Иммунодефицит (ИД) – генетический и/или лабораторный признак дефекта (недостаточности) звена иммунитета с клиническими или без клинических проявлений.

Общие признаки иммунодефицитной болезни:

Наличие острого или рецидивирующего (хронического) воспалительного инфекционного процесса любой локализации. Вирусные и/или бактериальные инфекции у новорожденных.

Выявление вирусов, условно-патогенных бактерий и/или грибов в очаге поражения.

Клинические признаки, характерные для первичных иммунодефицитов у детей.

Наличие причин (иммуносупрессивных факторов), вызвавших приобретенную ИДБ.

Лабораторные признаки иммунодефицита.

Для диагноза достаточно двух первых признаков в сочетании или без с 3-м и 4-м.

Инфекционные синдромы любой локализации – главные клинические «маркеры» иммунодефицитов и служат клиническими проявлениями иммунодефицитной болезни. Связь с инфекцией, «вызываемых» условно-патогенными микроорганизмами (вирусами, бактериями, грибами) с иммунодефицитом очевидна, т.к. только при его наличии возможна их экспансия – инфекция. Именно недостаточность противовирусного или антибактериального иммунитета приводит к размножению этих микроорганизмов – аутологичных или поступивших извне.

Состояние резистентности, иммунитета организма являются определяющими факторами развития любой инфекции.

Что касается условно-патогенных микроорганизмов – абсолютного большинства вирусов, бактерий, грибов, то развитие инфекции при их участии возможно только в иммунодефицитном организме, т.е. при наличии абсолютного , а не относительного иммунодефицита какого-то фактора, звена, рецептора или молекулы иммунитета.

Следовательно, без иммунодефицита нет инфекции, а она – есть клиническое проявление ИДБ. Поэтому, как и инфекции, ИДБ имеют острое, подострое и хроническое течение.

Различают первичные и вторичные иммунодефициты (ИД) и соответственно иммунодефицитные болезни.

Первичные ИД – это генетические аномалии , обычно клинически манифестируются (хотя и не всегда!) у детей. Вторичные ИД возникают у клинически здоровых людей под влиянием различных причин, правда, у многих из них можно выявить генетическую предрасположенность к развитию ИДБ.

Первичные комбинированные иммунодефициты

Тяжелый комбинированный ИД (ТКИД) .

При этом состоянии страдает дифференцировка различных клеток, включая стволовые. Существует несколько вариантов ТКИД.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит с ретикулярной дисгенезией. Механизм: нарушена дифференцировка и пролиферация гемопоэтической стволовой клетки в лимфоидную и миелоидную стволовую клетку. Наблюдается агранулоцитоз, отсутствие лимфоцитов.

Дети погибают в первые месяцы жизни от септического процесса.

Тяжелый иммунодефицит с пониженным или нормальным количеством В-клеток. Механизм и клиника: дефект гена, ответственного за общую γ-цепь цитокиновых рецепторов (ИЛ-2, -4, -7) или гена протеинкиназы Jak 3; в первые 6 месяцев жизни у ребенка начинаются упорная инфекция легких, кандидомикоз глотки, пищевода, диарея. Имеется количественный и/или функциональный дефицит Т-клеток, содержание В-клеток может соответствовать норме или превышать ее, но эти клетки слабо секретируют иммуноглобулины, уровни иммуноглобулинов А, М, G снижены.

Иммунодефицит, проявляющийся атаксией-телеангиоэктазией (синдром Луи-Бар).

Механизм ИД: мутации, инверсии и транслокации в 7 и 14 хромосомах, перестройка гена Т-рецептора и другие изменения.

Клиника полиморфна, изменения в системе иммунитета в начальной фазе заболевания незначительные или не наблюдаются; могут преобладать неврологические и сосудистые расстройства, телеангиэктазии склер и кожи, мозжечковая атаксия, дисгенез яичников; в дальнейшем поражение системы иммунитета усиливается; характерно развитие затяжных, вялотекущих и хронических пневмоний; смерть от инфекционных и сосудисто-неврологических расстройств.

Снижен уровень Т-лимфоцитов наблюдается уровни IgG, IgG2, IgG4, ответ на ФГА и на бактериальные антигены, дисиммуноглобулинемия, нередко имеется дефицит IgA; иногда встречаются гипоплазия тимуса и атрофия лимфоузлов, дисбаланс Тх/Тс.

Синдром Вискотта-Олдрича.

Механизм: в Хр11 дефектен ген was и поэтому нарушена экспрессия гликолизированного кислого гликопротеина – сиалопорфирина (CD43), участвующего в активации Т-клеток; аутосомно-рецессивный тип наследования. Частота – 4:1/млн детей.

Клинически проявляется триадой признаков – сочетанием экземы, тромбоцитопении, рецидивирующей инфекции.

Имеется лимфоцитопения, Т-лимфопения, снижен уровень Т-хелперов, тромбоцитопения, отсутствуют реакции ПЧЗТ, определяемые кожными тестами; снижен ответ лимфоцитов на ФГА и антигены; значительно снижен уровень IgM, высокое содержание IgA и IgЕ, нормальный или высокий уровень IgG, снижена продукция антител к пневмококковым полисахаридам; макрофаги не расщепляют полисахаридные антигены.

Клиника: тромбоцитопения при рождении; кровотечения; экзема; у детей в первые месяцы жизни возникают повторные гнойные инфекции, вызываемые пневмококками и другими полисахаридсодержащими бактериями; спленомегалия; злокачественные опухоли (5-12%); имеется выраженная гипоплазия вилочковой железы и лимфоидной ткани.

Т-клеточные иммунодефициты

При этих состояниях происходит преимущественное поражение Т-звена системы иммунитета.

Аплазия или гипоплазия тимуса – синдром Ди-Джорджи.

Механизм: нарушено эмбриональное развитие структур 3-4-го глоточных карманов, делеция в хромосоме 22q11, не развивается эпителий тимуса и паращитовидных желез. Имеется недостаточность функции Т-клеток; снижено количество лимфоцитов и их функциональная активность, повышен уровень IgE.

Клиника: аплазия или гипоплазия тимуса; пороки развития: волчья пасть, аномалия правой дуги аорты, недоразвитие крупных сосудов, грудины; катаракта, неонатальная тетания из-за недоразвития паращитовидных желез; частые инфекционные осложнения; отсутствуют реакции ПЧЗТ; уменьшено количество лимфоцитов в тимусзависимых зонах лимфоузлов.

Синдром Незелофа .

Характеризуется гипоплазией тимуса, нарушением нормального созревания Т-лимфоцитов, их дефицитом в Т-зависимых зонах системы иммунитета. Резко угнетены функции Т-клеток, общее количество лимфоцитов уменьшено, синтез иммуноглобулинов нормален или снижен, антителообразование угнетено.

Недостаточность аденозиндезаминазы (АДА).

Механизм: генетический дефект в локусе 20-ой хромосомы – 20.q12 – 13.11, наследуется по рецессивному типу; имеется «молчащий» аллель локуса АДА; дефицит ее в эритроцитах и лимфоцитах ведет к накоплению деоксиаденозина, токсично действующего на Т-лимфоциты. Уже в первые недели жизни отмечается лимфоцитопения; недостаточность Т-лимфоцитов, появляется сразу после рождения ребенка, сочетается с аномалиями развития скелета (деформация, окостенение), выявляются признаки инволюции вилочковой железы.

B-клеточные иммунодефициты

При этих дефицитах происходит преимущественное поражение В-звена системы иммунитета.

Агаммаглобулинемия с дефектом гормона роста, сцепленная с Х-хромосомой (болезнь Брутона).

Болеют мальчики, так как из-за мутации гена Хq22 в длинном плече Х-хромосомы нет тирозинкиназы btk , не функционируют структурные гены синтеза иммуноглобулинов. Рецессивный тип наследования, сцепленный с Х-хромосомой. Отсутствуют или резко (менее 200 мг/л) снижен уровень IgM, IgG и IgA; отсутствуют плазматические клетки в лимфоидной ткани и слизистых оболочках.

Клиника проявляется на 2 – 3 году жизни: снижена резистентность организма к бактериям, грибам, а резистентность к вирусам нормальная; нет реакций лимфоузлов, селезенки в периоды обострений процесса, не бывает увеличения аденоидов, гиперплазии миндалин, нередки сочетания с атопической экземой, аллергическим ринитом, бронхиальной астмой. В настоящее время при проведении заместительной терапии иммуноглобулинами больные могут жить достаточно долго.

Дисиммуноглобулинемии .

Это избирательная недостаточность одного или нескольких классов иммуноглобулинов. Наиболее частым из них является селективный дефицит иммуноглобулина А (1:70-1:100). Этот дефект может быть бессимптомным, однако с ним нередко связаны рецидивы заболеваний органов дыхания и пищеварения, потому, что он защищает слизистые оболочки от микробов.

