Принципы терапии герпетической инфекции

Лечение больных рецидивирующим генитальным герпесом (РГГ) представляет определенные трудности как из-за отсутствия четкого понимания отдельных механизмов заболевания, часто рецидивирующего течения, так и в связи с отсутствием высокоэффективных и доступных противогерпетических химиопрепаратов (ХП) в сети практического здравоохранения.

В терапии больных РГГ мы придаем большое значение выработке тактики ведения пациента, установлению хорошего психологического климата во взаимоотношениях больного и врача, подбору оптимальных лекарственных форм и схем лечения, последующему диспансерному наблюдению.

Доверительные отношения с пациентом особенно важны, ибо у 30-50% больных РГГ имеются различные нарушения со стороны психоэмоциональной сферы. Так, S. M. Bierman (1978) при анализе поздних психологических реакций у больных РГГ показал, что депрессия беспокоила 50% больных, ограничение контактов - у 53%, снижение либидо - у 35%, сексуальная абстиненция - у 10%, пониженная работоспособность - у 40% и суицидальные мысли были отмечены у 10% обследованных лиц. К сожалению, часть больных РГГ реализуют на практике свои суицидальные наклонности. Поэтому мы считаем обоснованным консультирование пациентов с РГГ специалистами различного профиля: психологами, гинекологами, сексопатологами, психотерапевтами, дерматовенерологами, инфекционистами, иммунологами и др.

Открытые с помощью методов молекулярной биологии механизмы репликации ВПГ, а также изучение взаимодействия герпесви-русов с чувствительными клетками позволили создать целый ряд эффективных химиотерапевтических средств, обладающих противо-герпетической активностью. Клинический опыт их применения показал, что, быстро и эффективно купируя острые проявления ГИ, противогерпетические средства не предотвращают повторного ре-цидивирования хронической ГИ, а в ряде случаев даже не снижают частоту рецидивов. Учитывая, что при герпесе, как и при других хронических заболеваниях с длительной персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы, для повышения эффективности проводимого лечения в схемы терапии необходимо включать иммунобиологические препараты, способствующие коррекции иммунного статуса больного. Однако даже при применении современных схем комплексной терапии острых проявлений ГГ не всегда удается избежать повторного рецидивирования заболевания, а в ряде случаев добиться нормализации иммунологических показателей у больных с этим недугом. В связи с этим необходимо продолжить лечение в межрецидивный период с целью закрепления полученного терапевтического эффекта, коррекции остаточных иммунологических нарушений и создания благоприятных условий для проведения заключительного этапа лечения, дающего выраженный противореци-дивный эффект, каким является применение герпетической вакцины. Иными словами, больные рецидивирующим ГГ требуют лечения как в остром периоде (рецидив), так и в периоде реконвалесценции и в межрецидивном (ремиссия) периоде болезни.

Изложенные выше общие принципы терапии предопределяют комплексный системный подход к лечению ГГ, причем в случае хронического рецидивирующего герпеса необходимым условием борьбы с этим заболеванием является проведение терапии в 4 взаимосвязанных между собой этапа, подробно описанных ниже. Длительность, интенсивность и объем терапевтических вмешательств определяются клинической формой заболевания и тяжестью его течения, а также периодом болезни, возрастом, наличием осложнений и сопутствующей патологии.

Принципы этапного лечения и профилактики герпетической инфекции (Исаков В. А., Ермоленко Д. К., 1991,1996)

I ЭТАП - ЛЕЧЕНИЕ В ОСТРЫЙ ПЕРИОД БОЛЕЗНИ (РЕЦИДИВ).

1. Базовая терапия - противогерпетические препараты (внутри венно, перорально, местно). Обязательное увеличение дозы хи- миопрепарата (в 2 раза по сравнению с лицами с нормальной иммунной системой) и продолжительности курса лечения и про филактики (недели, месяцы) у лиц с ИДС.

   Антивирусные (этиотропные) химиопрепараты с различным механизмом действия применяются в сочетании с иммунобиологическими средствами: препараты ИФН или его индукторы, иммуномо-дуляторы. системная энзимотерапия (про- или пребиотики).

2. Природные антиоксиданты (витамины Е и С), курс 10-14 дней.
3. В случае выраженного экссудативного компонента показаны ингибиторы простагландинов (индометацин и др.), курс 10-14 дней.

   II ЭТАП - ТЕРАПИЯ В СТАДИИ РЕМИССИИ, ПОСЛЕ СТИХАНИЯ ОСНОВНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ (РАННЯЯ РЕКОНВАЛЕСЦЕНЦИЯ, 8-15-й дни рецидива).

Основная цель - подготовка больного к вакцинотерапии.

1. Иммуномодуляторы (возможно те же, что и в остром периоде).
2. Адаптогены растительного происхождения.
3. При выраженной иммуносупрессии - гормоны тимуса (тималин и др.) коротким курсом.

   Продолжается коррекция ферментативных нарушений, восстановление нормальной микрофлоры кишечника (системная энзимотерапия, про- или пребиотики).

III ЭТАП - СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ПРОФИЛАКТИКА РЕЦИДИВОВ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙИНФЕКЦИИСИСПОЛЬЗОВАНИЕМГЕРПЕТИЧЕС- КИХ ВАКЦИН (инактивированных, рекомбинантных, через 2-3 месяца после окончания рецидива).

Цель вакцинации - активация клеточного иммунитета, его им-мунокоррекция и специфическая десенсибилизация организма. Этот этап наступает после достижения стойкой клинико-иммунологической ремиссии (если это оказывается возможным). Хороший эффект получен при использовании инактивированной вакцины «Витагерпавак» (Москва) в сочетании с циклофероном.

IV ЭТАП - ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ И РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИЕЙ.

Активное наблюдение с клинико-лабораторным мониторингом, санация хронических очагов инфекции, иммунореабилитация. Симптоматическая (патогенетическая) терапия с учетом состояния пациента (системная энзимотерапия, пребиотики, иммуномодуляторы и т. д.). Повторное использование вакцины с целью профилактики рецидивов ГВИ.

Преимущества комплексной терапии герпетической инфекции

• Сочетанное применение противогерпетических химиопрепаратов и иммунобиологических средств обеспечивает аддитивный или синергидный эффект.
• Снижение дозы противовирусного химиопрепарата, а следовательно, вероятности развития побочных эффектов, уменьшение токсического воздействия на организм больного.
• Снижение вероятности возникновения устойчивых штаммов гер-песвирусов к данному препарату.
• Достижение иммунокорригирующего эффекта.
• Сокращение продолжительности острого периода болезни и сроков лечения.

Критериями оценки эффективности лечения являются:

• уменьшение времени везикуляции;
• уменьшение времени эпителизации;
• уменьшение площади поражения;
• уменьшение/исчезновение общеинтоксикационного синдрома;
• увеличение продолжительности ремиссии в 1,5-2 раза и более;
• уменьшение частоты осложнений: ганглионит, менингит и др. (в случае опоясывающего герпеса).

Противовирусные препараты применяют нередко одномоментно местно и парентерально (перорально). Хороший терапевтический эф-фект дает ацикловир, а также препараты второго поколения - валацик-ловир (валтрекс) и фамцикловир (фамвир). Менее активны бромуридин, бонафтон, теброфеновая или флореналевая мазь. Используют препараты растительного происхождения (флакозид, хелепин, алпизарин). Курс лечения рецидива ГИ обычно составляет 5-10 дней (табл. 9).

Более 30 лет АЦ применяется в лечении больных ГИ. За это время в мире ацикловиром пролечено свыше 50 млн человек. Наш коллектив за последние 10 лет накопил большой опыт применения АЦ при лечении более 800 больных различными формами ГИ, в том числе генитальным герпесом. АЦ обладает выраженным противогерпетическим действием, быстро купирует основные клинические проявления РГГ у больных, что способствует наступлению ремиссии.

Химическая структура АЦ представляет собой ациклический аналог дезоксигуанозина, природного компонента ДНК, где кольцевая структура сахара замещена ациклической боковой цепью. В результате такой модификации вирусная ДНК-полимераза воспринимает его в качестве субстрата для производства вирусной ДНК. Являясь аналогом дезоксигуанозина, АЦ, подобно другим нуклеозидным аналогам, должен фос-форилироваться, прежде чем станет активным. Фосфорилирование, в результате которого образуется ацикловиртрифосфат (АЦТФ) - конечный продукт, нарушающий синтез вДНК, происходит в три этапа с образованием последовательно моно-, ди- и ацикловиртрифосфата. Основной, первый этап фосфорилирования АЦ происходит под воздействием специфического фермента ВПГ - тимидинкиназы, причем этот процесс не наблюдается в сколько-нибудь заметной степени в не-инфицированной клетке. В результате ошибки вирусной ДНК-полиме-разы АЦТФ встраивается в вирусную ДНК и прерывает синтез вирусной ДНК, блокируя репликацию вирусных частиц.

