким уровнем сывороточного альфа-фетопротеина (Клиническое наблюдение) А.О. Буеверов, Е.С. Долмагамбетова

ИНСТИТУТ ПРОБЛЕМ БЕЗОПАСНОГО РАЗВИТИЯ АТОМНОЙ ЭНЕРГЕТИКИ Ответы Гуськовой А.К. на вопросы молодых ученых [Часть 1] 1 Оглавление ВЛИЯНИЕ РАДИАЦИИ НА ЗДОРОВЬЕ... 3 Вопрос 1: Всегда ли радиация опасна?...

Обзоры 11 УДК 616-006.448-06:616.71 Поражение костей при множественной миеломе Б.И. Гельцер, Н.Н. Жилкова, Н.Д. Ануфриева, Е.А. Кочеткова Владивостокский государственный медицинский университет (690950

WHO/CHS/RHR/99.15 ЮНЭЙДС/99.35R Для широкого распространения ВИЧ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ ОБЗОР ВОЗ Обложка: Мер Ни Мерэн Всемирная организация здравоохранения, 1999 г. Объединенная Программа Организации Объединенных

Интервью было подготовлено для издательского дома «Собеседник» Злокачественные новообразования: генетический аспект. На вопросы отвечает доктор медицинских наук Людмила ЛЮБЧЕНКО, заведующая лабораторией

Изменение фенотипа лимфоцитов при неиммунодефицитных патологиях Пичугина Л.В. ЗАО БиоХимМак Иммунокомпетентные клетки реагируют на протекающие в организме процессы (воспаление, колебания гормонального

ПОСЛЕДСТВИЯ ОБЛУЧЕНИЯ ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ ЧЕЛОВЕКА В РЕЗУЛЬТАТЕ ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ АВАРИИ Научное приложение D к Докладу НКДАР ООН 2008 года Генеральной Ассамблее ОРГАНИЗАЦИЯ ОБЪЕДИНЕННЫХ НАЦИЙ ПОСЛЕДСТВИЯ ОБЛУЧЕНИЯ

Научно-практический центр профилактики и лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и детей Республиканская клиническая инфекционная больница Иркутское областное отделение Российского Красного Креста Детский

Главная » Группы » Лечение карциномы меркель в израиле. Саркома Меркеля: лечение, диагностика, симптомы Рак кожи из клеток меркеля