Селективные дефициты IgM или IgG встречаются редко. Больные с дефицитом IgM обычно погибают от сепсиса. Дефицит IgG может проявляться различными симптомами в зависимости от отсутствующих субклассов IgG (чаще IgG2). Дефицит иммуноглобулинов класса Е клинически не проявляется, однако существует синдром IgE-гипергаммаглобулинемии, который характеризуется различными аллергическими проявлениями, а также хроническими бактериальными инфекциями.

Дефекты системы мононуклеарных фагоцитов и гранулоцитов

По механизму такие ИД можно разделить на четыре группы.

В первую группу входят ИД, связанные с недостаточной активностью ферментов, результатом чего является нарушение переваривания поглощенного объекта.

Ко второй группе относятся ИД, обусловленные нарушением хемотаксиса фагоцитов.

Третья группа ИД связана с недостаточностью опсонирующих факторов сыворотки крови (антител и комплемента).

Четвертая группа характеризуется недостаточной экспрессией рецепторов на поверхности макрофагов (для C3-компонента комплемента, для Fc-фрагментов Ig и др.).

Например, при дефиците адгезинов лейкоцитов (LAD-I синдром) из-за дефекта гена отсутствует молекула CD18, и они не прилипают к эндотелию и не мигрируют в ткани.

Хроническая гранулематозная болезнь характеризуется тем, что полинуклеары способны к фагоцитозу, но не переваривают поглощенные микробы. В основе этого процесса лежит дефект НАДФ-оксидазы, катализирующей превращение кислорода в супероксид-анион, необходимый для проявления бактерицидной активности нейтрофилов. В фагоцитах персистируют каталазоположительные стафилококки, клебсиеллы, сальмонеллы, кишечная палочка, грибы. На 1-4 году жизни у детей возникают экзематозный дерматит, гнойные поражения кожи, абсцессы в различных органах, лимфадениты, бронхопневмония, присоединяется грибковая инфекция.

Лабораторными диагностическими критериями служат отсутствие киллинга фагоцитированных бактерий, отрицательные и сниженные НСТ-тест, хемолюминесценция после фагоцитоза частиц зимозана или латекса.

Синдром Чедиака – Хигаси клинически характеризуется повышенной чувствительностью к гнойной и вирусной инфекции и ослаблением окраски волос, кожи и радужки глаз. В цитоплазме нейтрофилов и макрофагов появляются гигантские гранулы, образующиеся вследствие слияния цитоплазматических гранул, которые выявляются при окраске на пероксидазу. Одновременно наблюдаются патологическая агрегация меланосом и, как следствие, альбинизм. Повышенная предрасположенность к инфекции объясняется нарушением процесса поступления миелопероксидазы в вакуоли и слабым ответом их на хемотаксические стимулы.

Недостаточность системы комплемента

В системе комплемента может наблюдаться дефицит любого компонента, причем отсутствие какого-либо фактора блокирует активацию последующих. Это сопровождается развитием различных патологических состояний. Дефицит С1, С2, С4 и С5 проявляется синдромом схожим с системной красной волчанкой. Дефицит С3 характеризуется возвратными гнойными инфекциями.

Кроме недостаточности основных компонентов встречаются дефициты ингибиторов системы комплемента: С1-ингибитора и С3-инактиватора. Клинически недостаточность С1-ингибитора проявляется наследственным ангионевротическим отеком . Отеки гортани, конечностей и другие возникают из-за увеличения концентрации фрагмента С2-компонента, обладающего вазоактивным действием. Обычно такие больные гетерозиготны и у них синтезируется небольшое количество ингибитора. Уровень его можно повысить, вводя анаболические стероиды, либо проводя заместительную терапию самим ингибитором.

Направления лечения первичных иммунодефицитов

Пересадка костного мозга, неонатального тимуса, эмбриональной печени – с целью замещения недостающих клеток и создания условий для их полноценной дифференцировки. Трансплантация используется при тяжелых комбинированных ИД.

Заместительная терапия иммуноглобулинами, ферментами, гормонами тимуса, медиаторами, витаминами и другими факторами.

Антибактериальная терапия при сопутствующей инфекции.

Генная терапия: введение в клетки СИ (лимфоциты) больных нормальных генов. Первым был введен ген аденозиндезаминазы в лимфоциты больных с недостаточностью этого фермента.

Вторичные иммунодефициты

Вторичные (приобретенные) ИД формируются под действием окружающей среды, встречаются гораздо чаще, чем первичные.

Признаки вторичных ИД:

отсутствие наследственной обусловленности

возникновение на фоне нормальной реактивности организма

связь с причинным фактором, обусловившим ИД

Причины вторичных ИД

1. Экологические неблагоприятные воздействия на организм и систему иммунитета (физические, химические, биологические).

2. Заболевания, поражающие систему иммунитета:

– вирусные (чаще)

– аллергические и аутоаллергические, онкологические

– нарушения обмена веществ, пролиферации клеток, потеря белка

– прочие тяжелые заболевания

3. Иммунодепрессивные методы лечения:

– лекарственная иммуносупрессия

– лучевая и другие виды энергии в больших дозах

– хирургические вмешательства и наркоз

– реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после аллотрансплантации костного мозга

4. Физический и эмоциональный стресс

5. Недостаточное питание и истощение (белковая, жироуглеводная, витаминная, микроэлементная недостаточность).

6. Профессиональные вредные факторы (химические, физические, психоэмоциональные).

7. Возрастные: недоношенность детей и патология старения («синдром пожилых»)

Вторичный, как и первичный, ИД может быть скрытым, не иметь клинических признаков и выявляется только при лабораторном обследовании. ИД с клиническими признаками является иммунодефицитной болезнью . Клинически она проявляется хроническими гнойно-воспалительными инфекциями кожи, верхних дыхательных путей, легких, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта и других органов. От преходящих (транзиторных) сдвигов в системе иммунитета они отличаются сохранением нарушений в системе иммунитета после окончания действия причинного фактора.

По тяжести клинического течения различают легкие, средней тяжести, субкомпенсированные и тяжелые декомпенсированные вторичные иммунодефицитные болезни (ВИБ).

Вирусные вторичные иммунодефицитные болезни

Вирусы часто персистируют в организме человека без проявлений патологии, т.е. отмечается широко распространенное вирусоносительство. Это касается вирусов герпеса, цитомегаловируса, аденовирусов, вируса Эпштейн-Барр и многих других. При снижении уровня и дефицитах в системе интерферонов они способны индуцировать иммунодефицит и, следовательно, ВИБ несколькими путями:

– трансформируя геном клеток СИ;

– непосредственно разрушая иммунокомпетентные клетки,

– индуцируя апоптоз;

– связываясь с рецепторами и изменяя их активность, хемотаксис, активируя супрессоры;

– связывая или выделяя цитокины, т.е. модифицируя иммунореактивность.

Некоторые вирусы обладают способностью к репликации в самих иммунокомпетентных клетках. Примером такого механизма может быть известный тропизм к В-лимфоцитам вируса Эпштейн-Барр или избирательное поражение Т-хелперов вирусом ВИЧ. Вирусы многих острых инфекций, в част­ности, кори, гриппа, краснухи, ветряной оспы, паротита, гер­песа – могут вызывать преходящую анергию на другие антигены. Клинически транзи­торная иммуносупрессия выражается в развитии вирусно-бактериальных осложнений, нередко наблюдаемых при этих инфекциях. Персистен­ция вирусов гепатита может приводить к иммуномодуляции, суп­рессии Т-клеток.

Трансплацентарно передаваемые вирусы (цитоме­галии, краснухи) оказывают повреждающее действие на различные ткани, в том числе и на клетки СИ. Наиболее значительные де­фекты описаны при врожденной краснухе и цитомегалии. У части детей обнаружено отсутствие гуморального и клеточного иммунно­го ответа на антигены, у других – селективный дефицит IgA. Последний дефект объясняют способностью ви­руса блокировать развитие клеток на промежуточной стадии диф­ференцировки.

Иммунодепрессия при активной цитомегаловирусной инфекции у детей проявляется снижением числа СD3 + , CD4 + -Т-лимфоцитов, угнетением фагоцитарной активности нейтрофилов. Такие дети предрасположены к развитию бактериальных и вирусных суперин­фекций.

Нарушения в составе Т- и В-лимфоцитов наблюдаются при герпе­тической инфекции, когда увеличивается количество Т-активированных лимфоцитов на фоне общей Т- и В-лим­фоцитопении и снижение экспрессии молекул HLA-системы. Хроническая персистенция вируса герпеса в лейкоцитах и нервных ганглиях приводит к развитию ИД.

Между вирусной инфекцией и недостаточностью СИ су­ществует сложная патогенетическая взаимосвязь. С одной сторо­ны, вирусная инфекция может индуцировать вторичный иммуноде­фицит, с другой – у пациентов с недостаточностью иммунитета вирусная суперинфекция становится причиной тяжелых, угрожающих жиз­ни, состояний, т.е. усиливает этот ИД.