Таким образом, два ключевых свойства - высокая избирательность и низкая токсичность по отношению к клеткам организма человека, обеспечили ацикловиру успех среди остальных противогерпетических препаратов. Однако чувствительность к АЦ различных герпесвиру-сов неодинакова. В порядке убывающей чувствительности к АЦ они располагаются следующим образом: ВПГ-1, ВПГ-2, вирус ветряной оспы - опоясывающего герпеса, вирус Эпштейна-Барра и ЦМВ, ВГЧ-6 и ВГЧ-7, у которых отмечается недостаток вирусспецифической тимидинкина-зы, что требует для их подавления более высоких концентраций АЦ.

Таблица 9. Средства терапии и профилактики герпесвирусных инфекций

Следует отметить, что не существует общепринятой классификации противогерпетических средств. Их можно группировать по химической структуре, точке приложения или механизму действия. До появления специфически действующих аномальных нуклеотидов в терапии ГИ чаще всего использовали сочетания специфических ингибиторов синтеза вирусной ДНК с неспецифическими иммуномодуляторами или противогерпетическими вакцинами (табл. 9). В настоящее время в терапии ГИ приоритетное значение получили аномальные нуклеотиды, в частности, АЦ, который стал моделью для создания серии других синтетических противогерпетических препаратов (ганцикловир, фоскарнет, валацикловир, фамцикловир и пр.).

Сегодня врач может выбрать противогерпетический препарат; в то же время следует помнить о недостатках, присущих всей группе ациклических нуклеозидов: препараты подавляют только активную репликацию герпесвирусов. Поэтому разовое (курсовое) использование препаратов этой группы не предотвращает развития рецидивов болезни, инфицирования родственным или новым типом герпесвирусов, не влияет на показатели иммунитета (Исаков В. А. и др., 1993; Хахалин Л. Н., 1997).

Перспективы терапии герпесвирусных инфекций

Необходимо упомянуть о двух основных подходах, которые были применены для решения отмеченных проблем.

Первый подход был нацелен на улучшение нуклеотидной структуры препаратов для достижения более высокой биоусвояемости, внутриклеточной фармакокинетики или противовирусной активности. Ранее были суммированы механизмы действия противовирусных соединений, воздействующих на синтез вирусной ДНК.

Второй подход состоял в создании совершенно новых химических структур, обладающих абсолютно различными механизмами действия с целью усовершенствования их in vitro противогерпетической активности.

Для лечения ЦМВ-инфекции у лиц с ослабленным иммунитетом, ВГЧ-6 у лиц после трансплантации стволовых клеток одобрено внутривенное применение ганцикловира и фоскарнета (Yoshikawa Т., 2003). Исследуется возможность применения пероральных форм ганцикловира, лобукавира, ISIS 2922 и цидофовира при ЦМВИ, а соривудина при ОГ.

Разрабатывается схема применения ВАЦ для предупреждения ЦМВ-инфекции, а фамцикловира и лобукавира - для лечения вирусного гепатита В.

Ведутся работы по применению n-докозанола при ВПГ-, а сидо-фовира - при ВПГ- и ЦМВ-инфекциях, для лечения других вирусных инфекций. Известно, что при ЦМВИ побочные эффекты от специфической терапии труднее контролировать чем течение самой ЦМВИ, а применение этих препаратов в клинике объясняется лишь тяжестью заболевания и отсутствием более безопасных терапевтических средств. Проблема токсичности анти-ЦМВ средств остается одной из главных, хотя ситуация улучшилась в связи с разработкой новых лекарственных форм. Напротив, анти-ВПГ препараты всегда служили стандартом безопасности, которому должны удовлетворять все вновь появляющиеся химические соединения.

Недавно опубликованы сообщения об ингибиторах хеликаз и прай-маз - первых ненуклеозидных антивирусных соединениях, которые, согласно доклиническим данным, значительно превосходят по действию современные средства лечения ВПГ-инфекции (Crate J. J., 2002; Kleymann G., 2003). Хеликаза и праймаза - это ферменты ГВ, которые «разворачивают» (расплетают) вДНК и начинают транскрипцию вДНК, т. е. участвуют в начальных этапах репродукции вирусов герпеса. Разработанные препараты ингибируют указанные ферменты, прерывая цикл размножения ВПГ.

Препарат BAY57-1293 использовали при лечении экспериментального ГГ у морских свинок (ВПГ-2). Ээффективность лечения значительно выше, чем ВАЦ: быстрее проходили клинические симптомы ГГ, значительно продолжительнее был период ремиссии.

Препарат BILS 179 BS: ИД50 (доза препарата, ингибирующая вирусную репродукцию на 50%) была в 5-50 раз ниже, чем у АЦ и ВАЦ, и в 10-50 раз ниже, чем у ФЦВ. Индекс селективности в 8 раз выше, чем у АЦ и ВАЦ, и в 10 раз выше, чем у ФЦВ. Существенные различны выявлены в частоте резистентности вирусов герпеса к ХП: к АЦ, ВАЦ, ФЦВ - 1 х 10 -3 , а к ингибитору хеликаз-праймаз - 0,5-4 х 10 -6 т. е. намного реже (Kleymann С, 2003).

Ингибиторы межбелкового взаимодействия ЦМВЧ - новая группа низкомолекулярных соединений (молекулы) - AL5, AL9, AL12, AL18 и AL21 блокируют взаимодействие между вспомогательной субъединицей ДНК-полимеразы и каталитической субъединицей (С-концевые 22 аминокислоты), приводя к подавлению синтеза длинноцепочечной ДНК ЦМВ. Специфичны, низкотоксичны (Loregion A., Coen D. М., 2006). Несомненно, препараты ингибиторы хеликаз-праймаз и ингибиторы межбелкового взаимодействия ЦМВЧ позволят значительно повысить эффективность терапии рецидивирующих ГВИ, улучшат качество жизни пациентов.

Тактика врача при лечении рецидивирующего генитального герпеса

Лечение РГГ не должно быть однонаправленным. В настоящее время стратегия лечения рецидивирующего ГГ включает:

(а). Эпизодическое лечение обострений , для чего используют АЦ в дозе по 200 мг 5 раз в день в течение 5-10 дней подряд. При тяжелом герпесе либо течении основного заболевания у лиц со сниженным иммунитетом дозировки необходимо увеличивать вдвое. Следует отметить, что раннее начало применения АЦ дает наиболее быстрый терапевтический эффект.

(б). Длительную непрерывную супрессивную терапию (6-12 мес. и более). После купирования острых явлений РГГ назначают АЦ в дозе по 400 мг 2 раза в день либо по 200 мг 4 раза в день в течение нескольких месяцев. Такая длительная непрерывная супрессивная терапия АЦ особенно показана больным, у которых заболевание часто рецидивирует (6 и более рецидивов в год), протекает тяжело или приводит к изменению в психике - при менструальном герпесе (Л. А. Марченко, 1996). При снижении общей дозы и частоты приема промежутки времени до возникновения рецидивов уменьшались. Считается, что дозы и продолжительность лечения первичного эпизода ГГ и первого эпизода непервичного ГГ должны быть в два раза больше, чем при лечении рецидивов, когда длительность лечения зависит от скорости регрессии клинических признаков рецидива.

(в). Цели терапии опоясывающего герпеса. Необходимо прервать репликацию ВОГ для: предупреждения развития неврологических нарушений, постгерпетической невралгии (ПГН), зостер-ассоциирован-ной боли, профилактики распространения сыпи, развития офтальмо-герпеса и менингоэнцефалита.

При частоте рецидивирования герпеса более 6 раз в год целесообразно назначение супрессивных схем противовирусных препаратов. Стандарной дозой для АЦ, при длительном хроническом применении считается доза 800 мг в сутки (400 мг 2 раза в день). Преимущество валацикловира состоит в возможности эффективного его применения только один раз в день по 500 мг. Фамцикловир, несмотря на его фармакокинетические преимущества перед первыми двумя препаратами, неэффективен при кратности его применения менее 2 раз в сутки. Продолжительность супрессивной терапии не определена.

Показано, что АЦ эффективен и хорошо переносится при супрессивной терапии, продолжающейся в течение 5 лет. В течение любого квартала пятого года лечения АЦ процент больных без рецидивов колебался от 85 до 90%. Более чем у 20% больных в течение всех пяти лет лечения вообще не было обострений.

Начиная работать с пациентом, врач обязан рассказать ему о провоцирующих факторах, чтобы затем больной попытался установить, какие факторы способствуют обострению болезни. Необходимо рассказать пациенту о начальных признаках РГГ, чтобы он мог сразу (рано!) начать применение АЦ. Это может существенно сократить продолжительность рецидива и даже помочь избежать фазы образования эрозий. Рано начатое лечение АЦ способствовало быстрому наступлению клинико-им-мунологической ремиссии (Исаков В. А. и др., 1993, 1996).

