Образование ангиотензина 2. Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Ангиотензиноген

Ангиотензиноген - белок из класса глобулинов , состоит из 453 аминокислот . Он постоянно вырабатывается и высвобождается в кровь в основном печенью . Ангиотензиноген относится к серпинам , хотя в отличие от большинства серпинов он не ингибирует другие белки. Уровень ангиотензиногена повышается под действием плазменных кортикостероидов , эстрогена , тиреоидного гормона и ангиотензина II.

Ангиотензин I

Ангиотензин I образуется из ангиотезиногена под действием ренина . Ренин вырабатывается почками в ответ на снижение внутрипочечного давления на юкстагломерулярные клетки и сниженную доставку Na+ и Cl- к macula densa .

Ренин отщепляет декапептид (пептид из 10 аминокислот) от ангиотензиногена, гидролизуя пептидную связь между лейцином и валином , что приводит к высвобождению ангиотензина I. Ангиотензин I не обладает биологической активностью и является только предшественником активного ангиотензина II.

Ангиотензин II

Ангиотензин I преобразуется в ангиотензин II под действием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), который отщепляет две последние (то есть C-концевые) аминокислоты. Таким образом образуется активный октапептид (из 8 аминокислот) ангиотензин II. Ангиотензин II обладает сосудосуживающей активностью и увеличивает синтез альдостерона .

Система ангиотензина является основной мишенью для гипотензивных (снижающих давление) лекарств. АПФ является мишенью для многих ингибирующих лекарств, снижающих уровень ангиотензина II. Другой класс лекарств - антагонисты ангиотензин II AT1 рецепторов.

Дальнейшая деградация ангиотензина II может приводить к образованию еще меньших пептидов: ангиотензина III (7 аминокислот) и ангиотензина IV (6 аминокислот), которые обладают сниженными по сравнению с ангиотензином II активностями.

Функциональная активность ангиотензина II

Сердечно-сосудистая система

Ангиотензин - сильный вазоконстриктор прямого действия. Он сужает артерии и вены, что приводит к повышению давления. Сосудосуживающая активность ангиотензина II определяется его взаимодействием с AT1 рецептором . Лиганд -рецепторный комплекс активирует НАД-H-оксидазу, образующую супероксид , который в свою очередь взаимодействует с вазорелаксирующим фактором оксидом азота NO и инактивирует его. Кроме этого, он обладает протромботическим эффектом, регулируя адгезию и агрегацию тромбоцитов и синтез ингибиторов PAI-1 и PAI-2.

Нервная система

Ангиотензин вызывает чувство жажды. Он повышает секрецию антидиуретического гормона в нейросекреторных клетках гипоталамуса и секрецию АКТГ в передней доле гипофиза, а также потенциирует высвобождение норадреналина за счёт прямого действия на постганглионарные симпатические нервные волокна.

Надпочечники

Под действием ангиотензина кора надпочечников выделяет гормон альдостерон , вызывающий задержку натрия и потерю калия.

Почки

Ангиотензин обладает прямым эффектом на проксимальные канальцы, что увеличивает задержку натрия. В целом ангиотензин увеличивает скорость гломерулярной фильтрации за счёт сужения эфферентных почечных артериол и повышения давления в почках.

См. также

Ссылки

• Brenner & Rector’s The Kidney, 7th ed., Saunders, 2004.

• Mosby’s Medical Dictionary, 3rd Ed., CV Mosby Company, 1990.

• Review of Medical Physiology, 20th Ed., William F. Ganong, McGraw-Hill, 2001.

Wikimedia Foundation . 2010 .

Смотреть что такое "Ангиотензин" в других словарях:

Ангиотензин … Орфографический словарь-справочник

- (гипертензин ангиотонин), гормон (пептид), образующийся в крови животных и человека. В составе ренин ангиотензионной системы регулирует артериальное давление и водно солевой обмен организма, стимулирует секрецию альдостерона, простагландинов и др … Большой Энциклопедический словарь

АНГИОТЕНЗИН, ПЕПТИД, содержащийся в крови, который способствует повышению кровяного давления, вызывая сужение узких кровеносных сосудов. см. также РЕНИН … Научно-технический энциклопедический словарь

Ангиотонин, гипертензин, гормон млекопитающих. Повышает кровяное давление, вызывает сокращение матки и стимулирует секрецию ряда гормонов (альдостерона, вазопрессина и др.). По химич. природе октапептид. Биохимич. предшественник активного А. (т.… … Биологический энциклопедический словарь

Сущ., кол во синонимов: 2 гипертензин (1) гормон (126) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов

АНГИОТЕНЗИН - (angiolensin) один из двух псптидов: ангиотензин I (angiotensin I) или ангиотензин II (angiotensin II). Ангиотензин I вырабатывается в печени из белка (альфа глобулина) под действием образующегося в почках ренина, откуда попадает в кровь. Когда… … Толковый словарь по медицине

Как профилактика, так и лечение сердечно-сосудистых заболеваний требует ответственного и серьезного подхода. Такого рода проблемы сегодня все чаще беспокоят людей. Поэтому многие склонны относиться к ним несколько легкомысленно. Такие люди часто либо совсем игнорируют необходимость проходить лечение, либо принимают препараты без назначения врача (по советам знакомых). Однако важно помнить: то, что какое-то лекарственное средство помогло другому, совершенно не гарантирует, что оно поможет и вам. Для формирования схемы лечения требуется достаточно знаний, навыков, которые имеют только специалисты. Также назначать какие-либо препараты можно, только учитывая индивидуальные особенности организма пациента, степень тяжести заболевания, особенности его протекания и анамнез. К тому же сегодня существует множество эффективных лекарственных средств, подобрать и назначить которые могут только специалисты. Например, это относится к сартанам - особой группе лекарственных веществ (их также называют блокаторами рецепторов ангиотензина 2). Что представляют собой эти препараты? Как действуют блокаторы рецепторов ангиотензина 2? Противопоказания к применению веществ относятся к каким группам паицентов? В каких случаях было бы уместно их применять? Какие препараты входят в данную группу веществ? Ответы на все эти и некоторые другие вопросы будут подробно рассмотрены в данной статье.

Сартаны

Рассматриваемая группа веществ также называется следующим образом: блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Препараты, относящиеся к этой группе лекарственных средств, были произведены благодаря тщательному изучению причин возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Сегодня их применение в кардиологии становится все более распространенным.

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2: механизм действия

Прежде чем начать применять прописанные лекарства, важно разобраться, как именно они действуют. Каким образом влияют на человеческий организм блокаторы рецепторов ангиотензина 2? Препараты рассматриваемой группы связываются с рецепторами, блокируя таким образом значительное повышение артериального давления. Это помогает эффективно предотвратить гипертонию. Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 являются наиболее действенными в этом отношении веществами. Специалисты уделяют им должное внимание.

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2: классификация

Существует несколько типов сартанов, различающихся по своему химическому строению. Существует возможность выбрать подходящие пациенту блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Препараты, список которых будет приведен ниже, важно исследовать и обсудить уместность их применения со своим лечащим врачом.

Итак, выделяют четыре группы сартанов:

• Бифениловые производные тетразола.
• Небифениловые производные тетразола.
• Небифениловый нететразол.
• Нециклические соединения.

Таким образом, существует несколько типов веществ, на которые разделяются блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Препараты (список основных) представлены ниже:

• "Лозартан".
• "Эпросартан".
• "Ирбесартан".
• "Телмисартан".
• "Валсартан".
• "Кандесартан".