Персистирующие вирусы и внутриклеточный иммунитет

Многие вирусы – герпеса, цитомегаловирус (ЦМВ), Эпштейна-Барр, риновирусы, энтеровирусы постоянно присутствуют в клетках организма и, периодически активируясь, индуцируют различные клинические проявления. Ярким примером служат вирусы герпеса 1-8 типов, которые персистируют в нервных ганглиях и вызывают поражения кожи и слизистых оболочек соответственно уровню локализации ганглиев – лябиальный, таракальный (опоясывающий герпес), сакральный (генитальный). Вирусы герпеса 8 типа персистируют в Т-лимфоцитах, Эпштейна-Барра – в В-клетках и других, ЦМВ – в макрофагах, лейкоцитах, клетках эпителия. У большинства людей, их носителей, они не вызывают инфекций, что, по-видимому, обусловлено достаточно высоким иммунитетом, прежде всего интерфероновым, т.к. их репликации не происходит.

Ярким примером вирусиндуцированного ИД служит ВИЧ-инфекция. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывает инфекционное заболевание, связанное с первичным поражением СИ и развитием тяжелого вторичного иммунодефицита, на фоне которого активируется условно-патогенная и непатогенная микрофлора.

Вторичные иммунодефициты при заболеваниях

Все тяжелые заболевания приводят к развитию иммунологической недостаточности.

Одной из причин вторичного иммунодефицита служат нарушения обмена веществ. При сахарном диабете, например, угнетаются хемотаксис и фагоцитирующая активность нейтрофилов, в результате чего возникают кожные пиодермии, абсцессы.

При ожогах ИД возникают в связи с большой потерей иммуноглобулинов и белков комплемента с плазмой крови. Если площадь поражения кожи превышает 30%, развиваются нарушения клеточного иммунитета.

Опухоли выделяют иммуномодулирующие факторы и цитокины, подавляющие иммунитет. Наблюдается снижение количества Т-лимфоцитов, увеличение активности клеток-супрессоров, угнетение фагоцитоза. Особенно выраженные изменения возникают при распространенных опухолевых процессах с метастазированием.

Вторичные иммунодефициты при различных патофизиологических состояниях и стрессе

При хроническом голодании иммунодефициты возникают из-за недостатка белков, витаминов и микроэлементов. В этих случаях прежде всего страдает клеточная система иммунитета: снижается ответ лимфоцитов на митогены, наблюдается атрофия лимфоидной ткани, нарушается функция нейтрофилов.

Тяжелые физические нагрузки и сопутствующий стресс у спортсменов-профессионалов в зависимости от длительности нагрузки вызывают временные или стойкие иммуномодуляции. Отмечается снижение уровня иммуноглобулинов, субпопуляций Т-лимфоцитов, активности фагоцитоза. В этот «иммунодефицитный период» спортсмены высокочувствительны к различным инфекциям. Показатели СИ обычно нормализуются в период отдыха, однако не всегда.

Вторичные ИД при хирургических операциях связаны с мощной стрессовой реакцией и с действием препаратов для наркоза. Развивается временное иммунодефицитное состояние, при котором падает количество Т- и B-лимфоцитов, снижается их функциональная активность. Нарушенные показатели восстанавливаются только через месяц, если отсутствуют факторы, угнетающие иммунитет.

При старении организма ИД являются результатом иммуномодуляций, возникающих от воздействия неблагоприятных факторов и от болезней, особенно вирусных. У здоровых пожилых людей (90-100 лет) показатели СИ близки их величинам у людей среднего возраста, хотя и имеют свои особенности.

Новорожденные и дети раннего возраста имеют показатели СИ иные, чем взрослые; у них циркулирует материнский IgG, полученный через плаценту, уровень которого снижается в 3-6 месяцев, что не является ИД. Недоношенные дети рождаются с различными дефектами СИ, связанными как с ее незрелостью, так и нередко с внутриутробными инфекциями. Искусственное вскармливание детей вызывает дефицит секреторного IgA и других защитных факторов (лизоцим и др.) материнского молока.

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2015

Другие иммунодефициты с преимущественным дефектом антител (D80.8), Другие общие вариабельные иммунодефициты (D83.8), Избирательный дефицит подклассов иммуноглобулина g (D80.3), Иммунодефицит с преимущественным дефектом антител неуточненный (D80.9), Наследственная гипогаммаглобулинемия (D80.0), Несемейная гипогаммаглобулинемия (D80.1), Общий вариабельный иммунодефицит неуточненный (D83.9), Общий вариабельный иммунодефицит с преобладающими отклонениями в количестве и функциональной активности b-клеток (D83.0)

Орфанные заболевания, Педиатрия

Общая информация

Краткое описание

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПХВ «Республиканский
центр развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
Республики Казахстан
от «30» ноября 2015 года
Протокол №18

Определение:

Классификация

Клиническая классификация (1):

Диагностика

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· общий анализ крови с развернутой лейкоформулой;
· общий анализ мочи;
· биохимический анализ крови: (определение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего белка, общего и прямого билирубина, мочевины, креатинина, глюкозы в сыворотке крови)

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне:
· иммуноглобулины А,М,G.
· анализ крови на ВИЧ ИФА методом;
· определение группы крови и резус фактора;
· мазки из очагов инфекции;
· диагностическая флюорография органов грудной клетки (с 12 лет)/обзорная рентгенография грудной клетки.

Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.

Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне при экстренной госпитализации и по истечении сроков более 10 дней с момента сдачи анализов в соответствии с приказом МО:
· определение основных клеточных субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии, (СД3+, СД4+, СД8+, СД16+/56+, СД19+, СД20+, СД3+HLADR, CD3-HLADR), для выявления абсолютного и относительного дефицита Т и В- лимфоцитов;

Дополнительные диагностические обследования, проводимые на стационарном уровне при экстренной госпитализации и по истечении сроков более 10 дней с момента сдачи анализов в соответствии с приказом МО:
· определение АНА, РФ, ANCA; С3, С4 белки комплемента для диагностики аутоиммунных осложнений.
· исследование титра антител к соответствующим антигенам группы крови (изогемагглютининам);
· серологическое исследование крови для выявления поствакцинальных (столбняк, дифтерия) антител для выявления их резкого снижения или полного отсутствия;
· для определения функциональной активности лимфоцитов - определение пролиферативной активности Т-лимфоцитов под действием митогенов (фитогемагглютинины) или бактериальных антигенов - их резкое снижение или отсутствие.
Определение фагоцитарной активности лейкоцитов с целью дифференциальной диагностики с другими формами ПИД:
· относительное и абсолютное определение количество нейтрофилов и моноцитов;
· определение фагоцитоза, фагоцитарной активности.
· гнетическое исследование всех форм ПИД для выявления мутации (с целью подтверждения диагноза) одного или более генов.
· исследование миелограммы при наличии длительной цитопении, анемии, тромбоцитопении неясного генеза, для выявления блока созревания клеток крови, ретикулярного дизгенеза.
· гистологическое исследование лимфатических узлов - для выявления их дисплазии и герминантных центров (не развиты или отсутствуют), инфильтрацией аномальными клетками, схожими с клетками Лангерганса, Т-лимфоцитами и эритроцитами.
· культуральные исследования различных локусов и различного биологического материала на выявление возбудителя и оценки его чувствительности к антибиотикам;
· исследование биологического материала различных локусов на наличие патогенных инфекционных микроорганизмов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР);
· исследование гемокультуры при стойком, длительном повышении температуры тела.

Диагностические критерии постановки диагноза **:
Жалобы и анамнез.
Жалобы : на гнойное отделяемое из наружного слухового прохода, появление налета на слизистой полости рта, снижение аппетита, рвота, частый жидкий стул, длительный кашель, длительное повышение температуры.
Разнообразие жалоб продиктовано многообразием клинических проявлений осложнений ПИДа.
Анамнез:
· отставание ребенка в возрасте до 1 года в весе и росте;
· поствакцинальные осложнения (БЦЖит диссеминированный, полиомиелит паралитический и др.);
· перенесенные не менее 2 раз глубокие инфекции, такие как: менингит (воспаление оболочек мозга), остеомиелит (воспаление в костях), целлюлит (воспаление подкожной клетчатки), сепсис (системное воспаление, возникающее при попадании инфекции в кровь).
· частые гнойные отиты (воспаление внутри уха) — не менее 3-4 раз в течение одного года.
· упорная молочница у детей старше года и грибковые поражения кожи;
· гнойное воспаление придаточных пазух носа (полостей в костях лицевого черепа) 2 и более раз в течение года;
· рецидивирующие гнойные поражения кожи;
· рецидивирующие типичные бактериальные инфекции дыхательных путей, протекающие в тяжелой форме, с необходимостью использования множественных курсов антибиотиков (до 2 месяцев и дольше).
· оппортунистические инфекции (вызываемые Pneumocystic carini), вирусами герпес группы, грибами.
· персистирующие вирусные инфекции, чаще, чем ожидается для возраста пациента:
а) для детей дошкольного возраста - 9 раз и более,
б) для детей школьного возраста - 5 -6 раз в год и более;
в) подростки - 3 - 4 раза в год.
· рецидивирующие (повторные) диареи;
· наличие атаксии и телеангиэктазии;
· увеличенные лимфатические узлы и селезенка.
· атопический дерматит, распространенный, тяжелое непрерывно рецидивирующее течение;
· наличие в семье больных ПИД;
· наличие в семейном анамнезе смерти ребенка раннего возраста с клиникой инфекционного процесса;
· изменения в крови, такие как: снижение количества тромбоцитов (клетки крови, которые участвуют в остановке кровотечения) - тромбоцитопения, снижение количества эритроцитов (клетки крови, которые переносят кислород) — анемия, сопровождающиеся геморрагическим синдромом (кровотечение из пупочной ранки, мелена, петехии на коже и слизистых, экхимозы, гематурия, упорные носовые кровотечения).