Затем больного РГГ учат оказывать себе симптоматическую тера-пию (прием аналгетиков), рассказывают о гигиене половых органов и необходимости воздержания от половых контактов во время болезни и лечения.

В последние годы появились сообщения, указывающие на возможность формирования резистентных штаммов ВПГ при использовании АЦ. Причем устойчивые к АЦ штаммы вируса герпеса чаще выделяются у больных с герпетическими пневмониями, энцефалитами, кожно-слизистой формой ГИ на фоне выраженного иммунодефицита. Противовирусная терапия герпеса у больных со сниженным иммунитетом имеет определенные особенности: дозы АЦ (валацикловира, фамцикловира) и продолжительность курса лечения увеличиваются в 2 раза. Применяются также фоскарнет, ганцикловир и видарабин.

Терапия инфекционного мононуклеоза включает назначение АЦ по 800 мг 5 раз в сутки перорально или парентерально по 5 мг/кг каждые 8 часов при тяжелом течении. Возможно применение видарабина по 7,5-15 мг/кг в сутки внутривенно капельно или фоскарнета по 60 мг/кг 3 раза в сутки внутривенно капельно с последующим назначением препарата в дозе 90-120 мг/кг в сутки. Применяют фамцикловир (фамвир) по 250 мг 3 раза в день в течение 10-14 дней, иммунотропные средства (циклоферон, амиксин).

Применение иммуномодуляторов. До последнего времени на Западе терапию рецидивирующей ГИ проводили исключительно ацикловиром (и его производными). Однако лишь недавно западные коллеги признали ограниченность использования противовирусной монотерапии при лечении пациентов с ГИ и предлагают иммуномодуляторы в качестве потенциально нового способа лечения гениталъного герпеса (Leung D. Т. et ah, 2000; Marques A. R. et ah, 2000; Miller R. L. et ah, 2002). Это еще одно подтверждение правильности нашего стратегического направления на комплексную терапию больных рецидивирующей ГИ (в т. ч. гениталь-ным герпесом) препаратами с противовирусной, иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью.

Выделение в ряде случаев резистентных (в том числе исходно резистентных) к АЦ ВПГ представляет серьезную проблему при лечении конкретного больного и может непосредственно повлиять на течение и исход заболевания. Это обстоятельство заставляет активно разрабатывать методы комплексной терапии РГГ с использованием антивирусных ХП в сочетании с ИФН и его индукторами. Широкий спектр физиологических функций интерферонов (противовирусная, радиопротектив-ная, антипролиферативная и иммуномодулирующая) указывает на их контрольно-регуляторную роль в сохранении гомеостаза. Показано, что ИФН вызывает усиление клеточного иммунитета, что выражается в стимуляции фагоцитоза, повышении цитотоксичности ЕК, активации цитотоксичности иммунных лимфоцитов, увеличении экспрессии клеточных антигенов. Имеются указания о влиянии различных доз ИФН, в частности реаферона, как на систему цАМФ, так и на состояние клеточных мембран лимфоцитов. Сочетанное применение in vitro АЦ с ИФН или его индукторами давало потенциирующий и синергидный эффект в отношении ВПГ-1, ВПГ-2 и вируса Herpes zoster.

В своей работе мы применяли при лечении 75 больных РГГ ген-ноинженерный а-2 ИФН (реаферон), который вводили совместно с антиоксидантами. Реаферон в дозе 1 млн ME вводили внутримышечно ежедневно в течение 7-10 дней. Показан отчетливый терапевтический эффект у 78% пролеченных больных. Использование реаферона совместно с противовирусными препаратами оказалось еще более эффективным.

Широко используются интерферонсодержащие мази и кремы для местного лечения кожи и слизистых оболочек как монотерапия либо в сочетании с системным применением ИФН и противовирусных средств. Возможно использование липосомального ИФН. Как показали специальные исследования, при использовании липосом, содержащих ИФН, улучшается проникновение препарата внутрь клетки, пораженной вирусом, а также значительно увеличивается длительность его присутствия в месте введения по сравнению со временем нахождения там свободного ИФН. Кроме того, установлено, что ИФН в липосомах оказывается защищенным от действия протеаз, имеющихся в биологических жидкостях организма.

Патогенетически обоснованным является назначение больным РГГ ферментативного препарата трипсина, являющегося аналогом естественного фактора противовирусной защиты организма. Нами применялся трипсин в комплексной терапии больных простым и опоясывающим герпесом. Препарат трипсина кристаллического назначали внутримышечно 1 раз в сутки в дозе 0,02 мг/кг массы тела, не более 10 мг на инъекцию. Продолжительность курса составляла 5-10 дней. Получен стойкий клинический эффект.

Рекомендуется включать в терапию больных РГИ препараты с анти-оксидантной активностью, позволяющие частично восстановить способность клеток крови к синтезу а- и у-ИФН. Применяют природные антиоксиданты (витамины Е и С) по схеме, курс 7-10 дней. В случае выраженного экссудативного компонента показано назначение ингибиторов простагландинов (индометацин и др.) в течение 7-10 дней.

Считают, что рецидивирующие формы герпеса встречаются у 2-6% населения, генитальным герпесом страдает 0,5-2,0%, а в развитых странах - до 6-10% взрослого населения. У больных с онкологической патологией герпетическая инфекция встречается в 50%, а при ВИЧ-инфекции - в 60-100% случаев. Таким образом, герпетическая инфекция является серьезной проблемой для больных с иммунодефицитными состояниями.

С целью профилактики рецидивов ГИ , в т. ч. генитального герпеса, в фазе клинико-иммунологической ремиссии можно использовать противогерпетическую культуральную сухую инактивированную вакцину с умеренной эффективностью, которую производит Санкт-Петербургский НИИ вакцин и сывороток. Следует отметить, что этот этап чаще наступает не ранее 2 месяцев после окончания фазы обострения ГГ, при наличии клинико-иммунологической ремиссии заболевания. Базовая схема вакцинации инактивированной вакциной: 0,2 мл вакцины вводят внутрикожно в сгибательную поверхность предплечья. Цикл вакцинации состоит из 5 инъекций, которые проводятся с интервалом в 4 дня. Основной курс включает 2 цикла с 10-дневными перерывами между ними. Для стойкого профилактического эффекта необходимо проведение повторных курсов вакцинации через 3-6-12 месяцев (Баринский И. Ф. и др., 1986). Существуют и другие схемы введения вакцин.

Известно, что иммунодефицит у больных РГГ в фазе ремиссии может длительно сохраняться, в том числе остается низким титр сывороточных интерферонов, снижена продукция ИФН лейкоцитами. В связи с этим рекомендуют специфическую вакцинацию проводить на фоне использования препаратов ИФН и его индукторов. Разработанный нами принципиально новый подход к использованию противогерпетической культу-ральной сухой инактивированной вакцины позволил повысить эффективность вакцинации против простого герпеса с 48,7 до 90,8% (рРанее мы предложили (1994-1996 гг.) использование противогерпетической вакцины в сочетании с циклофероном (Исаков В. А., Ермоленко Д. К., 1994). Для вакцинотерапии отобрали 64 больных рецидивирующим ГГ в возрасте от 21 до 39 лет обоего пола. Частота рецидивов составляла 1 раз в 4-6 недель (часто рецидивирующая форма ГГ), продолжительность болезни - от 2 до 12 лет. Курс вакцинотерапии составлял 5 внутрикожных инъекций по 0,2 мл через 72 часа. За сутки до введения вакцины больным назначались инъекции ЦФ (5 инъекций по схеме). Через 10 дней повторяли курс вакцинотерапии совместно с ЦФ. 34 больным назначали вакцину в сочетании с ЦФ, а 30 больным - только вакцину. Во время проведения терапии рецидивов заболевания не было. Однако в течение 1 месяца после проведенной терапии у 6 больных (17,6%), получавших вакцину и ЦФ, а также у 12 больных (40%), леченных только вакциной, были зарегистрированы рецидивы ГГ, которые купировались АЦ.

Продолжительность ремиссии ГГ увеличилась после применения вакцины в сочетании с ЦФ у 4 пациентов (11,7%) в 2,5-3,5 раза, а у 24 (70,7%) - в 4-5 раз. В группе больных, леченных одной вакциной, продолжительность ремиссии возросла лишь в 2,5-3,5 раза. Таким образом, отечественный индуктор интерферонов циклоферон может быть рекомендован для купирования рецидивов ГГ, а также для профилактики обострений заболевания с использованием вакцины в сочетании с ЦФ.

Терапия генитального герпеса у беременных. Существует рациональная тактика ведения родов у женщин, основанная на использовании мероприятий противоэпидемического режима и расширении показаний к оперативному родоразрешению. В случае развития локализованных форм инфекции во время беременности показано назначение специфического противогерпетического лечения. Однако большинство специфических противогерпетических препаратов обладают токсичностью по отношению к плоду и поэтому не могут быть применимы для парентерального введения. Местные формы этих препаратов (мази, кремы, гели) применимы во время беременности без каких-либо ограничений (Ярославский В. К. и др., 1996).