Показания к применению

Принимать вещества данной группы можно только по назначению лечащего врача. Существует несколько случаев, в которых было бы разумно использовать блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Клинические аспекты применения препаратов рассматриваемой группы следующие:

• Гипертония. Именно данное заболевание считают главным показанием к применению сартанов. Это связано с тем фактом, что блокаторы рецепторов ангиотензина 2 не оказывают негативного влияния на обмен веществ, не провоцируют эректильную дисфункцию, не ухудшают проходимость бронхов. Действие препарата начинается уже спустя две-четыре недели с момента начала лечения.
• Сердечная недостаточность. Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 угнетают действие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, чья активность и провоцирует развитие заболевания.
• Нефропатия. Вследствие сахарного диабета и артериальной гипертензии возникают серьезные нарушения в функционировании почек. Блокаторы рецепторов ангиотензина 2 защищают эти внутренние органы и не позволяют выводить слишком много белка с мочой.

"Лозартан"

Эффективное вещество, входящее в группу сартанов. "Лозартан" - блокатор-антагонист рецепторов ангиотензина 2. Его отличием от других препаратов является существенное увеличение толерантности к физической нагрузке у людей, страдающих сердечной недостаточностью. Действие вещества становится максимальным уже спустя шесть часов с момента приема лекарства. Желаемый эффект достигается через три-шесть недель применения препарата.

Основными показаниями к использованию рассматриваемого лекарственного средства являются следующие:

• сердечная недостаточность;
• артериальная гипертензия;
• уменьшение риска развития инсульта у тех пациентов, у которых есть предпосылки к этому.

Запрещено использовать "Лозартан" в период вынашивания ребенка и во время грудного вскармливания, а также в случае наличия индивидуальной чувствительности к отдельным компонентам препарата.

Блокаторы рецепторов ангиотензина 2, к коим относится рассматриваемое лекарственное средство, могут вызывать определенные побочные действия, такие как головокружение, бессонница, нарушение сна, вкуса, зрения, тремор, депрессия, расстройство памяти, фарингит, кашель, бронхит, ринит, тошнота, гастрит, зубная боль, диарея, анорексия, рвота, судороги, артрит, боль в плече, в спине, ногах, сердцебиение, анемия, нарушение функции почек, импотенция, ослабление либидо, эритема, алопеция, сыпь, зуд, отек, лихорадка, подагра, гиперкалиемия.

Принимать препарат следует один раз в сутки, независимо от приема пищи, в дозах, назначенных лечащим врачом.

"Валсартан"

Данное лекарственное средство эффективно снижает гипертрофию миокарда, которая возникает вследствие развития артериальной гипертензии. Синдрома отмены после прекращения применения препарата не появляется, хотя его и вызывают некоторые блокаторы рецепторов ангиотензина 2 (описание группы сартанов помогает выяснить, к каким именно лекарственным средствам относится это свойство).

Основными показаниями к приему рассматриваемого вещества являются следующие состояния: инфаркт миокарда, первичная или вторичная гипертензия, застойная сердечная недостаточность.

Таблетки принимаются перорально. Их следует глотать, не разжевывая. Дозу препарата назначает лечащий врач. Но максимальное количество вещества, которое можно принять в течение суток, составляет шестьсот сорок миллиграмм.

Порой могут оказывать на организм и негативное воздействие блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Побочные эффекты, которые может вызывать "Валсартан": снижение либидо, зуд, головокружение, нейтропения, потеря сознания, синусит, бессонница, миалгия, диарея, анемия, кашель, боль в спине, вертиго, тошнота, васкулит, отеки, ринит. При возникновении любой из вышеперечисленных реакций следует немедленно обратиться к специалисту.

"Кандесартан"

Рассматриваемый препарат изготавливают в виде таблеток для перорального применения. Его нужно принимать один или два раза в день в одинаковое время независимо от приема пищи. Следует тщательно придерживаться рекомендаций специалистов. Важно не прекращать принимать препарат даже тогда, когда вам станет лучше. В противном случае это может нивелировать эффективность действия лекарственного средства.

При его использовании следует быть осторожными тем пациентам, которые страдают сахарным диабетом, почечной недостаточностью или вынашивают ребенка. Обо всех этих состояниях необходимо уведомить специалистов.

"Телмисартан"

Рассматриваемый препарат всасывается из желудочно-кишечного тракта в довольно короткий срок. Его можно принимать независимо от приема пищи. Главным показанием к применению является артериальная гипертензия. Период полувыведения лекарственного средства составляет более двадцати часов. Препарат выводится через кишечник практически в неизмененном виде.

Запрещено принимать рассматриваемое лекарственное средство в период беременности или грудного вскармливания.

Препарат может вызывать следующие побочные действия: бессонницу, головокружение, тошноту, диареяю, депрессию, боль в животе, фарингит, сыпь, кашель, миалгию, инфекции мочевыводящих путей, пониженное артериальное давление, боль в груди, сердцебиение, анемию.

"Эпросартан"

Рассматриваемое лекарственное средство следует принимать один раз в день. Рекомендуемое количество препарата для одноразового применения составляет шестьсот миллиграмм. Максимальный эффект достигается спустя две-три недели использования. "Эпросартан" может быть как частью комплексной терапии, так и главным компонентом монотерапии.

Ни в коем случае нельзя применять рассматриваемое лекарственное средство во время лактации или беременности.

Какие побочные реакции могут возникнуть при использовании "Эпросартана"? Среди них выделяют следующие: слабость, диарея, головокружение, головная боль, ринит, кашель, одышка, отеки, загрудинная боль.

"Ирбесартан"

Рассматриваемый препарат принимают перорально. Он за короткое время всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация вещества в крови наступает уже спустя полтора-два часа. Прием пищи не влияет на эффективность лекарства.

Если пациенту назначен гемодиализ, это не влияет на механизм действия "Ирбесартана". Данное вещество не выводится из организма человека посредством гемодиализа. Подобным образом препарат могут без опасений принимать пациенты, страдающие циррозом печени легкой или средней степени тяжести.

Лекарственное средство следует проглатывать, не прожевывая. Его применение не нужно сочетать с приемом пищи. Оптимальной начальной дозировкой считают сто пятьдесят миллиграмм в сутки. Пожилым пациентам рекомендуют начинать лечение с семидесяти миллиграмм. В процессе лечения ваш врач может принять решение об изменении дозировки (например, о ее увеличении при условии недостаточного терапевтического воздействия на организм). В этом случае пациенту могут назначить прием трехсот миллиграмм лекарственного средства или в принципе заменить основной препарат. Например, для лечения страдающих сахарным диабетом второго типа и артериальной гипертензией дозировку следует постепенно изменять от ста пятидесяти миллиграмм в сутки до трехсот миллиграмм (именно такое количество медикамента является наиболее эффективным для борьбы с нефропатией).

Существуют определенные особенности применения рассматриваемого лекарственного средства. Так, пациентам, страдающим нарушением водно-электролитного баланса, до начала лечения необходимо устранить некоторые его проявления (гипонатриемию).

Если у человека наблюдается нарушение функционирования почек, то его схема лечения может быть такой же, как если бы подобной проблемы не было. То же касается и печеночной дисфункции легкой и средней степени. В то же время при одновременном проведении гемодиализа начальное количество препарата должно быть уменьшено вдвое по сравнению с обычным и составлять семьдесят пять миллиграмм в день.

"Ирбесартан" строго противопоказан для использования женщинам, которые вынашивают ребенка, так как он прямым образом воздействует на процесс развития плода. Если беременность наступила в момент прохождения терапии, последнюю следует немедленно отменить. Рекомендуется перейти на использование альтернативных препаратов еще до начала планирования беременности. Рассматриваемый препарат запрещено применять в период грудного вскармливания, так как нет информации в отношении того, проникает ли данное вещество в грудное молоко.

Подводя итоги

Поддерживать свое здоровье - личная обязанность каждого человека. И чем старше возраст, тем больше усилий для этого придется прилагать. Однако фармацевтическая индустрия оказывает в этом неоценимую помощь, постоянно работая над созданием более совершенных и более эффективных лекарственных препаратов. В том числе активно используются в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями и рассмотренные в данной статье блокаторы рецепторов ангиотензина 2. Препараты, перечень которых был приведен и подробно рассмотрен в данной статье, должны быть использованы и применены по назначению лечащего врача, который хорошо ознакомлен с текущим состоянием здоровья пациента, и только под его постоянным контролем. Среди таких лекарственных средств выделяют "Лозартан", "Эпросартан", "Ирбесартан", "Телмисартан", "Валсартан" и "Кандесартан". Назначают рассматриваемые препараты только в следующих случаях: при наличии гипертонии, нефропатии и сердечной недостаточности.