Физикальное обследование:
Данные объективного осмотра:
· кожа и подкожные ткани: повреждения структуры волос/зубов, экзема, эритродермия новорожденных, альбинизм (частичный), бледная кожа, недержание пигмента, дистрофия ногтей, широкие кондиломы/моллюски, врожденная алопеция, витилиго, петехии (раннее развитие/хронические), натечник, телеангиэктазия, отсутствие потоотделения;
· полость рта: гингивостоматит (тяжелая форма), периодонтит, афты (рецидивирующие), гигантские язвы в полости рта, молочница, скученность зубов, конические резцы, гипоплазия эмали, стойкие молочные зубы;
· в области глаза: поражения сетчатки, телеангиэктазия;
· оценка параметров физического развития: снижение веса, задержка роста, непропорциональный рост и роста.
Неврологические признаки:
· атаксия;
· микроцефалия;
· макроцефалия.
Пальпация:
· отсутствие лимфатических узлов: шейных, подмышечных, паховых и миндалин зева.
· лимфаденопатия (чрезмерная);
· аспления, органомегалия (печень, селезенка).

Лабораторные исследования:
Общий анализ крови развернутый, позволяет выявить анемию, тромбоцитопению, лейкопению, гиперэозинофилию, гранулоцитопению или нейтрофилез, лимфопению:
· обнаружение телец Хауэлла-Жолли (мелкие круглые фиолетово-красные включения размером 1 - 2 мкм, встречаются по 1 (реже по 2 - 3) в одном эритроците. Представляют собой остаток ядра);
· выявление гигантских гранул в фагоцитах или отсутствие гранул;
· выявление лимфоцитов с базофильной цитоплазмой;
Биохимический анализ крови:
· общий белок и белковые фракции - значительное снижение γ- фракции глобулинов на электрофореграмме общего белка, свидетельствует о нарушении синтеза иммуноглобулинов
· определение уровня кальция в крови, его снижение характеризует гипофункцию паращитовидных желез и является условием для развития тетании.
· определение триглицеридов, для выявления гиперлипидемии, свойственное болезням иммунной регуляции (семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз);
· определение ферритина для дифференциальной диагностики с гемофагоцитарным синдромом.
· определение белков воспалительных реакций: СРБ - характерен низкий уровень СРБ и других воспалительных параметров при инфекционном процессе при ПИД
· количественное определение иммуноглобулинов А, М, G для выявления снижения (гипо- гаммаглобулинемия) или полного отсутствия (агаммаглобулинемия).
· определение в сыворотке крови иммуноглобулинов классов E (Ig Е) с целью выявления его значительного повышения.

Иммунологическое исследование крови:
Таблица 1 - иммунологические и генетические лабораторные показатели для верификации формы ПИД

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз:
· с целью уточнения характера иммунологической поломки смотрите алгоритм 1.
· с другими видами иммунодефицитных состояний, генетических дефектов, инфекционными осложнениями смотрите алгоритм 2.

Рисунок 2.

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Цели лечения:
· достижение нормализации показателей иммунного статуса и уровня иммуноглобулинов;
· профилактика инфекционных осложнений;
· раннее выявление и лечение инфекционных проявлений.

Тактика лечения :
· пожизненная заместительная терапия (внутривенное или подкожное введение иммуноглобулинов). Внутривенное введение иммуноглобулина «G» должно быть начато по возможности раньше. Подкожные иммуноглобулины даются еженедельно, как альтернатива внутривенному введению;
· лечение инфекционных осложнений - согласно Протоколам терапии соответствующих нозологий. Профилактическая антибиотикотерапия используется при недостаточном ответе на оптимальную заместительную терапию иммуноглобулинами;
· лечение аутоиммунной и опухолевой патологии как осложнений ПИД - используют соответствующие заболеванию протоколы;
· трансплантация гемопоэтических клеток при гипериммуноглобулинемии «М».

Медикаментозное лечение

Таблица - 2. Медикаментозная терапия при различных формах ПИД

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Госпитализация

Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации: Показания для плановой госпитализации:
· первичное установление диагноза при наличии симптомов, характерных для ПИД;
· проведение заместительной терапии в/в иммуноглобулинами, при отсутствии их;
· обострение рецидивирующих гнойно-воспалительных заболеваний бронхолегочной системы, кожи, ЛОР-органов;
· аутоиммунные осложнения или развитие онкологического заболевания на фоне ПИД.

Показания для экстренной госпитализации:
· состояния, угрожающие жизни и требующие экстренного оказания медицинской помощи: геморрагический синдром, сердечно-сосудистая, дыхательная недостаточность, злокачественная лихорадка.

Профилактика

Профилактические мероприятия:
· диета, в отсутствие синдрома нарушенного всасывания диеты не требуется. Диета должна удовлетворять потребность в белках, витаминах и микроэлементах и быть достаточно калорийной для обеспечения нормального роста и развития. Недостаточное питание при иммунодефиците может привести к еще большему угнетению иммунитета.
· у детей с рецидивирующими и хроническими отитами для раннего выявления и лечения тугоухости регулярно проводят исследование слуха.
· избегать контакта с солнечной радиацией.
· мониторинг инфекционного статуса. Санация хронических очагов инфекции с применением антибактериальной терапии, противогрибковых и противовирусных препаратов.
· перед хирургическими или стоматологическими вмешательствами обязательно назначение антибиотиков для профилактики инфекционных осложнений.
· вакцинопрофилактика не проводится вакцинация живыми вакцинами (БЦЖ, вакцинация против кори, краснухи, паротита, оральная полиомиелитная, ветрянки, ротавирусной инфекции).
· отказ от контактов с людьми, которые простужены, исключение присутствия в местах большого скопления

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Экспертного совета РЦРЗ МЗСР РК, 2015
   1. Список использованной литературы: 1). Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты. М.: Медпрактика-М, 2005. 2). Аллергология и иммунология. Национальное руководство (Главные редакторы акад. РАН и РАМН Хаитов Р.М., проф. Ильина Н.И. 397 с). 1) Иммунология детского возраста (под ред. проф. А.Ю.Щербины и проф.Е.Д.Пашанова)- М.: ИД МЕДПРАКТИКА-М, 2006, 432 с. 2) Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – К.: ООО «Полиграф плюс», 2006.- 482 с. 3) Щербина А.Ю., Косачева Т.Г., Румянцев А.Г. Первичные иммунодефицитные состояния: вопросы диагностики и лечения // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 23-31. 4) Ярцев М.Н., Яковлева К.П. Иммунная недостаточность: клинико-лабораторная оценка иммунитета у детей// Иммунология. - 2005. - Т. 26, № 1. - С. 36-44. 5) Кондратенко И.В., Литвина М.М., Резник И.Б., Ярилин А.А. Нарушения Т-клеточного иммунитета у больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью. Педиатрия, 2001;4:18-22. 6) Сидоренко И.В. Лешкевич И.А., Кондратенко И.В., Гомес Л.А., Резник И.Б. "Диагностика и лечение первичных иммунодефицитов". Методические рекомендации для врачей Комитета здравоохранения Правительства Москвы. М.,2000. 7) Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. М.,2001, 223 с. 8. А.С.Юрасова, О.Е.Пащенко, И.В.Сидоренко, И.В.Кондратенко Неинфекционные проявления первичных иммунодефицитов. В кн. Успехи клинической иммунологии и аллергологии, 2002;3:59-79. 8) Эффективная фармакотерапия 2012 № 1 стр. 46 – 54. 9) Rich Robert R. et all. Clinical Immunology. - 2008, Elsevier Limited. 10) Geha R.S. Primary immunodeficiency diseases: an update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee/ R.S.Geha, L.D.Notarangelo, J.L.Casanova, H.Chapel, M.E.Conley, A.Fischer, L.Hammarström, S.Nonoyama, H.D.Ochs, J.M.Puck, C.Roifman, R.Seger, J.Wedgwood; International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee// J. Allergy Clin. Immunol. – 2007. – Vol. 120, № 4. – P. 776-794.