При типичной клинической и атипической формах ГИ показано специфическое лечение противогерпетическими препаратами в сочетании с терапией, направленной на сохранение беременности. В настоящее время еще недостаточно разработан вопрос о тактике ведения беременности при бессимптомной форме ГИ. Использование противогерпетических препаратов в этих случаях вызывает опасения в связи с возможностью их неблагоприятного влияния на плод.

Имеются сообщения о положительном эффекте применения АЦ для лечения ГИ во время беременности. Ацикловир обладает высокой эффективностью при системном применении для профилактики герпеса новорожденных и неблагоприятного влияния ГИ на течение беременности и развитие плода. Применение внутривенных инъекций АЦ для лечения тяжелой генерализованной ГИ у беременных женщин сопровождалось хорошим результатом как для матери, так для плода и новорожденного. Ацикловир в виде мази и крема используют для лечения локализованных форм ГИ. Крем АЦ наносят на пораженные участки кожи и слизистых оболочек 5 раз в день в течение 5-7 дней (до 10 дней). Иногда на месте нанесения препарата отмечаются гиперемия, небольшая сухость и шелушение кожных покровов.

Для лечения ГИ при беременности АЦ назначают в виде таблеток (капсул) или парентерально. Пероральная доза составляет 200 мг 5 раз в день, у больных с иммунодефицитным состоянием она может быть увеличена в 2 раза. Средняя продолжительность курса лечения обычно составляет 5-10 дней. При тяжелых формах ГИ у беременных, а также при генерализованной ГИ новорожденных ацикловир назначается парентерально.

Специфическая химиотерапия герпетических поражений гениталий может включать применение других противовирусных препаратов, таких как 5% линимент циклоферона, оксолин (0,25%, 0,5%, 1%, 2% и 3% мазь), теброфен (2%, 3%, 5% мазь), фоскарнет (3% крем), тромонтадин (1% мазь), бонафтон (0,25%, 0,5%, 1% мазь). Эти препараты наносятся на очаги поражения 2-4 раза в день в течение 5-14 дней. Применение этих препаратов должно сочетаться с воздействием на иммунную систему такими ее корректорами, как тактивин (подкожно 100 мкг 2 раза в нед.), тималин (в/м 10 мг 1 раз в день в течение 10 дней), спленин (в/м 1 мл 1 раз в день в течение 10 дней), дибазол (внутрь 2 раза в день по 0,02 г в течение 6 нед.), элеутерококк (внутрь 1-2 раза в день по 15-25 кап). Для лечения герпетических поражений кожи и слизистых может использоваться раствор интерферона, который наносится на пораженные участки 2-3 раза в день в течение 5-7 дней. Однако, несмотря на наличие в настоящее время разработанного метода лечения ГГ у небеременных женщин, использование большинства иммуностимуляторов, противогерпетической вакцины и противовирусных химиопрепаратов продолжает оставаться до конца не выясненным с точки зрения допустимости их применения во время беременности. Поэтому на первый план выступают мероприятия противоэпидемического и организационного характера.

Герпетические заболевания многие привыкли лечить при помощи мазей и таблеток, однако далеко не все знают, что бывают также уколы от герпеса. Как правило, к данной разновидности лечения прибегают, если инфекция начинает часто рецидивировать и распространяться на обширные участки тела.

Подбирать инъекционные лекарственные средства необходимо с учетом общего состояния больного и индивидуальных его особенностей. Далеко не во всех ситуациях одни и те же инъекции одинаково хорошо помогают пациентам с аналогичными диагнозами, даже если их клинические симптомы во многом схожи.

В каких случаях назначаются?

Использование уколов против герпеса может потребоваться в следующих случаях:

• когда на остром этапе заболевания не применялось адекватное лечение;
• при выраженном иммунодефиците;
• когда пациенту предстоит оперативное вмешательство;
• когда наблюдаются обширные инфекционные процессы, который затрагивает кожный покров, слизистые оболочки, дыхательные пути, пищеварительные органы, головной мозг и гепатобилиарную область;
• все чаще повторяются случаи рецидивов заболевания;
• в случаях инфицирования сексуального партнера;
• при дегенеративно-деструктивном пораженим периферических нервов;
• при нарушениях или задержки процессов мочеиспускания;
• у женщин при вирусе герпеса в комбинации с ВПЧ.

Инъекции от герпетической инфекции оказывают серьезное влияние на организм. Терапия может осуществляться при помощи иммуностимулирующих или противовирусных препаратов, а также может быть комбинированной с применением нескольких фармакологических средств одновременно. Правильно организованная терапия является залогом продолжительного периода, когда вирус будет пребывать в «спящем» состоянии и не будет проявляться в виде патологических симптомов.

Итак, какие уколы при герпесе эффективны?

Противовирусные медикаменты

Все противовирусные средства для инъекционного использования делятся на две категории:

• растительные, которые способны устранить признаки заболевания и перевести вирус в продолжительное неактивное состояние;
• неорганические, производимые на основе ацикловира, которые проникают в структуры поврежденных клеток, проявляя функциональность на уровне ДНК, лишая вирусы возможности размножаться.

Инъекции против герпетической инфекции успешно купируют и предупреждают рецидивы патологи, ускоряют процессы регенерации кожного покрова и слизистых, снижают частоту и тяжесть патологических проявлений болезни и предупреждают распространение вируса на окружающих людей.

Уколы от герпеса необходимо подбирать с учетом устойчивости конкретной разновидности вируса к ним. На здоровые клетки данные медикаментозные средства не воздействуют.

Названия

Популярные лекарственные препараты:

• «Панавир»;
• «Зовирак»;
• «Ацикловир»;
• «Медовир»;
• «Герпевир».

Эти названия уколов от герпеса известны многим.

«Панавир»

Данное противовирусное лекарство содержат биологически активный элемент - гексозный гликозид, добываемый из Solanum tuberosum. Он является высокомолекулярным полисахаридом, который увеличивает уровень общей сопротивляемости организма к разнообразным вирусным возбудителям и повышает выработку собственного интерферона белыми клетками крови. Помимо этого, он оказывает незначительное противовоспалительное и обезболивающее действие.

При парентеральном введении этого медицинского средства его действующее вещество в высокой концентрации обнаруживается в плазме через 5 минут. Выведение медикамента начинается примерно через полчаса. Он покидает организм через мочевыделительную систему и дыхательные пути. Лекарство «Панавир» рекомендовано к применению в следующих ситуациях:

1. При развитии патологий, вызванных герпесвирусом (включая оральный, глазной и генитальный), ВПЧ (включая возникновение остроконечных кондилом), а также другими ДНК и РНК энтеровирусами.
2. При цитомегаловирусной инфекции у женщин.
3. При нарушении функций иммунной системы на фоне инфекционных заболеваний либо после них.
4. При локальных дефектах слизистого покрова гастродуоденальной зоны, природно-очаговых вирусных инфекциях, передающихся клещами, воспалительных процессах в простате бактериального происхождения и аутоиммунных заболеваниях суставов и соседних тканей в сочетании с рецидивирующим герпесвирусом.

При заражении герпесвирусом первого и второго типа назначают, как правило, 2 инъекции раствора «Панавир» (5 мл) с интервалом в 24 часа либо двое суток. Если возникает такая необходимость, то терапия повторяется по прошествии еще одного месяца.

Фармакологическое средство «Панавир» вводится внутривенно. Набирать это лекарство в один шприц с другими нельзя. Введение медикамента должно быть струйным и очень медленным.

Какие еще уколы от герпеса применяются?

«Ацикловир»

Данный медикаментозный препарат активно применяется против герпеса Ⅰ типа. Им лечат герпетические инфекции на гениталиях, а также в форме опоясывающего лишая. Парентеральная форма представляет собой лиофилизат с активным действующим элементом, из которого приготавливают растворы для инфузий. Каждый флакончик содержит 250 мг ацикловира в виде натриевой соли.

Взрослым и детям назначают капельницы с ацикловиром или осуществляют внутривенную инъекцию данным медикаментом. Расчет дозировки производится индивидуально с учетом массы тела и возраста больного. Интервал между введениями должен составлять 8 часов. Для парентерального использования содержимое флакона необходимо растворить в 10 мл инъекционной воды или в физиологическом растворе.

Если лекарственное средство вводится методом струйной инъекции, то такое мероприятие должно проводиться очень медленно (по времени - приблизительно 60 минут). Если лекарство вводится капельно, то медицинский раствор разводят дополнительно в растворителе (общий объем раствора должен составить 50 мл).