При желании начать самолечение важно помнить об опасности, которая с этим связана. Во-первых, при использовании рассматриваемых лекарственных средств важно точно соблюдать дозировку и время от времени ее корректировать в зависимости от текущего состояния пациента. Провести все эти процедуры правильным образом сможет только профессионал. Так как только лечащий врач может на основании обследования и результатов анализов назначить уместные дозировки и точно сформировать схему лечения. Ведь терапия окажется эффективной исключительно в том случае, если пациент будет придерживаться рекомендаций доктора.

С другой стороны, важно всеми силами способствовать улучшению собственного физического состояния путем соблюдения правил здорового образа жизни. Таким пациентам необходимо правильным образом скорректировать режим сна и бодрствования, поддерживать а также отрегулировать пищевые привычки (ведь некачественное питание, не обеспечивающее организм достаточным количеством необходимых полезных веществ, не даст возможности восстанавливаться в нормальном ритме).

Выбирайте качественные лекарства. Берегите себя и своих близких. Будьте здоровы!

Ангиотензин – это пептидный гормон, который вызывает сужение кровеносных сосудов (вазоконстрикцию), повышение артериального давления, а также высвобождение альдостерона из коры надпочечников в кровеносное русло.

Ангиотензин играет значимую роль в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, которая является главной целью лекарственных средств, снижающих артериальное давление.

Основной механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина 2 связан с блокадой АТ 1 -рецепторов, за счет чего устраняется неблагоприятное воздействие ангиотензина 2 на тонус сосудов и нормализуется повышенное артериальное давление.

Уровень ангиотензина в крови повышается при почечной гипертензии и новообразованиях почек, продуцирующих ренин, а понижается при обезвоживании организма, синдроме Конна и удалении почки.

Синтез ангиотензина

Предшественником ангиотензина является ангиотензиноген – белок класса глобулинов, который относится к серпинам и вырабатывается преимущественно печенью.

Выработка ангиотензина 1 происходит под влиянием на ангиотензиноген ренина. Ренин – протеолитический фермент, который относится к наиболее значимым почечным факторам, принимающим участие в регуляции артериального давления, при этом сам он прессорными свойствами не обладает. Ангиотензин 1 также не обладает вазопрессорной активностью и быстро превращается в ангиотензин 2, который является наиболее мощным из всех известных прессорных факторов. Превращение ангиотензина 1 в ангиотензин 2 происходит за счет удаления С-концевых остатков под воздействием ангиотензинпревращающего фермента, который присутствует во всех тканях организма, однако больше всего синтезируется в легких. Последующее расщепление ангиотензина 2 обусловливает образование ангиотензина 3 и ангиотензина 4.

Помимо этого, способностью образовывать ангиотензин 2 из ангиотензина 1 обладают тонин, химазы, катепсин G и другие сериновые протеазы, что является так называемым альтернативным путем образования ангиотензина 2.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система – это гормональная система, которая обеспечивает регуляцию артериального давления и объема циркулирующей в организме крови.

Лекарственные средства, действующие путем блокады ангиотензиновых рецепторов, были созданы в ходе изучения ингибиторов ангиотензина 2, которые способны блокировать его образование или действие и таким образом снижать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Ренин-ангиотензин-альдостероновый каскад начинается с синтеза препроренина путем трансляции рениновой мРНК в юкстагломерулярных клетках афферентных артериол почек, где из препроренина, в свою очередь, образуется проренин. Значительная часть последнего путем экзоцитоза выбрасывается в кровоток, однако часть проренина превращается в ренин в секреторных гранулах юкстагломерулярных клеток, затем также выделяясь в кровеносное русло. По этой причине в норме объем циркулирующего в крови проренина значительно выше концентрации активного ренина. Контроль выработки ренина является определяющим фактором активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Ренин регулирует синтез ангиотензина 1, не обладающего биологической активностью и выступающего прекурсором ангиотензина 2, служащего сильным вазоконстриктором прямого действия. Под его влиянием происходит сужение кровеносных сосудов и последующее повышение кровяного давления. Также он имеет протромботический эффект – регулирует адгезию и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, ангиотензин 2 потенциирует высвобождение норадреналина , повышает выработку адренокортикотропного гормона и антидиуретического гормона, способен вызывать чувство жажды. За счет повышения давления в почках и сужения эфферентных артериол ангиотензин 2 увеличивает скорость гломерулярной фильтрации.

Ангиотензин 2 оказывает свое действие на клетки организма через рецепторы ангиотензина (АТ-рецепторы) разных типов. Наибольшее сродство ангиотензин 2 имеет к АТ 1 -рецепторам, которые локализуются преимущественно в гладкой мускулатуре кровеносных сосудов, сердце, некоторых областях мозга, печени, почках, коре надпочечников. Период полураспада ангиотензина 2 составляет 12 минут. Ангиотензин 3, формирующийся из ангиотензина 2, обладает 40% его активности. Период полураспада ангиотензина 3 в кровотоке составляет примерно 30 секунд, в тканях организма – 15–30 минут. Ангиотензин 4 является гексопептидом и схож по своим свойствам с ангиотензином 3.

Продолжительное повышение концентрации ангиотензина 2 приводит к уменьшению чувствительности клеток к инсулину с высоким риском развития сахарного диабета второго типа.

Ангиотензин 2 и внеклеточный уровень ионов калия относятся к наиболее значимым регуляторам альдостерона, который является важным регулятором баланса калия и натрия в организме и играет значимую роль в контроле объема жидкостей. Он увеличивает реабсорбцию воды и натрия в дистальных извитых канальцах, собирательных трубках, слюнных и потовых железах, толстом кишечнике, вызывая экскрецию ионов калия и водорода. Повышенная концентрация альдостерона в крови приводит к задержке в организме натрия и усиленному выделению калия с мочой, то есть к снижению уровня данного микроэлемента в сыворотке крови (гипокалиемия).

Повышенный уровень ангиотензина

При длительном увеличении концентрации ангиотензина 2 в крови и тканях повышается образование коллагеновых волокон и развивается гипертрофия гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. В результате стенки кровеносных сосудов утолщаются, уменьшается их внутренний диаметр, что приводит к повышению артериального давления . Помимо этого, происходит истощение и дистрофия клеток сердечной мышцы с их последующей гибелью и замещением соединительной тканью, что является причиной развития сердечной недостаточности .

Длительный спазм и гипертрофия мышечного слоя кровеносных сосудов обусловливают ухудшение кровоснабжения органов и тканей, в первую очередь головного мозга, сердца, почек, зрительного анализатора. Продолжительный недостаток кровоснабжения почек приводит к их дистрофии, нефросклерозу и формированию почечной недостаточности. При недостаточном кровоснабжении головного мозга наблюдаются нарушения сна, эмоциональные расстройства, снижение интеллекта, памяти, шум в ушах, головная боль, головокружение и пр. Ишемия сердца может осложняться стенокардией , инфарктом миокарда . Недостаточное кровоснабжение сетчатки глаза приводит к прогрессирующему снижению остроты зрения.

Ренин регулирует синтез ангиотензина 1, не обладающего биологической активностью и выступающего прекурсором ангиотензина 2, служащего сильным вазоконстриктором прямого действия.

Продолжительное повышение концентрации ангиотензина 2 приводит к уменьшению чувствительности клеток к инсулину с высоким риском развития сахарного диабета второго типа.

Блокаторы ангиотензина 2

Блокаторы ангиотензина 2 (антагонисты ангиотензина 2) – это группа лекарственных средств, снижающих артериальное давление.