Информация

Список разработчиков протокола:
1) Маршалкина Татьяна Васильевна - кандидат медицинских наук, врач высшей квалификационной категории, зав.отд. сложной соматической патологии и реабилитации РГП на ПХВ «НЦП и ДХ».
2) Исабекова Алма Айтаханована - кандидат медицинских наук, врач высшей квалификационной категории, кафедры детской неврологии с курсом медицинской генетики КазМУНО, доцент.
3) Манжуова Лязат Нурбапаевна - кандидат медицинских наук, врач высшей квалификационной категории зав.отд гематологии НЦП и ДХ.
4) Булегенова Минира Гусейновна - доктор медицинских наук, зав. лабораторией НЦП и ДХ.
5) Гурцкая Гульнар Марсовна - кандидат медицинских наук АО "Медицинский университет Астана" доцент кафедры общей фармакологии, врач клинический фармаколог.

Указание на отсутствие конфликта интересов: нет

Рецензенты:
Ковзель Елена Федоровна - доктор медицинских наук, заведующая отделом аллергологии, пульмонологии и орфанных заболеваний, врач аллерголог, иммунолог высшей квалификационной категории АО «Республиканский диагностический центр».

Указание условий пересмотра протокола: Пересмотр протокола через 3 года после его опубликования и с даты его вступления в действие или при наличии новых методов с уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

4.2.1. Клинико-иммунологическая характеристика вариантов пид

Наследственная гипогаммаглобулинемия (болезнь Брутона)

1) с наличием мембранных IgM/IgD-рецепторов (BCR) наCD19+-лимфоцитах;

2) с отсутствием экспрессии этих иммуноглобулинов на мембранах CD19+- лимфоцитов.

Первый вариант связан с задержкой дифференцировки В-лимфоцитов в зрелые клетки на этапе их трасформации в плазмоциты. Второй вариант может быть следствием мутации генов, контролирующих синтез тяжелых цепей (делеция генов на 14 хромосоме).

Описано несколько случаев отсутствия В-лимфоцитов в крови у девочек, но вероятно они были гомозиготными по Х-хромосомной мутации, которая у них проявилась клинически.

Общая вариабельная иммунная недостаточность (приобретенная гипогаммаглобулинемия, гипогаммаглобулинемия взрослых)

Наиболее частым проявлением дисиммуноглобулинемий является общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН). Она развивается за счет нарушения способности В-лимфоцитов трансформироваться в плазмоциты. Лабораторная диагностика основывается на выявлении суммарной сывороточной концентрацииIgM, IgG, IgA<300 мг%. В клинике чаще всего отмечаются рецидивирующие и хроническиемикробно-воспалительныепроцесы ЛОР-органов, глаз, легких, ЖКТ, гнойные поражения кожи. У детей с ОВИН не формируется специфический поствакцинальный иммунитет. У 1/3 больных отмечается сопутствующая анемия. Характерныгиперплазия лимфоузлов, кольца Пирогова-Вальдейера, увеличениеселезенки.ОВИН предрасполагает к аутоиммунным процессам. У взрослых больных с ОВИН часто развиваетсявосходящий холангит,желчекаменнаяболезнь, артриты и атопические процессы. Заболевание может манифестировать в разном возрасте (детском, подростковом или юношеском, средний возраст пациентов - 25 лет). Как правило, количествоВ-лимфоцитов в крови не снижено,но эти клетки не способны синтезировать иммуноглобулины какого-либо класса, чаще всегоIgG. Очень часто отмечается нарушение функционального состояния В-лимфоцитов. Предполагаются следующие механизмы развития ОВИН: поражениеCD19+-клеток, недостаточность функцийCD4+, дефицит цитокинов, отсутствие кооперации между Т- и В- лимфоцитами вследствие нарушения экспресссииCD40+. Предполагается полигенная природа заболевания. В основе патогенеза могут лежать дефекты одного или нескольких геновHLAIII.

Дефицит субклассов IgG

Известно 4 субкласса IgG. ИДС развивается при дефиците каждого из подклассов, но при этом уровень общего IgGв норме. Выявить это состояние можно только с использованием специфических антисывороток к каждому субклассу. Так как созревание клонов В-лимфоцитов, секретирующихIgG2 и IgG4 и происходит не ранее второго года жизни, у детей раннего возраста имеется физиологический дефицит этих субклассов. Дефицит IgG4 встречаетсяв 13 - 20 %, IgG2в 50 % случаев больных с первичными ИДС. ДефицитIgG1 чаще всего может быть компенсирован клинически, за счет образования антител других субклассов. В клинической картине доминируют рекуррентные инфекции дыхательных путей.

Селективный дефицит Ig А

Это одна из наиболее частых форм первичного ИДС, которая встречается в 1:100 - 1:700 случаев. При этом содержание IgА в сыворотке крови менее 5 мг% (0,05 г/л). Прочие показатели гуморального иммунитета и функциональное состояние клеточного иммунитета не нарушены. Выделяют 4 варианта:

1) без клинических проявлений;

2) при атаксии - телеангиэктазии (синдроме Луи-Бар);

3) в сочетании с ИДС с повышенным синтезом IgM;

4) в сочетании с хромосомными мутациями.

В клинике чаще всего наблюдаются патологические процессы в ЛОР-органах и бронхо-легочной системе. Как правило, снижается и плазматический, и секреторный уровень IgA, причем оба его субкласса. Как известно,IgAактивирует альтернативный каскад реакций комплемента и обладает бактерицидной активностью. При отсутствии или сниженииIgAв секретах создаются условия для открытого доступа аллергенов и микробных антигенов в ткани и наблюдается их прямой контакт с клетками-эффекторами. Клинически это проявляется аллергическими и аутоиммунными реакциями, дисбактериозом и воспалительными заболеваниями ЖКТ. Примерно у 40% пациентов обнаруживаются антитела кIgA, относящиеся к классу IgG. Основной дефект, обусловливающий развитие селективного ИДС IgAзаключаются в нарушении терминальной дифференцировки В-лимфоцитов. Кроме того, играет роль то, что нарушениеIgAнаследуется как моногенный признак, а клинические его проявления полиморфны. Селективный дефицитIgAотносится к некоррегируемым дефектам иммунитета. ФункцииCD3+-клеток не нарушены. Предполагается аномалия переключения изотипов и дефекты цитокинов, регулирующих эти процессы.

Иммунодефицит с увеличением синтеза I gM

При этой форме ИДС содержание IgМ превышает 300 мг% (0,3 г/л) и колеблется от 3,0 до 10 г/л, при этом другие классы иммуноглобулинов, как правило, снижены (IgG<200 мг%,IgA<5 мг%).. Кроме повышенной чувствительности к инфекции у таких больных отмечается образование аутоантител к гранулоцитам, тромбоцитам, склонность к аутоиммунным заболеваниям. Наследуется по рецессивному типу. При этом синдроме отмечается низкая активностьCD4+- иCD19+- лимфоцитов у новорожденных, т.е. в основе дефекта лежит нарушение переключения синтеза иммуноглобулинов на “взрослый” тип (с преобладанием IgG). Следует иметь в виду, что существует такжеX-сцепленная форма ИДС с повышениемIgM, которая связана с нарушением синтезаCD40Lи относится к комбинированным ИДС. Воснове патогенеза аутосомной формы - дефект гена цитидиндезаминазы, Х-сцепленной - недостаточность Т-клеток, обусловленная мутациями в генеCD40.

Преходящая гипогаммаглобулинемия детей

Этот транзиторный иммунодефицит относится к малым, доброкачественным, но часто встречающимся формам первичных ИДС. По существу, он является вариантом отставания физиологического старта синтеза собственного IgGпосле периода естественного катаболизма материнского (плацентарного)IgG, наступающего к 3-му месяцу жизни, но синтез которого должен в норме восполняться на 1-м году. Лабораторная диагностика основывается на сниженииIgG<0,5 г/л, а такжеIgA<0,02 г/л иIgM<0,04 г/л. Характерны частые респираторные инфекции, патология ЛОР-органов, кожи, дисьактериоз ЖКТ. Транзиторная гипогаммаглобулинемия детского возраста проходит без лечения к 1,5-3 годам.

Синдром с гипер- I g E - емией

Описан в 1966г. Дэвисом и соавт. как синдром Джоба (по фамилии больного). Проявляется в первые месяцы жизни пиодермией с генерализованным экзематозным дерматитом. 60-70 % больных - мальчики. Поражается кожа лица, шеи, волосистой части головы. Типичны риниты, конъюнктивиты. На коже образуются рубцы, спайки, “холодные” абсцессы. Отмечается сильный зуд. В крови эозинофилия, часто - нейтрофиллез со сдвигом влево. В структуре IgEнаходятся антистафилококковые антитела в высоких титрах (отсюда ещё одно название - синдром “золотистого стафилококка” с повышениемIgЕ). Отмечается снижение IgG, снижение хемотаксиса гранулоцитов, вероятно, за счет больших концентраций гистамина, который высвобождается при активации тучных клеток. Больных способны генерировать большое количество токсических радикалов кислорода, с чем связано образование холодных абсцессов в подкожной клетчатке. Синдром Джоба наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Наследственная и врождённая патология Т-клеточного иммунитета проявляется на различных этапах их созревания Т-клеток - от стволовой клетки до развития специализированных субпопуляций.