При необходимости введения препарата в высоких дозировках (до 1000 мг), объем вводимого раствора пропорционально увеличивается. Длительность терапевтического курса зависит от состояния пациента и его реакции на проводимое лечение. Инъекции осуществляются, как правило, на протяжении 7 дней.

В качестве уколов для лечения герпеса применяются иммуномодулирующие медикаменты.

Иммуномодулирующие медикаменты

Иммунитет защищает организм от агрессивного влияния внешних патогенов и внутренней агрессии (аутоиммунные процессы). Одним из способов улучшения иммунитета является применение в организме уменьшается уровень Т и В-лимфоцитов, падает их функциональная активность, изменяется работа зрелых моноцитов и процессы выработки интерферонов.

Кроме противовирусной терапии лечение патологии подразумевает коррекцию выработки антител и процесса фагоцитоза. Широко используются иммуноглобулин и интерферон в качестве уколов от герпеса.

Названия лекарств следующие:

• «Витагерпавак»;
• «Тактивин»;
• «Иммуноглобулин»;
• «Тимоген»;
• «Имунофан»;
• «Галавит»;
• «Полиоксидоний»;
• «Циклоферон»;
• «Ферровир».

«Витагерпавак»

Этот медикамент является противогерпетической вакциной и используется при лечении и профилактики обострения простого герпеса.

Несмотря на то, что это лекарство не способно навсегда избавить от данного заболевания, она имеет множество преимуществ:

• способствует клеточного иммунитета;
• защищает от рецидивов;
• не оказывает токсичного влияния.

Препарат вводится подкожно на предплечье в объеме 0,2 мл. Курс уколов от герпеса должен составить 5 инъекций - раз в 7 дней.

«Иммуноглобулин»

Активными веществами средства являются антитела к антигенам герпеса, которые способны нейтрализовать его действие. При рецидиве или первичной инфекции препарат вводится внутримышечно по 1,5 мл раз в 3 дня. Для полноценного лечебного курса необходимо сделать семь уколов. Для усиления эффекта данное лекарственное средство применяют местно - раствор используется для обработки пузырчатых высыпаний в зоне гениталий.

В зоне риска находятся беременные женщины, однако использование данного препарата возможно только после первого триместра. Средство вводят внутримышечно по той же схеме, как и прочим пациентам, но для терапевтического курса будущей матери достаточно шести инъекций. После этого делается перерыв и повторяется курс уже после 36 недели вынашивания.

РОССИЙСКИЙ РЫНОК АНТИГЕРПЕТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ О.А. Мирошник, Э.Ф. Зайкова

ЗАО "Биомедсервис", ГКИБ №1 им. Д.М. Далматова (Омск)

Последнее десятилетие характеризуется неуклонным ростом герпетических заболеваний у взрослых и детей. В настоящее время описано более 100 типов герпесвирусов, из которых клинически значимы по крайней мере 8 типов:

• Вирус простого герпеса 1 и 2 типов (возбудители простого герпеса (ПГ) кожи и слизистых, офтальмогерпеса, генитального герпеса (ГГ), нейрогерпеса у новорожденных).
• Вирус варицелла-зостер - 3 тип (возбудитель опоясывающего герпеса (ОГ)).
• Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) - 4 тип (возбудитель инфекционного мононуклеоза, лимфомы Беркитта, рака носоглотки).
• Цитомегаловирус - 5 тип (возбудитель цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ)).
• Герпесвирус 6 типа (вызывает фатальные интерстициальные пневмонии и инфекционные розеолы новорожденных).
• Герпесвирус 7 типа (предположительно вызывает синдромом хронической усталости).
• Герпесвирус 8 типа (ассоциированный с саркомой Капоши и лимфопролиферативными заболеваниями).

Наибольшее клиническое значение представляют заболевания, обусловленные первыми 5 типами вирусов, среди которых, в свою очередь, доминируют инфекции, связанные с вирусом простого герпеса 1 и 2 типов, охватывающими по различным данным от 50 до 100% населения.

Широкое распространение герпесвирусных инфекций диктует необходимость разработки эффективных методов профилактики и лечения разнообразных проявлений данной патологии. Арсенал существующих противогерпетических препаратов за последние несколько лет существенно увеличился [ 2, 3, 4, 9, 10 ]. Однако многие из новых препаратов, доступные для использования в клинической практике, практическим врачам не известны. Задачей настоящей работы является ревизия и систематизация препаратов разных фармакотерапевтических групп, применяемых для лечения герпетической инфекции. При этом наибольший акцент сделан на препаратах, применяемых для лечения герпетической инфекции, вызываемой первыми двумя из названных выше типов герпесвирусов.

Среди всех существующих на российском фармацевтическом рынке препаратов нами были отобраны противовирусные или иммуномодулирующие препараты, в сопроводительной документации к которым указано на возможность их применения для лечения герпетической инфекции. Препараты систематизированы по фармакотерапевтическим группам в виде сводной таблицы. Помимо наименования, состава, формы выпуска, фармакологического действия, показаний, способа применения и дозировки препаратов указана также их розничная цена, что должно ориентировать врача в экономической целесообразности выбора той или иной схемы лечения для пациентов с различным уровнем доходов. В таблице указаны средние розничные цены на иммуноактивные препараты в г. Омске (в аптеке ЗАО "Биомедсервис") в первом полугодии 2002 г.

В таблицу не вошли традиционно упоминающиеся в обзорах данной тематики препараты, производство которых в России остановлено (хелепин, флакозид, флореналь, таблетированная форма бонафтона, теброфеновая мазь), еще не начато (гефин (3,13 % крем фоскарнета), кемантан, бромантан) или экспорт которых не осуществляется (госсипол, менасин, ларифан, леакадин, крем виразол (рибавирин) и триаптен (фоскарнет), глазные капли вира-МП (видарабин), витоптик (трифлюридин) и берофор). В России в настоящее время не производится и не экспортируется инъекционная форма фоскарнета - препарата резерва при формировании резистентности к ганцикловиру и ацикловиру при лечении ЦМВИ и герпеса у иммунодефицитных больных.

В таблицу не включены цитарабин и рибавирин. Цитарабин нецелесообразно рассматривать как реальный противогерпетический препарат в силу его цитотоксичности и иммуносупрессивного действия. Рибавирин, обладая широким спектром противовирусного действия, вряд ли найдет практическое применение в России в качестве средства для лечения герпеса из-за токсичности и, в большей степени, из-за высокой стоимости (от 6,5$ за 1 капсулу 200 мг Ребитола производства "Шеринг-Плау" до 1,3$ за 1 капсулу 200 мг производства ЗАО "Биофарма", Россия).

Зарегистрированные в России препараты,
используемые в лечении больных с герпетической инфекцией

Основными задачами противогерпетической терапии являются уменьшение клинических проявлений инфекции, частоты рецидивов, а также предупреждение передачи инфекции половому партнеру или новорожденному. Лечение при этом нацелено на подавление репродукции вирусов герпеса в период обострения, формирование адекватного иммунного ответа и его длительное сохранение с целью блокирования реактивации вирусов в очагах персистенции. Существуют два основных подхода к лечению герпетической инфекции: этиотропная противовирусная терапия и комбинированная терапия с одновременным или поэтапным использованием иммуномодуляторов и противовирусных средств.

1. Этиотропная противовирусная терапия

Основное место в этиотропной терапии занимают аномальные нуклеотиды (препараты группы 1.1.). При низкой терапевтической эффективности этой группы препаратов применяются противогерпетические лекарственные средства с другим механизмом противовирусного действия (препараты групп 1.2. и 1.3.). Большинство зарубежных специалистов отдают предпочтение противовирусной химиотерапии аномальными нуклеотидами, так как применение иммуномодулирующих препаратов, по их мнению, нецелесообразно в связи с несформированной концепцией иммунодефицита, возникающего при герпетической инфекции.

В рамках этиотропного подхода к терапии герпетической инфекции выделяют два варианта противовирусной терапии: эпизодическая (в период обострения) и превентивная супрессивная терапия (ежедневно в непрерывном режиме в течение года и более).

2. Комбинированное использование иммуномодуляторов и противовирусных средств

Именно этот комплексный метод лечения хронической рецидивирующей герпетической инфекции получил в России наиболее широкое распространение. Вместе с тем необходимо признать, что в связи с недостаточной расшифровкой иммунопатогенеза герпетической инфекции и наличием в арсенале герпетологов достаточно большого перечня иммуноактивных препаратов, в настоящее время не еще выработана единая схема или тактика иммунотерапии при данной инфекционной патологии. По нашему мнению, при назначении иммуномодуляторов целесообразно придерживаться общих принципов иммунотерапии, разработанных в ГНЦ "Институт Иммунологии" [ 8 ]:

• Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с противовирусными средствами. Тем самым достигается эффект двойного удара, когда иммуномодулятор повышает активность иммунной системы, а химиотерапевтическое средство снижает функциональную активность возбудителя.
• Целесообразным является раннее назначение иммуномодуляторов, а именно с первого дня применения химиотерапевтических этиотропных средств.
• При вторичной иммунной недостаточности основанием для назначения иммуномодуляторов является клиническая картина заболевания.
• Применение иммуномодуляторов желательно проводить под контролем иммунного статуса.
• Иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий (т.е. при восстановлении

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Противовирусных препаратов, обладающих клинически доказанной эффективностью, существует гораздо меньше, чем антибиотиков. Исходя из особенностей преимущественного использования, противовирусные препараты можно разделить на несколько групп: противогерпетические, противоцитомегаловирусные, противогриппозные и обладающие расширенным спектром активности (). Группа антиретровирусных препаратов, применяемых при ВИЧ-инфекции, в настоящем руководстве не рассматривается.