Лекарственные средства, действующие путем блокады ангиотензиновых рецепторов, были созданы в ходе изучения ингибиторов ангиотензина 2, которые способны блокировать его образование или действие и таким образом снижать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. К таким веществам относятся ингибиторы синтеза ринина, ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты ангиотензиновых рецепторов и пр.

Блокаторы (антагонисты) рецепторов ангиотензина 2 – это группа гипотензивных лекарственных средств, которая объединяет препараты, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы через взаимодействие с ангиотензиновыми рецепторами.

Основной механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина 2 связан с блокадой АТ 1 -рецепторов, за счет чего устраняется неблагоприятное воздействие ангиотензина 2 на тонус сосудов и нормализуется повышенное артериальное давление. Прием препаратов данной группы обеспечивает продолжительный антигипертензивный и органопротекторный эффект.

В настоящее время продолжаются клинические исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности блокаторов рецепторов ангиотензина 2.

Видео с YouTube по теме статьи:

Роль гормона ангиотензина для работы сердечно-сосудистой системы неоднозначна и во многом зависит от рецепторов, с которыми он взаимодействует. Наиболее известно его влияние на рецепторы первого типа, которые вызывают сужение сосудов, возрастание кровяного давления, способствуют синтезу гормона альдостерона, что влияет на количество солей в крови и объем циркулирующей крови.

Образование ангиотензина (ангиотонин, гипертензин) происходит путем сложных преобразований. Предшественником гормона является белок ангиотензиноген, большую часть которого вырабатывает печень. Белок этот относится к серпинам, большинство которых тормозят (ингибируют) ферменты, расщепляющие пептидную связь между аминокислотами в белках. Но в отличие от многих из них, ангиотензиноген на другие белки такого влияния не имеет.

Выработка белка повышается под воздействием гормонов надпочечников (прежде всего, кортикостероидов), эстрогенов, тиреоидных гормонов щитовидной железы, а также ангиотензина II, в который этот белок впоследствии преобразуется. Делает ангиотензиноген это не сразу: сначала под воздействием ренина, которые вырабатывают артериолы почечных клубочков в ответ на понижение внутрипочечного давления, ангиотензиноген трансформируется в первую, неактивную форму гормона.

Затем на него оказывает влияние ангиотензин превращающий фермент (АПФ), что образуется в лёгких и отщепляет от него две последние аминокислоты. В результате получается состоящий из восьми аминокислот активный октапептид, известный как ангиотонин II, который при взаимодействии с рецепторами оказывает влияние на сердечно-сосудистую, нервную системы, надпочечники и почки.

При этом гипертензин обладает не только сосудосуживающим действием и стимулирует выработку альдостерона, но и в больших количествах в одном из отделов головного мозга, гипоталамусе, повышает синтез вазопрессина, который влияет на выведение воды почками, способствует появлению чувства жажды.

Рецепторы гормона

В настоящий момент обнаружено несколько типов рецепторов ангиотонина II. Лучше всего изучены рецепторы подтипа АТ1 и АТ2. Большинство воздействий на организм как позитивных, так и негативных, происходит при взаимодействии гормона с рецепторами первого подтипа. Находятся они во многих тканях, больше всего – в гладких мышцах сердца, сосудов, в почках.

Влияют на сужение мелких артерий почечных клубочков, вызывая возрастание давления в них, способствуют реабсорбации (обратному всасыванию) натрия в почечных канальцах. От них во многом зависит синтез вазопрессина, альдостерона, эндотелина-1, работа адреналина и норадреналина, они же принимают участие в освобождение ренина.

К негативным воздействиям относят:

• угнетение апоптоза – апоптозом называют регулируемый процесс, во время которого организм избавляется от ненужных или поврежденных клеток, в том числе от злокачественных. Ангиотонин при влиянии на рецепторы первого типа способен притормозить их распад в клетках аорты и коронарных сосудов;
• увеличение количества «плохого холестерина», который способен спровоцировать атеросклероз;
• стимуляция разрастания гладкомышечных стенок сосудов;
• увеличение риска образования тромбов, которые замедляют ток крови по сосудам;
• гиперплазия интимы – утолщение внутренней оболочки кровеносных сосудов;
• активизация процессов ремоделирования сердца и сосудов, которая выражается в способности органа изменять свою структуру из-за патологических процессов, является одним из факторов артериальной гипертензии.

Так, при слишком активной деятельности ренин-ангиотензиновой системы, которая регулирует давление и объем крови в организме, рецепторы АТ1 оказывают прямое и косвенное воздействие на повышение артериального давления. Также они негативно влияют на сердечно-сосудистую систему, вызывая утолщение стенок артерий, увеличение миокарда и другие недуги.

Рецепторы второго подтипа также распространены по всему организму, больше всего находятся в клетках плода, после рождения их количество начинает уменьшаться. Некоторые исследования позволили предположить, что они оказывают существенное влияние на развитие и рост клеток эмбриона, формируют исследовательское поведение.

Доказано, что число рецепторов второго подтипа может возрастать при повреждении сосудов и других тканей, сердечной недостаточности, инфаркте. Это позволило выдвинуть предположение, что АТ2 участвуют в регенерации клеток и, в отличие от АТ1, способствуют апоптозу (гибели поврежденных клеток).

Исходя из этого, исследователи выдвинули предположение, что эффекты, которые оказывает ангиотонин через рецепторы второго подтипа, прямо противоположны его воздействию на организм через АТ1-рецепторы. В результате стимуляции АТ2 происходит вазодилатация (расширение просвета артерий и других кровеносных сосудов), тормозится увеличение мышечных стенок сердца. Воздействие этих рецепторов на организм находится лишь на стадии изучения, поэтому их влияние мало изучено.

Также почти неизвестна реакция организма на рецепторы третьего типа, которые были обнаружены на стенках нейронов, а также на АТ4, что расположены на эндотелиальных клетках, и отвечают за расширение и восстановление сети кровеносных сосудов, рост тканей и заживление при повреждениях. Также рецепторы четвертого подвида были найдены на стенках нейронов, и согласно предположениям отвечают за познавательные функции.

Разработки ученых в медикаментозной сфере

В результате многолетних исследований ренин-ангиотензиновой системы было создано немало лекарств, действие которых направлено на целенаправленное воздействие на отдельные части этой системы. Особое внимание ученые уделили негативному воздействию на организм рецепторов первого подтипа, что оказывают большое влияние на развитие сердечно-сосудистых осложнений, и поставили задачу разработать лекарства, направленные на блокирование этих рецепторов. Поскольку стало очевидно, что таким образом можно лечить артериальную гипертонию и предупредить сердечно-сосудистые осложнения.

В ходе разработок стало очевидно, что блокаторы рецепторов ангиотензина более эффективны, чем ингибиторы ангиотензин превращающего фермента, поскольку действуют сразу в нескольких направлениях и способны просачиваться сквозь гематоэнцефалический барьер.

Он разделяет центрально-нервную и кровеносную системы, защищая нервную ткань от находящихся в крови патогенов, токсинов, а также клеток иммунной системы, что из-за сбоев идентифицируют мозг как инородную ткань. Также он является барьером для некоторых лекарств, направленных на терапию нервной системы (зато пропускает питательные и биоактивные элементы).

Блокаторы рецепторов ангиотензина, проникнув сквозь барьер, притормаживают медиаторные процессы, что происходят в симпатической нервной системе. В результате угнетается высвобождение норадреналина и уменьшается стимуляция адреналиновых рецепторов, что находятся в гладких мышцах сосудов. Это приводит к возрастанию просвета кровеносных сосудов.

При этом каждый препарат обладает своими особенностями, например, такое влияние на организм особенно сильно выражено у эпроссартана, тогда как воздействие других блокаторов на симпатическую нервную систему противоречивы.