Лимфоцитарная дисгенезия (синдром Незелофа, французский тип ПИД)

Для этого ИДС типична количественная и функциональная недостаточность Т-клеточного иммунитетапри нормальном содержании иммуноглобулинов. Описан в 1964г. Незелофом. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется в первые недели и месяцы жизни. Отмечается задержка развития, затяжной септический процесс с гнойными очагами в коже, легких, нередко развивается грибковый сепсис. Выражены гипоплазия тимуса и лимфоузлов. В крови - крайне низкий уровеньCD3+-лимфоцитов, низкий ответ в РБТЛ и ГЗТ, снижение функцииCD16+ -клеток. Чаще всего прогноз неблагоприятный.

Гипоплазия тимуса и паращитовидных желез ( c индром Ди-Джорджи)

Описан автором в 1965 г. Характеризуется аплазией вилочковой железы, недоразвитием щитовидной и паращитовидной желёз. которые связаны с дефектом эмбриональной дифференцировки эпителия в области 3-го и 4-го глоточных карманов. Чаще болеют девочки. Проявляется с первых дней жизни в виде судорог (за счёт снижения Ca ++), инфекций дыхательныхимочевых путей, расстройств пищеварения. Нередко сочетается с пороками развития крупных сосудов и сердца (общий артериальный кровоток, двойная дуга аорты, декстрокардия и др.). Иммунограмма аналогична синдрому Незелофа. В спектре инфекционных антигенов, вызывающих патологические процессы, преобладают вирусы, микобактерии туберкулёза, грибки и некоторые бактерии.

Комбинированные иммунодефициты

Наследственный лимфоцитофтиз (швейцарский тип ПИД)

Проявляется в первые месяцы жизни: задержка в прибавке массы, анорексия, кореподобные сыпи, молочница, кожный кандидоз, интерстициальные пневмонии, вирусные инфекции (ветряная оспа, ЦМВ и др.). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу или как сцепленный с полом признак (75 % - мальчики). Характеризуется снижением количества CD3+-. в меньшей степениCD19+-лимфоцитов с нарушениями их функциональной активности. Отмечается гипоплазия лимфоидной ткани. У части детей выявляется тимический дефект, в некоторых случаяхCD3+-лимфоциты не экспрессируютHLA-антигеныIиII- “синдром голых лимфоцитов”. При отсутствииHLAII(DR,DQ,DP) характерно сочетание с синдромом нарушенного всасывания (мальабсорбция).

ПИД с тимомой (синдром Гуда)

Характеризуется гиперплазией тимуса вследствие разрастания стромы, лимфоцитопенией, низким содержанием иммуноглобулинов в крови. Остановка в развитии тимуса ведет к формированию ИДС с тимомой, для которого характерно сочетание недостаточности CD3+- и CD19+-лимфоцитов. Предполагается, что основной дефект проявляется на ранних этапах дифференцировки стволовых клеток. Об этом говорят сопутствующие дефицит эритробластов в костном мозге и апластическая анемия. Патогенетический механизм и данные о наследовании данного синдрома ещё не достаточно изучены.

Синдром Вискотта - Олдрича

Описан в 1937 г. как семейный Х-сцепленный синдром (у мальчиков). Проявляется триадой симтомов: 1) склонностью к рецидивирующим и хроническим инфекциям дыхательной системы и ЛОР-органов, 2) геморрагическим синдромом в связи с тромбоцитопенией, 3) атопическим дерматитом с экземой. Проявляется с периода новорожденности. Отмечаются гипофункция тимуса, снижение гемоглобина и эритроцитов, эозинофилия, снижение и дефекты тромбоцитов (нарушения адгезии, агрегации, снижается содержание АТФ). Характерны петехии, кровоизлияния из слизистых оболочек. Поражения кожи носят упорный рецидивирующий характер. В иммунограмме чаще всего снижается IgМ при нормальном уровне IgG, повышении IgА иIgЕ. Основой дефекта является нарушение структуры клеточных мембран лимфоцитов. Прогноз чаще неблагоприятный: дети погибают от инфекций и дистрофии.

Дефицит IgA в сочетании с атаксией-телеангиэктазиями (синдром Луи-Бар)

Отмечается наличие атаксии и других неврологических отклонений с телеангиэктазиями сосудов склер и лица в сочетании с иммунологическими дефектами. Наблюдаются поражения функции мозжечка (с последующей его атрофией), а также подкорковых ганглиев, диэнцефальной области коры больших полушарий мозга и за счет этого часто встречаются пирамидные расстройства. Характерны нарушения походки, замедленность произвольных движений, гиперкинезы, синдромы паркинсонизма и вегето-сосудистые расстройства. Часто отмечаются вяло текущие пневмонии, которые заканчиваются развитием ателектазов, пневмосклероза и бронхоэктазов. Больные отстают в физическом развитии. Выявляется гипоплазия тимуса, лимфоузлов и селезенки, лимфатического аппарата кишечника. В иммунограмме отмечается снижение В-лимфоцитов с Fc- рецепторами к иммуноглобулинам, низкий ответ в РБТЛ, отсутствиеIgA. Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. У больных выявляются спонтанные хромосомные разрывы, перестройки в 7 и 14 хромосомах, нарушения механизмов репарации ДНК. Прогноз неблагоприятен.

Недостаточность IL -2

Описана в 1983г. При этом отсутствует пролиферативный процесс на ФГА и КонА при нормальном уровне лимфоцитов. Это указывает на нарушения пролиферативной активности клеток за счет недостатка IL-2.

Недостаточность NK (СД 16)

NK-клетки обеспечивают противоопухолевый иммунитет, а также резистентность к персистенции внутриклеточных патогенов. Их активируют -интерферон и IL-2. Такая недостаточность обнаруживается при синдроме Чедиака-Хигаси.

Болезнь Дункана

Этот Х-сцепленный ИДС характеризуется повышенной чувствительностью к вирусу Эпштейна-Барр. У мальчиков, перенесших инфекционный мононуклеоз, развивается длительная лихорадка, лимфаденопатия, лимфоцитоз, увеличение печени и селезенки. Содержание иммуноглобулинов снижается или наблюдается дисиммуноглобулинемия. Лимфопролиферативный процесс чаще всего имеет фатальный исход в связи с формированием лимфом с преимущественной локализацией в терминальных отделах тонкого кишечника, а также из-за некроза печени.

Недостаточность системы комплемента (С)

Система коплемента обеспечивает усиление специфической защиты при иммунных реакциях организма. Её активация приводит к прямому лизису клетки и к стимуляции фагоцитарной активности. Процесс активации обусловлен ферментными системами ограниченного протеолиза.

Классический путь активации системы комплемента обеспечивает его участие в формировании иммунных комплексов, в состав которых могут входить IgМ,IgG1, 2, 3, фрагмент фактора Хагемана, белокAмикроорганизмов, комплексы СРБ (например, с молекулой ДНК), некоторые вирусы и пораженные вирусом клетки. В целом этот путь направлен на усиление иммунного цитолиза.

Недостаточность фагоцитоза

Синдром Костмана .

Описан в 1956г. Проявляется в раннем детстве рецидивирующими бактериальными инфекциями кожи и волосистой части головы, пневмониями, остеомиелитами, сепсисом. Характеризуется нейтропенией, моноцитозом, эозинофилией и анемией. В костном мозге обнаруживаются признаки задержки созревания миелоцитов. Наследуется по аутосомно-рецессивному признаку, как и некоторые другие врожденные нейтропении (нейтропения с эозинофилией, синдром Чедиака - Хигаси, панцитопения Фанкони).

Синдром Чедиака-Хигаси.

Описан в 1952г. характеризуется сочетанием проявлений частичного альбинизма кожи, волос и глаз, лихорадочных состояний, панцитопении, склонности к инфекционно-воспалительным заболеваниям, невропатиями. Воспалительные процессы в слизистых дыхательных путей и на коже чаще всего вызваны золотистым стафилококком или другими грам-положительными бактериями. Отмечается, гепато-спленомегалия, появляются кожные кровоизлияния (тромбоцитопения), формируется септическое состояние. Большинство больных не доживает до 10-летнего возраста.

Столкнувшись с первичным иммунодефицитом у маленьких детей, не следует опускать руки либо обращаться как различным целителям, как это часто бывает. Во многих случаях дети вполне могут существовать без значительных потерь в общем качестве жизни при условии своевременного обращения за квалифицированной медицинской помощью, раннего начала эффективного лечения, а также внимательного и понимающего отношения со стороны родителей.

ПИД — первичный иммунодефицит. Иммунодефицитом называют нарушение защиты организма от возбудителей инфекционных заболеваний, что связано со снижением функциональной активности иммунной системы в целом, а также снижением количественных показателей. Иммунодефицит у детей, как и у взрослых, проявляется повышенной инфекционной заболеваемостью.