Вирусы, как и бактерии, могут приобретать резистентность к противовирусным химиопрепаратам.

Таблица 13. Классификация противовирусных препаратов*

* Кроме антиретровирусных препаратов.

ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

В данную группу входят ацикловир, , и .

АЦИКЛОВИР

Зовиракс, Виролекс

Является родоначальником группы ингибиторов вирусной ДНК-полимеразы.

Фармакодинамика

Противовирусным действием обладает активный метаболит ацикловира - ацикловир трифосфат, который образуется в клетках, пораженных герпетическими вирусами. Ингибируя вирусную ДНК-полимеразу, ацикловир трифосфат блокирует синтез вирусной ДНК. В здоровых клетках концентрации ацикловира трифосфата в 40-100 раз ниже, чем в клетках, пораженных вирусами, поэтому цитотоксичность препарата минимальна.

Спектр активности

Наиболее чувствительны вирусы простого герпеса (Herpes simplex ) типа I и II. Вирус Varicella-Zoster в 10 раз менее чувствителен. Малочувствителен цитомегаловирус.

Существуют ацикловирорезистентные штаммы герпетических вирусов, распространенность которых при умеренном иммунодефиците может достигать 6-8%, а у пациентов, длительно получавших иммуносупрессивную терапию, и у больных СПИДом - до 17%.

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь низкая (15-20%). Концентрации в плазме крови нестабильны. Ацикловир хорошо распределяется в организме. Проникает в слюну, внутриглазную жидкость, вагинальный секрет, жидкость герпетических пузырьков. Проходит через ГЭБ. При местном применении незначительно всасывается через кожу и слизистые оболочки.

Экскретируется преимущественно почками, на 60-90% в неизмененном виде. Т 1/2 - 2-3 ч, у детей младшего возраста - до 4 ч, при почечной недостаточности может возрастать до 20 ч.

Нежелательные реакции

Ацикловир, как правило, очень хорошо переносится, нежелательные реакции развиваются редко.

• Местные - иногда жжение при нанесении на слизистые; флебиты при внутривенном введении.
• ЖКТ - диспептические и диспепсические расстройства.
• Нейротоксичность (чаще при внутривенном введении, у 1-4% пациентов) - заторможенность, тремор, судороги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства. Симптомы обычно появляются в первые 3 дня лечения, но в дальнейшем постепенно исчезают.
  Факторы риска: почечная недостаточность, применение других нейротоксичных препаратов, интерферона, метотрексата.
• Нефротоксичность (у 5% пациентов при внутривенном введении, чаще у детей) - кристаллурия; обструктивная нефропатия, проявляющаяся тошнотой, рвотой, болями в пояснице, азотемией.
  Факторы риска: быстрое введение, высокие дозы, обезвоживание, заболевания почек, применение других нефротоксичных препаратов, например, циклоспорина.
  Меры профилактики: обильное питье.
  Меры помощи: отмена препарата, инфузионная терапия.

Показания

• Инфекции, вызванные H.simplex :
• генитальный герпес;
• слизистокожный герпес;
• герпетический энцефалит;
• неонатальный герпес.
• Инфекции, вызванные вирусом Varicella-Zoster :
• опоясывающий лишай;
• ветряная оспа;
• пневмония;
• энцефалит.

Дозировка

Взрослые и дети

Внутрь - по 0,2 г 5 раз в сутки или по 0,4 г 3 раза в сутки в течение 5-10 дней; у пациентов с иммунодефицитом - по 0,4 г 5 раз в сутки в течение 10 дней; при инфекциях Varicella-Zoster - по 0,8 г 5 раз в сутки в течение 7 дней. При назначении 5 раз в сутки препарат принимают каждые 4 ч независимо от еды, с ночным перерывом на 8 ч.

Внутривенно (при тяжелых поражениях) - по 5 мг/кг каждые 8 ч в течение 7 дней; при инфекциях Varicella-Zoster у пациентов с иммунодефицитом - по 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 7-10 дней; при герпетическом энцефалите - по 10-15 мг/кг каждые 8 ч в течение 2-3 недель.

Местно - крем или глазная мазь наносятся на пораженные участки кожи и слизистых 5-6 раз в день в течение 7 дней.

Новорожденные

Внутривенно - по 10-15 мг/кг каждые 8 ч в течение 14 дней.

Предупреждения

При местном применении ацикловир менее эффективен, чем при системном, не предупреждает развитие рецидивов, поэтому не используется при рецидивирующем течении инфекции.

Крем для накожного применения (5%) нельзя использовать при поражении глаз.

Внутривенное введение препарата должно осуществляться медленно, не менее 1 ч.

При почечной недостаточности режимы дозирования должны корректироваться.

Формы выпуска

Таблетки по 0,2 г, 0,4 г и 0,8 г; капсулы по 0,2 г; суспензия, 0,2 г/5 мл; ампулы по 0,25 г, 0,5 г и 1,0 г порошка для приготовления раствора для инфузий; крем, 5%; глазная мазь, 3%.

ВАЛАЦИКЛОВИР

Валтрекс

Представляет собой валиновый эфир ацикловира, предназначенный для приёма внутрь. В процессе всасывания в ЖКТ и в печени превращается в ацикловир.

Отличия от ацикловира:

• имеет более высокую биодоступность (более 50%);
• у пациентов с иммуносупрессией иногда вызывает тромботическую микроангиопатию.

Показания

• Инфекции, вызванные H.simplex : генитальный герпес, слизистокожный герпес.
• Опоясывающий лишай (H.zoster ) у пациентов с сохраненным иммунитетом.
• Профилактика цитомегаловирусной инфекции после трансплантации почек.

Дозировка

Взрослые

Внутрь - при генитальном герпесе по 1,0 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней (первый эпизод), при рецидивах по 0,5 г каждые 12 ч в течение 3 дней; при слизистокожном герпесе и опоясывающем лишае по 1,0 г каждые 8 ч в течение 7 дней. При длительной супрессивной терапии рецидивирующих форм - по 0,5 г каждые 24 ч в течение 2-3 месяцев. Для профилактики цитомегаловирусной инфекции - по 0,5 г каждые 6 ч в течение 3 месяцев.

У детей не применяется.

Форма выпуска

Таблетки по 0,5 г.

ПЕНЦИКЛОВИР

Вектавир

По химической структуре и спектру активности близок к . В клетках, пораженных вирусом, активируется, превращаясь в пенцикловир трифосфат, и нарушает синтез вирусной ДНК.

Отличия от ацикловира:

• активен в отношении некоторых ацикловирорезистентных штаммов вирусов;
• более эффективен на поздних стадиях Herpes labialis (папула, везикула);
• имеет более длительный внутриклеточный Т 1/2 (7-20 ч), что обеспечивает более стойкий противовирусный эффект;
• применяется только местно.

Показания

• Герпетические поражения кожи и слизистых, вызванные H.simplex , у пациентов с сохраненным иммунитетом.

Форма выпуска и дозировка

Крем, 1%, наносится на пораженные участки каждые 2 ч (в дневное время) в течение 4 дней.

Противовирусные препараты — соединения природного или синтетического происхождения, применяющиеся для лечения и профилактики вирусных инфекций. Действие многих из них избирательно направлено на различные стадии развития вирусной инфекции и жизненного цикла вирусов.

В настоящее время известно более 500 вирусов, возбудителей заболеваний человека. Вирусы содержат одно- или двухцепочечную рибонуклеиновую кислоту (РНК) или дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), заключенную в белковую оболочку — капсид. У некоторых из них есть и внешняя оболочка из липопротеидов. Многие вирусы содержат ферменты или гены, обеспечивающие репродукцию в клетке-хозяине. В отличие от бактерий у вирусов нет собственного обмена веществ: они используют метаболические пути клетки-хозяина.