Таким методом лекарства блокируют развитие эффектов, которые гормон оказывает на организм через рецепторы первого подтипа, предупреждая негативное воздействие ангиотонина на сосудистый тонус, способствуя обратному развитию гипертрофии левого желудочка и уменьшая слишком высокое артериальное давление. Регулярный продолжительный прием ингибиторов вызывает снижение гипертрофии кардиомиоцитов, разрастания гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток и т.д.

Также необходимо заметить, что все антагонисты рецепторов ангиотензина характеризуются избирательным действием, которое направленно именно на то, чтобы блокировать рецепторы первого подтипа: на них они воздействуют в тысячи раз сильнее, чем на АТ2. Причем разница во влиянии для лозартана превышает тысячу раз, валсартана – двадцать тысяч раз.

При повышенной концентрации ангиотензина, что сопровождается блокадой АТ1-рецепторов, начинают проявляться защитные свойства гормона. Выражаются они в стимуляции рецепторов второго подтипа, что приводит к увеличению просвета кровеносных сосудов, замедление разрастания клеток и др.

Также при повышенном количестве ангиотензинов первого и второго типа образуется ангиотонин-(1-7), который также обладает сосудорасширяющим и натрийуретическим действиями. На организм он влияет через неидентифицированные АТх рецепторы.

Виды лекарств

Антагонисты рецепторов ангиотензина принято делить по химическому составу, фармакологическим характеристикам, способу связывания с рецепторами. Если говорить о химической структуре, ингибиторы принято делить на следующие виды:

• бифениловые производные тетразола (лозартан);
• бифениловые нететразоловые соединения (телмисартан);
• небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан).

Что касается фармакологической активности, то ингибиторы могут являть собой активные лекарственные формы, которые характеризуются фармакологической активностью (валсартан). Или же быть пролекарствами, которые активизируются после преобразования в печени (кандесартана цилексетил). Некоторые ингибиторы содержат активные метаболиты (продукты обмена веществ), присутствие которых характеризуется более сильным и длительным воздействием на организм.

По механизму связывания препараты делят на такие, что обратимо связываются с рецепторами (лозартан, эпросартан), то есть при определенных ситуациях, например, когда происходит возрастание количества ангитензина в ответ на снижение циркулирующей крови, ингибиторы могут быть вытесненными из мест связывания. Есть и такие лекарства, что связываются с рецепторами необратимо.

Особенности приема препаратов

Больному назначают прием ингибиторов рецепторов ангиотензина при наличии артериальной гипертензии как при слабой, так и тяжелой форме недуга. Повысить эффективность блокаторов способно их сочетание с тиазидными диуретиками, поэтому уже разработаны препараты, что содержат в себе комбинацию этих лекарств.

Антогонисты рецепторов не являются препаратами быстрого действия, на организм они воздействуют плавно, постепенно, эффект держится около суток. При регулярной терапии выраженный лечебный эффект можно увидеть через две, и даже шесть недель после начала терапии. Принимать их можно вне зависимости от приема пищи, для эффективного лечения достаточно раз в день.

Препараты хорошо воздействуют на больных вне зависимости от пола и возраста, в т. ч. и на пожилых пациентов. Организм хорошо переносит все виды этих лекарств, что дает возможность использовать их для лечения больных с уже обнаруженной сердечно-сосудистой патологией.

Блокаторы рецепторов АТ1 имеют противопоказания и предостережения. Они запрещены людям с индивидуальной непереносимостью компонентов лекарства, беременным женщинам и в период лактации: они могут вызвать патологические изменения в организме малыша, результатом чего является его смерть в утробе матери или после рождения (это было установлено в ходе экспериментов над животными). Также не рекомендуют применять эти лекарства для лечения детей: насколько препараты для них безопасны, на сегодняшний день не определено.

С осторожностью врачи назначают ингибиторы людям, которые имеют пониженный объем циркулирующей крови, или анализы показали пониженное количество натрия в крови. Это обычно бывает при терапии диуретиками, если человек находится на бессолевой диете, при диарее. С оглядкой нужно применять препарат при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии.

Нежелателен прием лекарства людям, что находятся на гемодиализе (метод внепочечного очищения крови при почечной недостаточности). Если лечение назначают на фоне почечного заболевания, необходим постоянный контроль концентрации калия и крептинина сыворотки. Неэффективен препарат, если анализы показали повышенное количество альдостерона в крови.

Пионерские исследования Пейджа (Page), Хелмера (Helmer) и Браун-Менендеса (Braun-Menendez) в 1930-х годах показали, что ренин представляет собой фермент, расщепляющий α 2 -глобулин (ангиотензиноген) с образованием декапептида (ангиотензина I). Последний затем расщепляется ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) с образованием октапептида (ангиотензина II), который обладает мощной сосудосуживающей активностью. В те же годы Гольдблатт (Goldblatt) установил, что снижение кровотока в почках экспериментальных животных приводит к повышению артериального давления. В дальнейшем эти два факта удалось связать между собой: снижение кровотока в почках стимулирует ренин-ангиотензиновую систему, что и приводит к повышению артериального давления. Данная схема формирует фундамент современных представлений о регуляции артериального давления.

Ренин

Гладкомышечные клетки в месте вхождения приносящей артериолы в почечный клубочек («юкстагломерулярные») обладают секреторной функцией; они вырабатывают и секретируют ренин - протеолитический фермент с молекулярной массой около 40000. К юкстагломерулярным примыкают специализированные клетки толстого восходящего колена петли Генле, расположенного в корковом веществе почек. Эта область нефрона носит название плотного пятна. Юкстагломерулярные клетки и плотное пятно вместе образуют юкстагломерулярный аппарат, и их взаимодействие играет важнейшую роль в регуляции секреции ренина.
Синтез ренина включает ряд этапов, начинающихся с трансляции рениновой мРНК в препроренин. N-концевая последовательность препроренина (из 23 аминокислотных остатков) направляет белок в эндоплазматический ретикулум, где отщепляется с образованием проренина. Проренин гликозилируется в аппарате Гольджи и либо прямо секретируется в кровь нерегулируемым образом, либо упаковывается в секреторные гранулы, где превращается в активный ренин. Хотя на долю проренина приходится целых 50-90% общего ренина крови, его физиологическая роль остается неясной. Вне почек он практически не превращается в ренин. При микроангиопатических осложнениях сахарного диабета 1-го типа уровень проренина в плазме несколько повышается.

Выделение ренина из секреторных гранул в кровь контролируется тремя основными механизмами:

1. барорецепторами стенок приносящих артериол, которые стимулируются при снижении перфузионного давления; этот эффект опосредован, вероятно, местной продукцией простагландинов;
2. рецепторами сердца и крупных артерий, которые активируют симпатическую нервную систему, приводя к повышению уровня катехоламинов в крови и прямой нервной стимуляции юкстагломерулярных клеток (через β 1 -адренорецепторы);
3. клетками плотного пятна, которые стимулируются при снижении концентрации ионов Na + и СГ в канальцевой жидкости, поступающей в этот сегмент нефрона. Главным посредником этого эффекта являются, по-видимому, ионы СГ.

Попав в кровь, ренин выщепляет декапептид ангиотензин I из N-концевой последовательности ангиотензиногена. Затем ангиотензин I под действием АПФ превращается в октапептид ангиотензин II. Концентрация АПФ наиболее высока в легких. Он присутствует также на люминальной мембране эндотелиальных клеток сосудов, в почечных клубочках, головном мозге и других органах. Различные ангиотензиназы, локализованные в большинстве тканей, быстро разрушают ангиотензин II, и его период полужизни в плазме составляет менее 1 минуты.