Дабы далее не возникало вопросов, необходимо разобраться, что представляет собой работа иммунной системы. Иммунная система распознает и элиминирует патогенные микроорганизмы, появившиеся в организме извне, либо опухолевые клетки - эндогенного происхождения. Это иммунный ответ - образуются антитела. Так или иначе объектом выявления и уничтожения системы иммунитета становятся чужеродные вещества антигенной природы.

Частота встречаемости первичного у детей составляет 1 случай на 10000-100000 не мертворожденных.

Первичный и вторичный иммунодефицит

Продолжая мысль - реализация этой функции связана как с врожденным иммунитетом, так и с приобретенным. К первому относят такие факторы как фагоцитоз, наличие белков системы комплемента и многое другое. Второй осуществляется при помощи клеточного и гуморального иммунитета. Такой иммунитет также называют адаптивным.

Регулируется активность системы, а также взаимодействие между собой ее компонентов посредством межклеточных контактов и цитокинов.

Важно: в любом из перечисленных компонентов защиты, в более того - еще и в механизмах их регулирования, могут возникать патологические изменения, которые, собственно, и приводят к развитию иммунодефицитных состояний, которые в первую очередь характеризуются развитием повышенной чувствительности человека к инфекциям.

Выделяют два вида: первичные и вторичные иммунодефициты у детей.

Симптомы

Симптомы иммунодефицита у детей разнообразны, и могут включать не только иммунологические нарушения, но и нарушения развития, недостаточную обучаемость, расстройства сна, а также опухолевые процессы и др.

Манифестация первичного у детей наблюдается, как правило, еще в раннем возрасте. При синдроме Вискотта, например, характерна триада - повышенная кровоточивость, кожная экзема, частые рецидивы инфекций.

Подозревают первичный в том случае, если в течение года ребенок заболевает инфекционными заболеваниями 10 раз и более , причем чаще характерен персистирующий процесс. Наряду с часто рецидивирующими заболеваниями у детей может наблюдаться отставание в росте и развитии, мальабсорбция. Также характерны диареи, кандидозы, рекуррентные инфекции респираторного тракта

Характерно, что можно выделить некие общие проявления, которые схожи у заболеваний разных групп. Они могут указывать, какой компонент иммунной системы был поражен либо в каком звене или механизме имеются нарушения:

При врожденных нейтропениях характерна склонность к формированию абсцессов, которые при отсутствии своевременного и адекватного лечения приводят к флегмоне и развитию сепсиса.

Для комплемент-ассоциируемых иммунодефицитов характерно снижение устойчивости к бактериальным агентам или же развитие аутоиммунных заболеваний. Отдельно выделяют наследственный АНО, который проявляется себя периодически возникающей отечностью в разных частях тела.

Диагностика иммунодефицита у ребенка

С целью идентификации первичного дефицита иммунитета используют различные диагностические методы. Выявляют такие состояния еще в первые недели жизни - иммунодефициты обычно являются врожденными состояниями.

При сборе анамнестических данных особое внимание обращается на частные бактериальные и вирусные инфекции, отягощенная наследственность по иммунным нарушениям, пороки развития.

Также могут выявляться много позже, чаще - случайно, когда проводят анализы. В таких случаях говорят о разновидности слабо проявляющихся нарушениях иммунной защиты.

Итак, ключевые методы диагностики первичных иммунодефицитов у детей, как наследственных, так и врожденных:

• Осмотр . Особое внимание на поражения кожных покровов у детей. Могут быть дерматомикозы - грибковые поражения, а также дистрофические, эрозивные изменения, гнойнички - поражение слизистых. Может наблюдаться отечность в разных частях тела.
• Стандартные исследования - анализы крови . Нарушение лейкоцитарной формулы в общем анализе.
• Специфические иммунологические исследования .
• Молекулярно-генетический анализ .

ИДС - это заболевание, и такое состояние обязательно требует медикаментозной коррекции.

Дифференцируют первичные от вторичных иммунодефицитов, приобретенных в связи с различными патологиями, в том числе и онкопатологиями, аутоиммунными заболеваниями и т.д.

Осложнения

Инфекция у детей протекает тяжело. Любые формы первичного сопряжены с риском развития серьезных осложнений, прежде всего - инфекционных, и вследствие ослабленного иммунитета патогенные микроорганизмы вызывают серьезные поражения различных органов.

Дети с первичным иммунодефицитом часто болеют пневмониями, бронхитами. Поражается кожа, слизистые, ЖКТ. Развиваются хронические гепатиты.

По мере усугубления иммунодефицитного состояния ребенка, при отсутствии адекватного лечения может поражаться селезенка и печень, развивается анемия, формируются аномалии развития сердца и сосудов.

В тяжелых случаях именно инфекционное заболевание становится причиной смертности еще в детском возрасте. В некоторых случаях иммунодефицитные состояния становятся причиной онкопатологий в отдаленном будущем.

Причины

Первичные иммунодефициты формируются еще во внутриутробный период, и способствует развитию этой патологии у детей ряд факторов:

• Генетические мутации . Причиной иммунодефицитов становятся дефекты в генах, которые ответственны за формирование и дифференциацию иммунокомпетентных клеток. Наследование может быть как сцеплено с полом, так и аутосомно-рецессивным. Также возможны спонтанные мутации.
• Тератогенное воздействие . Токсическое воздействие на плод может приводить к врожденным аномалиям иммунной системы. Пороки развитие, сопряженные с иммунодефицитами, нередко обусловливаются токсоплазменной, герпесной, цитомегаловирусной инфекциями, краснухой и другими.

Иммунодефициты могут быть осложнениями на фоне тимомегалии у детей, например. Причину заболевания установить особенно трудно при сглаженных формах первичного иммунодефицита.

Усугубляют состояние и следующие факторы.

Нарушение режима питания

Хотя первичный иммунодефицит у детей не связан с этим фактором, после очередной перенесенной инфекции при отсутствии противопоказаний желательно переводить детей на высококалорийную диету, здоровое питание.
А вторичный отчасти может быть связан с некачественным, несбалансированным питанием.

Нарушенная функциональность иммунитета

Врожденный иммунодефицит у ребенка усугубляется при аутоиммунных состояниях, аллергиях.

Хронические заболевания

Способствует ухудшению состояния повышенная заболеваемость стафилококковыми, пневмококковыми, герпетическими и другими инфекциями.

Интоксикация

Длительное течение инфекций приводит к интоксикации, которая негативно сказывается на общем состоянии детей.

Диарейный синдром

Также ухудшает состояние упорная диарея - возможны, например, электролитные нарушения.

Стресс

Иммунодефицит у детей также усугубляется при эмоциональных нагрузках.

Кровопотеря

Способствует снижению гуморального и клеточного иммунитета.

Эндокринные заболевания

Ухудшают прогноз эндокринные заболевания - сахарный диабет 1 типа, тиреотоксикоз.

Лечение

Иммунодефицитные состояния у маленьких детей требуют обязательного лечения. Вследствие различия в этиологических факторах и патогенезе различных форм первичных иммунодефицитов не существует универсального подхода в лечении.

В тяжелых случаях высок риск летального исхода в связи с инфекционными осложнениями, и терапевтические меры имеют лишь временных характер.

В некоторых случаях целесообразно проведение трансплантации костного мозга либо эмбриональной ткани тимуса.

Что можете сделать вы

При первых подозрениях как можно скорее обращаться за квалифицированной медицинской помощью.
Необходимо отменить все вакцинации.

Что делает врач

На приеме у врача необходимо подробно изложить жалобы, отвечать на все вопросы и ничего не утаивать. Также педиатр уточнит о наличии родственников у детей с иммунодефицитными состояниями. Помимо детального осмотра необходимы данные лабораторных исследований. До получения результатов назначают симптоматическое лечение детей, а после постановки окончательного диагноза уже выстраивается дальнейшая стратегия и осуществляется лечение детей согласно клиническим рекомендациям.

Лекарства

При первичном гуморальном иммунодефиците требуется заместительная терапия -- вводят иммуноглобулины. Очередная инфекция, будь то бактериальная или вирусная, или грибковая, требует также лечения. Детям могут назначать повышенные дозировки, однако детей с иммунодефицитом недопустимо.

Профилактика иммунодефицитов

Так как первичная форма имеет наследственный или врожденный характер, на этапе планирования беременности необходимы консультации специалистов при отягощенной наследственности.

Беременным женщинам следует избегать контактов с инфекционными источниками. Больным детям избегать переохлаждений, а также контакта с заболевшими, и в случае заражения сразу обращаться к врачу.

Раздел иммунологии.