РНК-содержащие вирусы или синтезируют матричную РНК (мРНК), или сама РНК выполняет функцию мРНК. На ней синтезируются вирусные белки, в том числе РНК-полимераза, при участии которой образуется мРНК вируса. Транскрипция генома некоторых РНК-содержащих вирусов осуществляется в ядре клетки-хозяина. Под действием обратной транскриптазы ретровирусов на основе вирусной РНК синтезируется комплементарная ей ДНК (провирус), которая встраивается в геном клетки-хозяина. В дальнейшем при транскрипции образуется как клеточная РНК, так и мРНК вируса, на которой синтезируются вирусные белки для сборки новых вирусов. Вирусы и заболевания, которые ими вызываются, отражены в табл. 1.

Основные механизмы действия противовирусных препаратов

На стадии заражения вирус адсорбируется на клеточной мембране и проникает в клетку. В этот период применяются препараты, нарушающие этот процесс: растворимые ложные рецепторы, антитела к мембранным рецепторам, ингибиторы слияния вируса с клеточной мембраной.

На стадии пенетрации вируса, когда происходит депротеинизация вириона и «раздевание» нуклеопротеида, эффективны блокаторы ионных каналов и стабилизаторы капсида.

На следующем этапе начинается внутриклеточный синтез вирусных компонентов. На этом этапе эффективны ингибиторы вирусных ДНК-полимераз, РНК-полимераз, обратной транскриптазы, геликазы, праймазы, интегразы. На трансляцию вирусных белков действуют интерфероны (ИФН), антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и ингибиторы регуляторных белков. На протеолитическое расщепление воздействуют ингибиторы протазы.

ИФН и ингибиторы структурных белков активно воздействует на сборку вируса.

Заключительный этап репликационного цикла включает выход дочерних вирионов из клетки и гибель инфицированной клетки-хозяина. На этом этапе эффективны ингибиторы нейраминидазы, противовирусные антитела и цитотоксические лимфоциты.

Существуют различные классификации противовирусных средств. В данной статье представлена классификация по воздействию на тот или иной вирус (табл. 2).

Рассмотрим противогриппозные и противогерпетические препараты.

Классификация противовирусных препаратов, разрешенных к применению на территории России.

• руппа противогриппозных препаратов:
  - Амантадин;
  - Арбидол;
  - Осельтамивир;
  — Римантадин.
• Препараты, действующие на герпесвирусы:
  - Алпизарин;
  - Ацикловир;
  - Бонафтон;
  - Валацикловир;
  - Ганцикловир;
  - Глицирризиновая кислота;
  - Идоксуридин;
  - Пенцикловир;
  - Риодоксол;
  - Теброфен;
  - Тромантадин;
  - Фамцикловир;
  - Флореналь.
• Антиретровирусные препараты:
  - Абакавир;
  - Ампренавир;
  - Атазанавир;
  - Диданозин;
  - Залцитабин;
  - Зидовудин;
  - Индинавира сульфат;
  - Ламивудин;
  - Нелфинавир;
  - Ритонавир;
  - Саквинавир;
  - Ставудин;
  - Фосфазид;
  - Эфавиренз.
• Другие противовирусные препараты:
  - Инозин пранобекс;
  - Интерферон альфа;
  - Интерферон альфа-2;
  - Интерферон альфа-2b;
  - Интерферон бета-1а;
  - Интерферон бета-1b;
  - Йодантипирин;
  - Рибавирин;
  - Тетраоксо-тетрагидронафталин (Оксолин);
  - Тилорон;
  - Флакозид.

Противогриппозные препараты (табл. 2)

Арбидол — производное индолкарбоновой кислоты. Механизм действия препарата складывается из подавления репродукции вируса гриппа, влияния на синтез ИФН, повышения количества Т-лимфоцитов и функциональной активности макрофагов, а также антиоксидантного эффекта.

Препарат проникает в неизмененном виде как в незараженные, так и в зараженные клетки и определяется в ядерной и цитоплазматической фракциях. Арбидол ингибирует процесс слияния липидной вирусной оболочки с мембранами эндосом (при рН 7,4), приводящий к высвобождению вирусного генома и началу транскрипции. В отличие от амантадина и римантадина, Арбидол ингибирует освобождение самого нуклеокапсида от наружных белков, нейраминидазы и липидной оболочки. Таким образом, Арбидол действует на ранних стадиях вирусной репродукции.

У препарата отсутствует штаммовая специфичность (в культурах клеток он подавляет репродукцию вируса гриппа А на 80%, вируса гриппа В — на 60% и вируса гриппа С — на 20%, а также воздействует и на вирус птичьего гриппа, однако слабее, чем на репродукцию человеческих штаммов вируса гриппа).

Синтез ИФН нарастает, начиная с приема 1 таблетки до 3 таблеток. Однако дальнейшего увеличения уровня ИФН при приеме Арбидола не наблюдается. Быстрое нарастание синтеза ИФН может оказывать профилактическое действие при приеме препарата до начала заболевания гриппом.

Арбидол оказывает иммуномодулирующее действие, приводя к повышению общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. Причем нормализация данных показателей наблюдалась у пациентов с исходно сниженным числом CD3- и CD4-клеток, а у лиц с нормальным функционированием клеточного звена иммунитета практически отсутствовали изменения количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов. При этом применение Арбидола не ведет к существенному снижению абсолютного числа Т-супрессорных лимфоцитов — таким образом, стимулирующая активность препарата не связана с угнетением функции супрессорных клеток. Арбидол увеличивает общее число макрофагов с поглощенными бактериями и фагоцитарное число. Предполагается, что активирующими стимулами для фагоцитарных клеток явились цитокины и, в частности, ИФН, продукция которого усиливается под воздействием препарата. Увеличивается также содержание натуральных киллеров — NK-клеток, что позволяет характеризовать препарат как индуктор активности естественных киллеров.

Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Т 1/2 составляет 16-21 ч. Экскретируется в неизмененном виде с калом (38,9%) и мочой (0,12%). В течение первых суток выводится 90% введенной дозы.

Лекарственные взаимодействия Арби-дола с другими лекарственными препаратами в литературе не описаны.

Практически единственными побочными эффектами препарата являются аллергические реакции. Препарат разрешен к применению с 2-летнего возраста.

Арбидол обладает достаточно широким спектром противовирусного действия и используется для профилактики и лечения гриппа типов А и В, в том числе осложненного бронхитом и пневмонией; острых респираторных заболеваний (ОРВИ); хронического бронхита, пневмонии, рецидивирующей герпетической инфекции; в послеоперационном периоде — для нормализации иммунного статуса и профилактики осложнений.

Амантадин и римантадин — производные адамантана. Оба препарата даже в малых дозах подавляют репродукцию вируса А. Их противовирусная активность обусловлена двумя механизмами.

Во-первых, они действуют на раннем этапе вирусной репродукции, подавляя «раздевание» вируса. Первичная мишень для этих препаратов — белок М 2 вируса гриппа А, формирующий ионный канал в его оболочке. Подавление функции данного белка приводит к тому, что протоны из эндосом не могут попасть внутрь вируса, блокируется диссоциация рибонук-леида и выход вируса в цитоплазму.

Во-вторых, они могут действовать и на этапе сборки вируса, по-видимому, за счет изменения процессинга гемагглютинина. Этот механизм возможен у некоторых штаммов вирусов.

Среди диких штаммов устойчивость к препаратам возникает редко, однако от больных, принимающих их, получают устойчивые штаммы. Чувствительность и устойчивость вирусов к амантадину и римантадину перекрестная.

Оба препарата хорошо всасываются при приеме внутрь, имеют большой объем распределения. Большая часть амантадина выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения (Т 1/2) у молодых людей составляет 12-18 ч, у пожилых возрастает почти вдвое, а при почечной недостаточности увеличивается еще больше. Поэтому дозу препарата необходимо уменьшать даже при незначительном изменении функции почек. Римантадин активно метаболизируется в печени, Т 1/2 в среднем составляет 24-36 ч, 60-90% препарата выводится с мочой в виде метаболитов.

При приеме обоих препаратов наиболее часто отмечают незначительные дозозависимые нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, снижение аппетита) и центральной нервной системы (ЦНС) (раздражительность, бессонница, нарушение концентрации внимания). При приеме высоких доз амантадина возможно значительное нейротоксическое действие: спутанность сознания, галлюцинации, эпилептические припадки, кома (эти эффекты могут усиливаться при одновременном приеме Н 1 -блокаторов, М-холиноблокаторов, психотропных средств и этанола). Безопасность применения во время беременности не установлена. Разрешено применение с 7-летнего возраста.

Препараты применяются для профилактики и лечения гриппа А. Их прием во время эпидемий гриппа позволяет избежать инфекции в 70-90% случаев. У лиц с неосложненным гриппом А лечение препаратами в течение 5 дней в возрастных дозировках, начатое на ранней стадии заболевания, на 1-2 сут уменьшает длительность лихорадки и общих симптомов, ускоряет выздоровление и иногда сокращает период выделения вируса.