Ангиотензиноген

Ангиотензиноген (субстрат ренина) представляет собой α 2 -глобулин, секретируемый печенью. Концентрация этого белка (молекулярная масса около 60000) в плазме человека составляет 1 ммоль/л. В норме концентрация ангиотензиногена ниже V макс реакции, катализируемой ренином. Поэтому при увеличении концентрации ангиотензиногена количество образующегося ангиотензина при том же уровне ренина в плазме должно возрастать. При гипертонической болезни содержание ангиотензиногена в плазме повышено, и эта болезнь, по-видимому, сцеплена с вариантом аллеля гена ангиотензиногена. Глюкокортикоиды и эстрогены стимулируют печеночную продукцию ангиотензиногена, что обусловливает повышение артериального давления при приеме пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены.
При уменьшении содержания Na + в организме, сопровождающемся повышением уровня ренина в плазме, скорость метаболизма ангиотензиногена резко возрастает. Поскольку концентрация продуктов его распада в таких условиях не меняется, это возрастание, по-видимому, компенсируется повышенной печеночной продукцией ангиотензиногена. Механизм такого повышения остается неясным, хотя известно, что ангиотензин II стимулирует продукцию ангиотензиногена.

Ангиотензинпревращающий фермент

АПФ (дипептидил-карбоксипептидаза) представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 130000-160000, который выщепляет дипептиды из многих субстратов. Помимо ангиотензина I, к таким субстратам относятся брадикинин, энкефалины и вещество Р. Ингибиторы АПФ широко используются для предотвращения образования ангиотензина II в крови и, тем самым, блокады его эффектов. Поскольку АПФ действует на целый ряд субстратов, результаты ингибирования этого фермента не всегда сводятся к изменению активности ренин-ангиотензиновой системы. Действительно, в гипотензивном эффекте ингибиторов АПФ может играть роль повышение уровня кининов, которые способствуют высвобождению оксида азота из эндотелия сосудов. Антагонисты брадикинина ослабляют гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Повышение уровня кининов может опосредовать и другой эффект ингибиторов АПФ, а именно - увеличение чувствительности тканей к инсулину и снижение уровня глюкозы в крови у больных сахарным диабетом 2-го типа. Кроме того, накопление кининов может лежать в основе двух из наиболее важных побочных эффектов ингибиторов АПФ: кашля, отека Квинке и анафилаксии.
Превращать ангиотензин I в ангиотензин II, помимо АПФ, могут и сериновые протеазы, называемые химазами. Эти ферменты присутствуют в различных тканях; их активность особенно высока в желудочках сердца. Таким образом, существует и АПФ-независимый механизм образования ангиотензина II.

Ангиотензин II

Подобно другим пептидным гормонам, ангиотензин II связывается с рецепторами, локализованными на плазматической мембране клеток-мишеней. Описаны два класса рецепторов ангиотензина II - AT1 и АТ2; их мРНК выделены и клонированы. Практически все известные сердечно-сосудистые, почечные и надпочечниковые эффекты ангиотензина II реализуются через рецепторы AT1, тогда как рецепторы АТ2 могут опосредовать влияние этого пептида на дифференцировку и рост клеток. Рецепторы обоих классов содержат семь трансмембранных доменов. AT1 сопряжены с G-белком, который активирует фосфолипазу С, усиливая, тем самым, гидролиз фосфоинозитида с образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерина. Эти «вторые мессенджеры» запускают каскад внутриклеточных реакций, включающих повышение концентрации кальция в клетках, активацию протеинкиназ и, вероятно, снижение внутриклеточной концентрации цАМФ. Механизм проведения сигнала от рецепторов АТ2 остается неизвестным.
Ангиотензин II является мощным прессорным фактором; сужая артериолы, он увеличивает общее периферическое сопротивление. Вазоконстрикция происходит во всех тканях, включая почки, и играет роль в механизме ауторегуляции почечного кровотока. Кроме того, ангиотензин II увеличивает частоту и силу сердечных сокращений.
Действуя непосредственно на кору надпочечников, ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, и является наиболее важным регулятором секреции этого гормона. Он играет ключевую роль в регуляции баланса Na + . Например, уменьшение объема внеклеточной жидкости при недостаточном потреблении Na + стимулирует ренин-ангиотензиновую систему. С одной стороны, вазоконстрикторное действие ангиотензина II способствует поддержанию артериального давления в условиях сниженного внеклеточного объема жидкости, а с другой - ангиотензин II стимулирует секрецию альдостерона, вызывая задержку натрия, что способствует сохранению объема плазмы.
При хроническом уменьшении внутрисосудистого объема, характерном для низкого потребления Na + , постоянно повышенный уровень ангиотензина II обусловливает снижение числа рецепторов AT1 в сосудах, и степень вазоконстдэикции оказывается меньше ожидаемой. В отличие от этого, число рецепторов AT1 в клубочковой зоне коры надпочечников при снижении внутрисосудистого объема увеличивается, и секреция альдостерона под действием ангиотензина II возрастает в большей степени. Предполагается, что противоположные влияния хронического снижения внутрисосудистого объема на чувствительность сосудов и надпочечников к ангиотензину II физиологически оправданы: в условиях низкого потребления Na + резкое усиление секреции альдостерона увеличивает реабсорбцию этого иона в почках без значительного повышения артериального давления. В некоторых случаях гипертонической болезни такая «натриевая модуляция» чувствительности надпочечников и сосудов к ангиотензину II нарушается.
Ангиотензин II усиливает реакции периферических сосудов и сердца на симпатические влияния (за счет облегчения секреции норадреналина нервными окончаниями и повышения чувствительности гладкомышечной оболочки сосудов к этому трансмиттеру). Кроме того, под влиянием ангиотензина II возрастает секреция адреналина мозговым веществом надпочечников.
В клинике используют ряд антагонистов ангиотензина II, которые действуют только на AT1-рецепторы, не влияя на эффекты, опосредуемые АТ2-рецепторами. С другой стороны, ингибиторы АПФ снижают активность рецепторов обоих классов. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов не влияют на уровень брадикинина. Поскольку ингибиторы АПФ снижают артериальное давление отчасти за счет повышения уровня брадикинина, а ангиотензин II образуется даже при блокаде АПФ, сочетание ингибиторов АПФ с блокаторами ATl может снижать артериальное давление в большей степени, чем каждый из этих препаратов в отдельности.
Блокада образования и периферических эффектов ангиотензина II используется в терапевтических целях. Например, повышение уровня ангиотензина II при застойной сердечной недостаточности с низким сердечным выбросом способствует задержке соли и воды и, вызывая вазоконстрикцию, увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, а тем самым, и посленагрузку на сердце. Ингибиторы АПФ или блокаторы ангиотензиновых рецепторов расширяют периферические сосуды, улучшают перфузию тканей и производительность миокарда, а также способствуют выведению соли и воды через почки.

Влияние ангиотензина II на головной мозг

Ангиотензин II - полярный пептид, не проникающий через гематоэнцефалический барьер. Однако он может влиять на мозг, действуя через структуры, прилегающие к мозговым желудочкам и лежащие за пределами гематоэнцефалического барьера. Особое значение в действии ангиотензина II имеют субфорникальный орган, сосудистый орган терминальной пластинки и каудальная часть дна IV желудочка.
Ангиотензин II вызывает сильную жажду. Рецепторы, опосредующие этот эффект, расположены преимущественно в субфорникальном органе. Под влиянием ангиотензина II усиливается также секреция вазопрессина (в основном из-за повышения осмоляльности плазмы). Таким образом, ренин-ангиотензиновая система может играть важную роль в регуляции водного баланса, особенно в условиях гиповолемии.
Ряд моделей патогенеза артериальной гипертонии предполагает образование ангиотензина II непосредственно в мозге. Однако степень повышения артериального давления, обусловленная мозговыми эффектами ангиотензина II, значительно меньше той, которая связана с непосредственным влиянием этого пептида на сосуды. У большинства животных рецепторы, опосредующие мозговые гипертензивные эффекты ангиотензина II, расположены в area postrema. Другие центральные эффекты ангиотензина II включают стимуляцию секреции АКТГ, снижение АРП и усиление тяги к соли, особенно в связи с повышением уровня минералокортикоидов. Значение всех этих (и других) центральных эффектов ангиотензина еще предстоит выяснить.