Первичные (врожденные) иммунодефициты

Концепция первичных иммунодефицитов сложилась в 60-е годы XX века, хотя отдельные наследственные заболевания иммунной системы были описаны ранее. Генетически обусловнные иммунодефициты с самого начала рассматривали как «эксперименты природы» (Р.Гуд), изучение которых помогает понять иммунологические механизмы. Действительно, в ряде случаев анализ молекулярных основ иммунодефицитов позволил выявить новые детали структуры и функционирования иммунной системы, однако природа дефектов, лежащих в основе первичных иммунодефицитов, чаще становилась известна после раскрытия общих иммунологических закономерностей, клиническим подтверждением которых они оказывались.

Первичные иммунодефициты - крайне редкие заболевания. Большинство из них выявляют с частотой 1 на 10 5 -10 6 , некоторые - с частотой 1 на 10 4 . Только для селективного дефицита IgA определена частота 1 на 500-1000. Заболевание этой группы выявляют преимущественно в детском возрасте, поскольку многие больные не доживают до 20 лет, а у остальных дефекты в определенной степени компенсируются. Благодаря успешному лечению верхней возрастной порог оказался более размытым, чем раньше.

В связи с особой тяжестью этих реакций патологий, а также значительным научным интересом, который представляет каждый конкретный случай заболевания, первичные иммунодефициты привлекают к себе внимание не только иммунологов. Всемирная организация здравоохранения с определенной периодичностью публикует материалы, отражающие состояние этой проблемы.

Суть, однако, в том, что без лимфоцитов, но при полной сохранности лейкоцитов и комплемента никакого иммунного ответа не бывает: один, без лимфоцитов, механизмы доиммунной клеточной и гуморальной резистентности не справляются с реальным, непрерывно меняющимся множеством инфекционных микроорганизмов и гельминтов, а также искусственными пищевыми добавками и ЛС. Клиническая симптоматика и адекватные лабораторные анализы позволяют дифференцировать патологию на уровне лимфоцитов и патологию на уровне нелимфоцитарных механизмов деструкции и выделения Ar.

Частота ПИД в целом составляет 1 случай на 10-100 тыс.живых новорожденных. Селективный дефицит IgA встречается гораздо чаще - 1 на 500-1500 жителей общей популяции.

Главный клинический дефект при ПИД соответствует основной природной функции иммунитета и состоит в инфекционных заболеваниях. Поскольку до начала второй половины XX в. человечество жило без антибиотиков, то детская смертность от инфекций была обычным явлением и на фоне высокой детской смертности от инфекций врачи не выделяли ПИД, да и иммунология была слаборазвита. Только между 1920 и 1930 гг. в медицинской литературе впервые стали появляться описания болезней, которые позже поняли как ПИД. Первая же нозология была идентифицирована в 1952 г. английским врачом Брутоном, который при электрофорезе сыворотки крови больного ребенка обнаружил полное отсутствие g-глобулинов (т.е. иммуноглобулинов). Заболевание получило название агаммаглобулинемии Брутона. Позже стало ясно, что патология сцеплена с хромосомой Х, ее современное название - Х-сцепленная агаммаглобулинемия Брутона.

Классификация первичных иммунодефицитов:

1. Синдромы с дефицитом АТ.

2. Синдромы с дефицитом Т-лимфоцитов.

3. Комбинированные Т- и В-дефициты.

4. Синдромы с дефицитом компонентов комплемента.

5. Синдромы с дефектами в NK.

6. Синдромы с дефектами фагоцитов.

7. Синдромы с дефектами молекул адгезии.

Главным клиническим «лицом» ПИД является так называемый инфекционный синдром - повышенная восприимчивость к инфекциям вообще, рекуррентное течение инфекционных болезней, необычно тяжелое клиническое течение, атипичные возбудители (часто оппортунистические). Большинство ПИД манифестирует в раннем детстве. Подозрение на ПИД возникает, если маленький ребенок болеет инфекционными заболеваниями более 10 раз в год. У детей с ПИД инфекции могут принять персистирующий характер. Следует обращать внимание на отставание по возрастным показателям развития, рекуррентные синуситы, отиты, пневмонии, диареи, мальабсорбцию, кандидозы. При фикальном осмотрне можно выявить отсутствие лимфатических узлов, миндалин.

Если клинические данные наводят на подозрение о ПИД, то выполняют следующие лабораторные исследования:

1. анализ на ВИЧ-инфекцию,

2. определение формулы крови,

3. определение уровней IgG, IgA, IgM в сыворотке крови,

4. кожные пробы ГЗТ на банальные Ar (Ar столбнячный, дифтерийный, стрептококковый, туберкулин, Proteus mirabilis, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans),

5. при необходимости - подсчет субпопуляций Т- и В-лимфоцитов,

6. по специальным клиническим показаниям анализ на содержание компонентов комплемента (начинают с С3 и С4),

7. по специальным показаниям анализ состояния фагоцитов (наиболее простой и информативный анализ - тест на восстановление теразолиевого голубого красителя),

8. молекулярно-генетические исследования, если есть смысл (т.е. конкретные перспективы на генную терапию) и средства.

Анализы выполняют не все сразу, а шаг за шагом, по мере того, как врачу удается или не удается распознать нозологию. Все анализы дорогостоящи, и «лишних» делать не принято.

Первичные иммунодефициты с дефектами иммуноглобулинов

Х-сцепленная агаммаглобулинемия Брутона

Болеют мальчики, матери которых - носительницы дефектной хромосомы Х. Дефектан один ген в хромосоме Х (Xq22); кодирующий В-лимфоцит-специфичную протеинтирозинкиназу (обозначена в честь Брутона как Btk), гомологичную представителям семейства тирозинкиназ Тес.

Лабораторные данные. Отсутствуют периферические В-лимфоциты. В костном мозге есть пре-В-клетки с м-цепью в цитоплазме. В сыворотке IgM и IgA не определяются, IgG может быть, но мало (40-100мг/дл). Анализ на АТ к соответствующим Ar групп крови и на АТ к вакцинным Ar (столбнячному токсину, дифтерийному токсину и др.) показывает их отсутствие. Число Т-лимфоцитов и функциональные тесты на Т-лимфоциты в норме.

Клиническая картина. Если семейный анамнез неизвестен, то диагноз в среднем становится очевидным к возрасту 3.5 года. Для заболевания характерны тяжело протекающие пиогенные инфекции, инфекции верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей, могут быть гастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные или хламидиозные), септицемия, менингиты, энцефалиты. Инфекции дыхательных путей чаще всего вызваны Haemophilus influenza, Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus. Диареи вызываются кишечными бактериями или Giardia lambiaю Из вирусных инфекций типичны инфекции нейротропными вирусами ECHO-19, которые вызывают персистирующий менингоэнцефалит. У больных детей при иммунизации живой полиовациной, как правило, наблюдают продолжительное выщеление через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причем с восстановленной и нарастающей вирулентностью (т.е. в детском коллективе реальна опасность заражения здоровых детей полиомиелитом в результате контакта с вакцинированным иммунодефицитным ребенком). При осмотре таких детей обращают внимание на отставание в росте, пальцы в виде барабанных палочек, изменения формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазию лимфатических узлов и миндалин. При гистологическом исследовании лимфоидной ткани - отсутствие герминативных центров и плазматических клеток.

1. Противомикробная химиотерапия.

2. Заместительная терапия: внутривенные инфузии донорских препаратов сывороточных иммуноглобулинов каждые 3-4 недели пожизненно. Дозы препаратов иммуноглобулинов подбирают так, чтобы создать в сыворотке больного концентрацию иммуноглобулинов перекрывающую нижнюю границу возрастной нормы.

3. Возможность генетической терапии обсуждается. Ген Btk клонирован, но есть данные, что гиперэкскреция этого гена ассоциирована со злокачественной трансформацией гемопоэтической ткани.

Х-сцепленная агаммаглобулинемия с синдромом гипериммуноглобулинемии М

Болеют мальчики, матери которых - носительницы дефекта. Молекулярный дефект с некоторой степенью предположительности касается гена CD40-лагнда. Недостаточность экспрессии CD40L в Т-лимфоцитах приводит к невозможности переключения синтеза классов иммуноглобулинов в В-лимфоцитах с М на все остальные изотипы.

Лабораторные данные. IgG, IgA, IgE не определяются или их оцень мало. Уровень IgМ повышен, может быть значительно. Как правило, IgV поликлональны, иногда моноклональны. В лимфоидной ткани отсутствуют герминативные центры, но есть плазматические клетки.

Клиническая картина. Реккурентные бактериальные и гибковые инфекции, включая оппуртонистические (Pneumocustis carinii). Могут быть лифаденопатия и спленомегалия. Похожую клиническую картину описывают для предполжительно аутосомного типа наследования патологии, а также для некоторых случаев патологии детей, перенесших внутриутробную инфекцию вирусом краснухи.

Лечение. Аналогично лечению агаммаглобулинемии Брутона, т.е. антимикробная химиотерапия и регулярные пожизненные инфузии препаратов донорских сывороточных иммуноглобулинов.

Полный текст лекци представлен на слайдах.

Главная » Гала » Общие принципы иммуно лабораторной диагностики пид. Иммунодефициты:диагностика и иммунотерапия