Осельтамивир является неактивным предшественником, который в организме превращается в активный метаболит — осельтамивира карбоксилат. Он является переходным аналогом сиаловой кислоты и избирательным ингибитором нейраминидазы вирусов гриппа А и В. Кроме того, он подавляет штаммы вируса гриппа А, устойчивые к препаратам — производным адамантана.

Нейраминидаза вируса гриппа отщепляет концевые остатки сиаловых кислот и, таким образом, разрушает рецепторы, находящиеся на поверхности клеток и новых вирусов, т. е. способствует выходу вируса из клетки по окончании репродукции. Активный метаболит осельтамивира вызывает изменения в активном центре нейраминидазы и подавляет ее активность. Происходит агрегация вирусов на поверхности клетки и замедляется их распространение.

Устойчивые штаммы вируса гриппа А обнаруживают у 1-2% больных, принимающих препарат. Устойчивых штаммов вируса гриппа В на сегодняшний день не обнаружено.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается. Прием пищи не влияет на его биодоступность, но снижает риск побочного действия на ЖКТ. Препарат подвергается ферментативному гидролизу в ЖКТ и печени с образованием активного метаболита. Объем распределения препарата приближается к объему жидкости в организме. Т 1/2 осельтамивира и его активного метаболита составляет 1-3 и 6-10 ч соответственно. Оба соединения выводятся главным образом почками в неизмененном виде.

При приеме внутрь возможны незначительные неприятные ощущения в животе и тошнота, которые уменьшаются при приеме препарата во время еды. Желудочно-кишечные расстройства обычно проходят через 1-2 сут, даже если больной продолжает прием препарата. Клинически значимых взаимодействий осельтамивира с другими препаратами не выявлено. Препарат применяют у детей старше 1 года.

Осельтамивир применяют для лечения и профилактики гриппа. Профилактический прием осельтамивира в период эпидемий снижает заболеваемость как среди вакцинированных противогриппозной вакциной, так и среди невакцинированных. При лечении гриппа этим препаратом выздоровление наступает на 1-2 сут раньше, а количество бактериальных осложнений снижается на 40-50%.

Противогерпетические препараты

Прежде чем перейти к обсуждению противогерпетических средств, необходимо вспомнить различные вирусы герпеса и заболевания, вызываемые ими (табл. 4). К сожалению, в арсенале современных противовирусных средств нет препаратов, действующих на все вирусы герпеса одновременно (табл. 5).

Вирус простого герпеса типа 1 вызывает поражение кожи, рта, пищевода и головного мозга, вирус простого герпеса типа 2 — поражение наружных половых органов, прямой кишки, кожи и мозговых оболочек. Первым из допущенных к применению противогерпетических препаратов был видарабин (1977). Однако ввиду высокой токсичности его применяли для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса и Varicella-zostervirus, лишь по жизненным показаниям. С 1982 г. для лечения больных с менее тяжелым течением заболевания стали применять ацикловир.

Ацикловир — ациклический аналог гуанозина, а валацикловир — L-валиновый эфир ацикловира. Ацикловир подавляет синтез вирусной ДНК после фосфорилирования вирусной тимидинкиназой внутри зараженных клеток. Образующийся в клетке ацикловиртрифосфат встраивается в синтезируемую в клетке-хозяине цепь ДНК, что приводит к прекращению роста вирусной цепи ДНК. Молекула ДНК, в состав которой входит ацикловир, связывается с ДНК-полимеразой, необратимо инактивируя ее.

Устойчивость вируса может возникнуть в результате снижения активности вирусной тимидинкиназы и изменения вирусной ДНК-полимеразы. Изменение активности ферментов возникает в результате мутаций.

Биодоступность ацикловира при приеме внутрь составляет всего 10-30% и уменьшается с увеличением дозы. В отличие от ацикловира, биодоступность валацикловира при приеме внутрь достигает 70%. Препарат быстро и почти полностью превращается в ацикловир. Ацикловир проникает во многие биологические жидкости, в том числе в содержимое везикул при ветряной оспе, спинно-мозговую жидкость, накапливается в молоке, околоплодных водах и плаценте. Концентрация его во влагалищном содержимом колеблется в широких пределах. Сывороточная концентрация препарата у матери и новорожденного примерно одинаковы. Через кожу препарат практически не всасывается. Т 1/2 ацикловира составляет в среднем у взрослых 2,5 ч, у новорожденных — 4 ч, у больных с почечной недостаточностью может увеличиваться до 20 ч. Препарат практически полностью выводится почками в неизмененном виде. При беременности фармакокинетика препаратов не меняется.

Как правило, ацикловир переносится хорошо. При применении мази на основе полиэтиленгликоля возможно раздражение слизистой половых органов и чувство жжения. При приеме внутрь препарат изредка вызывает головную боль, головокружение, сыпь и диарею. Еще реже отмечаются почечная недостаточность и нейротоксическое действие. Побочные эффекты валацикловира сходны с таковыми у ацикловира — тошнота, диарея, головная боль; высокие дозы могут вызвать спутанность сознания, галлюцинации, поражения почек и — очень редко — тромбоцитопению. При внутривенном введении больших доз ацикловира могут развиться почечная недостаточность и поражения ЦНС.

Фамцикловир сам неактивный, но при первом прохождении через печень быстро превращается в пенцикловир. Пенцикловир — это ациклический аналог гуанозина. Механизм действия препарата сходен с механизмом действия ацикловира. Как и ацикловир, пенцикловир действует главным образом на вирусы простого герпеса и Varicella-zostervirus. Устойчивость к пенциклавиру в клинике встречается редко.

В отличие от пенцикловира, биодоступность которого при приме внутрь составляет лишь 5%, фамцикловир хорошо всасывается. При приеме фамцикловира биодоступность пенцикловира возрастает до 65-77%. Прием пищи совместно с препаратом замедляет всасывание последнего, но в целом биодоступность не снижается. Объем распределения пенцикловира в 2 раза превышает объем жидкости в организме, Т 1/21/2 увеличивается до 9,9 ч. Препарат легко удаляется при гемодиализе.

Переносится ацикловир хорошо, но иногда возможно возникновение головной боли, тошноты, диареи, крапивницы, а у пожилых людей — галлюцинаций и спутанности сознания. Препараты для местного применения могут вызвать контактный дерматит и изъязвления.

Безопасность препарата во время беременности, а также взаимодействие его с другими лекарственными средствами не установлена.

Ганцикловир — это ациклический аналог гуанозина. Механизм действия препарата сходен с механизмом действия ацикловира. Активен в отношении всех герпесвирусов, но наиболее эффективен в отношении цитомегаловируса.

Биодоступность ганцикловира при приме внутрь во время еды составляет 6-9% и несколько меньше при приеме натощак. Валганцикловир хорошо всасывается и быстро гидролизуется до ганцикловира, биодоступность которого возрастает до 61%. При приеме валганцикловира во время еды биодоступность ганцикловира повышается еще на 25%. При нормальной функции почек Т 1/2 составляет 2-4 ч. Более 90% препарата выводится почками в неизмененном виде. При почечной недостаточности Т 1/2 увеличивается до 28-40 ч.

Основной дозалимитирующий побочный эффект ганцикловира — угнетение кроветворения (нейтропения, тромбоцитопения). У 5-15% больных отмечают поражения ЦНС разной степени тяжести (от головной боли до судорог и комы). При внутривенном введении возможны флебиты, азотемия, анемия, сыпи, лихорадка, изменение биохимических показателей печени, тошнота, рвота, эозинофилия.

У лабораторных животных препарат оказывал тератогенное и эмбриотоксическое действие, необратимо нарушал репродуктивную функцию. Цитостатические препараты усиливают побочное действие ганцикловира на костный мозг.

Идоксуридин — йодсодержащий аналог тимидина. Механизм противовирусного действия до конца не изучен. Известно, что фосфорилированные производные препарата встраиваются в вирусную и клеточную ДНК, но ингибируют репликацию только вирусной ДНК. При этом ДНК становится более хрупкой, легко разрушается, при ее транскрипции чаще возникают ошибки. Устойчивые штаммы выделяют от больных герпетическим кератитом, получавших идоксуридин. Препарат разрешен лишь для местного применения. При его использовании возможны боль, зуд, воспаление и отек в области глаз, аллергические реакции.

Успехи антимикробной терапии ХХ столетия привели к почти полному контролю над бактериальными инфекциями. Задачей инфекционистов и фармакологов ХХI века является обеспечение контроля над вирусной инфекцией. Помимо высокой эффективности новые противовирусные препараты должны обладать хорошей переносимостью. В настоящее время разрабатываются новые средства с принципиально новыми механизмами действия. Перспективными могут оказаться средства для подавления патологических иммунных реакций и иммунотерапия моноклональными антителами и вакцинами.

Н. М. Киселева, кандидат медицинских наук, доцент
Л. Г. Кузьменко, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва

Главная » Литературный Клуб » Таблетки и уколы от герпеса. Уколы от герпеса