Локальные ренин-ангиотензионовые системы

Все компоненты ренин-ангиотензиновой системы присутствуют не только в общем кровотоке, но и в различных тканях, и поэтому ангиотензин II может образовываться локально. К таким тканям относятся почки, головной мозг, сердце, яичники, надпочечники, яички и периферические сосуды. В почках ангиотензин II прямо стимулирует ре-абсорбцию Na + в верхних сегментах проксимальных канальцев (отчасти за счет активации контртранспорта Na + /H + на люминальной мембране). Ангиотензин II местного или системного происхождения играет также ключевую роль в поддержании СКФ при гиповолемии и снижении артериального кровотока. Под влиянием ангиотензина II выносящие артериолы сужаются в большей степени, чем приносящие, что приводит к повышению гидравлического давления в капиллярах почечных клубочков и препятствует снижению СКФ при уменьшении перфузии почек.

Ренин-ангиотензиновая система и артериальная гипертония

Гипертоническая болезнь

{module директ4}

Артериальное давление зависит как от минутного объема сердца, так и от периферического сопротивления сосудов. Гипертоническая болезнь обусловлена повышением именно периферического сосудистого сопротивления, которое, в свою очередь, определяется сложным взаимодействием множества системно и местно продуцируемых гормонов и факторов роста, а также нейрогенными влияниями. Однако конкретный фактор (или факторы), лежащий в основе патогенеза гипертонической болезни, до сих пор не установлен. Известные данные об увеличении артериального давления при нарушении перфузии почек и повышении секреции ренина позволяют усматривать роль ренин-ангиотензиновой системы в этиологии гипертонической болезни.
Еще в начале 1970-х годов Лара (Laragh) с сотр. предложили оценивать относительную роль вазоконстрикции и увеличения внутрисосудистого объема в патогенезе гипертонической болезни по АРП. При повышенной АРП ведущим механизмом развития этой болезни считалась вазоконстрикция, а при низкой АРП - увеличение внутрисосудистого объема. Хотя такое представление теоретически оправдано, оно не всегда подтверждается результатами исследования гемодинамики. Кроме того, средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов), помогают даже при гипертонической болезни с низкой АРП.
Как отмечалось выше, диета с низким содержание Na + увеличивает реакцию надпочечников на ангиотензин II, одновременно снижая чувствительность сосудов к этому пептиду. Нагрузка Na + оказывает противоположное действие. У здорового человека, потребляющего большое количество Na + , изменение реактивности надпочечников и сосудов способствует повышению почечного кровотока и снижению реабсорбции Na + в почках. И то, и другое облегчает выведение избыточного количества Na + из организма. Почти в 50% случаев гипертонической болезни с нормальной или повышенной АРП находят нарушение способности выводить натриевую нагрузку. Предполагается, что основной дефект связан либо с локальной продукцией ангиотензина II, либо с нарушением его рецепторов, вследствие чего колебания в потреблении Na + не меняют реактивности тканей-мишеней. Ингибиторы АПФ, снижая уровень ангиотензина И, восстанавливают реактивность надпочечников и сосудов в таких случаях.
Примерно у 25% больных АРП снижена. Артериальная гипертония с низкой АРП чаще обнаруживается у представителей черной расы и пожилых людей. Предполагается, что в этих случаях артериальное давление особенно чувствительно к соли, и его снижения легче всего добиться с помощью диуретиков и антагонистов кальция. Хотя раньше считали, что ингибиторы АПФ неэффективны при гипертонической болезни с низкой АРП, недавние исследования показывают, что величина АРП не может служить предиктором эффективности лекарственных средств этого класса. Не исключено, что эффективность ингибиторов АПФ в таких случаях связана с повышением уровня брадикинина или с торможением местной продукции ангиотензина II в почках, головном мозге и сосудах. Это подтверждается недавними исследованиями на трансгенных крысах (носителях мышиного гена ренина). У таких крыс наблюдалась тяжелая и часто летальная форма артериальной гипертонии, которую удавалось ослабить ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Хотя АРП, а также уровни ангиотензина II в плазме и ренина в крови почечной вены у этих животных были сниженными, содержание ренина в надпочечниках и уровень проренина в плазме оказались повышенными, причем адреналэктомия приводила к снижению артериального давления. Таким образом, АРП в системной крови не отражает состояния локальной ренин-ангиотензиновой системы и ее роли в патогенезе артериальной гипертонии.
Недавние молекулярные исследования также подтверждают участие ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе гипертонической болезни. У сибсов обнаружено сцепление между аллелем гена ангиотензиногена и гипертонической болезнью. Выявлена корреляция между уровнем ангиотензиногена в плазме и артериальным давлением; при гипертонической болезни концентрация ангиотензиногена повышена. Больше того, если родители страдают гипертонической болезнью, то уровень ангиотензиногена повышен и у их детей с нормальным артериальным давлением.

Реноваскулярная гипертония

Реноваскулярная гипертония - наиболее распространенная причина ренинзависимого повышения артериального давления. По разным данным, она обнаруживается у 1-4% больных с артериальной гипертонией и является наиболее курабельной формой этого заболевания. Среди афроамериканцев патология почечной артерии и реноваскулярная гипертония встречаются реже, чем среди представителей белой расы. Атеросклероз или фиброзно-мышечная гиперплазия стенок почечных артерий приводят к снижению перфузии почек и усилению продукции ренина и ангиотензина II. Артериальное давление повышается, но высокий уровень ангиотензина II подавляет секрецию ренина контрлатеральной почкой. Поэтому общая АРП может оставаться нормальной или возрастать лишь в незначительной степени. Повышение артериального давления может быть связано и с другими анатомическими причинами: инфарктом почек, кистами, гидронефрозом и т. п.
Учитывая относительно невысокую частоту таких случаев, скрининг всех больных с повышенным артериальным давлением на реноваскулярную гипертонию нецелесообразен. Вначале следует убедиться в «неидиопатической» природе артериальной гипертонии у данного больного.

Реноваскулярную гипертонию следует подозревать в следующих случаях:

1. при тяжелой гипертонии (диастолическое артериальное давление > 120 мм рт. ст.) с прогрессирующей почечной недостаточностью или рефрактерностью к агрессивной медикаментозной терапии;
2. при быстром нарастании артериального давления или злокачественной гипертонии с ретинопатией III или IV стадии;
3. при умеренной или тяжелой гипертонии у больных с диффузным атеросклерозом или случайно выявленной асимметрией размеров почек;
4. при остром повышении уровня креатинина в плазме (вследствие неизвестных причин или на фоне лечения ингибиторами АПФ);
5. при остром повышении ранее стабильного артериального давления;
6. при прослушивании систоло-диастолического шума над брюшной аортой;
7. при развитии гипертонии у людей моложе 20 лет или старше 50 лет;
8. при умеренной или тяжелой гипертонии у людей с повторными эпизодами отека легких;
9. при гипокалиемии на фоне нормальной или повышенной АРП в отсутствие диуретической терапии;
10. при отсутствии артериальной гипертонии в семейном анамнезе.

Острое ухудшение функции почек на фоне лечения ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензиновых рецепторов указывает на двусторонний стеноз почечных артерий. В такой ситуации давление в клубочках обеих почек поддерживается ангиотензином II, сужающим выносящие артериолы, а устранение этого эффекта приводит к снижению внутриклубочкового давления и СКФ.
Стандартным методом диагностики поражения почечных сосудов является ангиография почек. Однако это исследование сопряжено с риском острого некроза канальцев, и поэтому применяют неинвазивные способы визуализации почечных сосудов и фармакологические пробы. К современным методам диагностики реноваскулярной патологии относятся: 1) стимуляционная проба с каптоприлом и определением АРП; 2) ренография с каптоприлом; 3) доплеровское исследование; 4) магнитно-резонансная ангиография (МРА); 5) спиральная КТ.
Само по себе повышение базального уровня ренина в плазме не доказывает наличия реноваскулярной гипертонии, так как он повышен лишь у 50-80% таких больных. В норме ингибитор АПФ каптоприл, блокируя действие ангиотензина II по механизму отрицательной обратной связи, вызывает реактивную гиперренинемию. У больных со стенозом почечной артерии эта реакция усилена, и уровень ренина, определяемый через 1 час после приема каптоприла, оказывается гораздо выше, чем при гипертонической болезни. Чувствительность и специфичность этой пробы составляют соответственно 93-100% и 80-95%. Она менее чувствительна у лиц черной расы, у молодых больных, у больных с почечной недостаточностью или получающих гипотензивную терапию.
Стеноз почечной артерии стимулирует ренин-ангиотензиновую систему ипсилатеральной почки, и ангиотензин II, сужая выносящие артериолы, способствует сохранению внутриклубочкового давления и СКФ. Ингибиторы АПФ (например, каптоприл) снижают продукцию ангиотензина II и, тем самым, понижают давление в клубочках и СКФ. Изотопное сканирование почек до и после приема каптоприла позволяет выявить одностороннюю ишемию почки. Если максимальное накопление изотопа в одной почке снижено или замедлено по сравнению с другой, то это указывает на поражение почечных сосудов. Чувствительность данной пробы у больных группы высокого риска по стенозу почечной артерии достигает 90%.
Недавно для диагностики стеноза почечных артерий начали использовать сочетание дуплексного УЗИ почек с измерением артериального почечного кровотока (доплеровским исследованием). Специфичность такого комплексного метода превышает 90%, но зависит от опыта исследователя. Скопление газов в кишечнике, ожирение, недавно перенесенные операции или присутствие добавочной почечной артерии затрудняют визуализацию стеноза. Данные о скорости кровотока, полученные при доплеровском исследовании, позволяют рассчитать сопротивление в почечной артерии и решить, кому из больных может помочь реваскуляризация.
В отличие от старых наблюдений, в которых чувствительность МРА оценивалась в 92-97%, современные исследования свидетельствуют лишь о 62% чувствительности и 84% специфичности этого метода. Чувствительность МРА особенно низка при стенозе почечной артерии, связанном с фиброзно-мышечной дисплазией. Самым чувствительным методом обнаружения стеноза почечной артерии является, по-видимому, спиральная КТ; чувствительность и специфичность этого метода в отдельных исследованиях достигала соответственно 98% и 94%.
В связи с отсутствием достаточно чувствительных неинвазивных методов, которые позволяли бы полностью исключить стеноз почечной артерии, клиницистам нередко приходится решать, когда и как исследовать состояние почечного кровотока у больных с артериальной гипертонией. Манн (Mann) и Пиккеринг (Pickering), исходя из индекса клинического подозрения, предложили практический алгоритм отбора больных для диагностики реноваскулярной гипертензии и ангиографии почек. У больных группы умеренного риска целесообразно начинать с доплеровского исследования с расчетом сопротивления почечных сосудов.
Больным с реноваскулярной гипертонией показана анатомическая коррекция почечных сосудов. Если при артериографии обнаруживается сужение одной или обеих почечных артерий больше чем на 75%, это указывает на возможность почечного генеза артериальной гипертонии. О гемодинамическом значении стеноза можно судить, определяя уровень ренина в крови почечной вены на стороне стеноза и сопоставляя его с уровнем ренина в крови, оттекающей от контрлатеральной почки. Значимым обычно считают отношение этих уровней больше 1,5, хотя и меньшее отношение не исключает диагноз. Прием ингибитора АПФ до катетеризации почечных вен может повысить чувствительность этой пробы. Хирургическое лечение нормализует артериальное давление более чем у 90% больных со стенозом почечной артерии и односторонним повышением секреции ренина. Однако ангиопластика или хирургическая операция эффективны и у многих больных с отношением уровней ренина в обеих почечных венах меньше 1,5. Поэтому определение такого отношения при значительном стенозе почечной артерии больше не считается необходимым. Этот показатель может быть полезным при двустороннем стенозе или стенозе сегментарных почечных артерий, так как позволяет установить, какая почка или ее сегмент является источником повышенной продукции ренина.
Предвидеть эффективность реваскуляризации почки помогает расчет индекса сопротивления почечной артерии [(1 - скорость кровотока в конце диастолы)/(максимальная скорость кровотока в систолу) х 100] по данным дуплексного доплеровского исследования. При индексе сопротивления больше 80 хирургическое вмешательство, как правило, оказывалось безуспешным. Примерно у 80% больных функция почки продолжала ухудшаться, а существенное снижение артериального давления наблюдалось только у одного больного. Напротив, при индексе сопротивления меньше 80 реваскуляризация почки приводила к снижению артериального давления больше чем у 90% больных. Высокий индекс сопротивления свидетельствует, вероятно, о поражении внутрипочечных сосудов и гломеру-лосклерозе. Поэтому восстановление проходимости главных почечных артерий в таких случаях не снижает артериального давления и не улучшает функции почек. Недавние исследования подтвердили отсутствие снижения артериального давления после реваскуляризации у больных с выраженным стенозом почечных артерий (> 70%) и сниженной функцией почек (СКФ < 50 мл/мин). Однако СКФ после реваскуляризации несколько увеличивалась.
Анатомическую коррекцию почечных артерий производят либо путем чрескожной ангиопластики (со стентированием или без него), либо прямым хирургическим вмешательством. Вопрос об оптимальном методе лечения остается открытым, так как рандомизированных исследований, в которых сравнивались бы результаты ангиопластики (со стентированием или без него), хирургической операции и медикаментозной терапии, не проводилось. При фиброзно-мышечной дисплазии методом выбора является все же ангиопластика, которая, по разным данным, излечивает 50-85% больных. В 30-35% случаев ангиопластика улучшает состояние больных, и только менее чем в 15% случаев оказывается неэффективной. При атеросклеротическом стенозе почечных артерий выбор метода лечения гораздо более труден. Успех вмешательства зависит от места сужения артерий. В целом при поражении главных почечных артерий лучшие результаты дает ангиопластика, а при сужении их устьев требуется стентирование. Одна только ангиопластика при атеросклерозе почечных артерий устраняет артериальную гипертонию у 8-20% больных, приводит к снижению давления в 50-60% случаев и оказывается неэффективной в 20-30% случаев. Кроме того, в течение 2 лет после такой процедуры у 8-30% больных наблюдается рестеноз почечной артерии. Еще менее успешна ангиопластика при двустороннем поражении почечных артерий или хронической артериальной гипертонии. Для повышения эффективности ангиопластики используют стенты. По данным ряда неконтролируемых исследований, снижение артериального давления в таких случаях наблюдается у 65-88% больных, а рестеноз развивается лишь у 11-14% из них. При проведении реваскуляризации почек необходимо учитывать риски атероэмболии (связанной с ангиографией), ухудшения почечной функции и нефротоксичности (вследствие применения йодированных рентгено-контрастных веществ).
Другая важная проблема заключается в оценке возможности улучшения функции почек после вмешательства, особенно при двустороннем стенозе почечных артерий со снижением почечного кровотока и СКФ, но обсуждение этой проблемы выходит за рамки задач данной главы. Лечение больных с атеросклеротическим стенозом почечной артерии требует принятия общих мер борьбы с атеросклерозом - отказа от курения, достижения целевых значений артериального давления и устранения нарушений липидного обмена. Недавно показано, что статины не только замедляют, но и способствуют регрессу атеросклеростических повреждений.
Хирургическая коррекция стеноза почечной артерии обычно производится путем эндартерэктомии или шунтирования. Эти методы, как правило, эффективнее ангиопластики, но операция может сопровождаться и большей смертностью, особенно у пожилых больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. В большинстве медицинских центров реваскуляризацию почек предпочитают производить методом чрескожной ангиопластики с установкой стентов, особенно при стенозах устьев почечных артерий. Хирургическую реваскуляризацию проводят лишь при неэффективности ангиопластики или при необходимости одновременной операции на аорте.
В случаях общего плохого состояния больного или сомнений в диагнозе используют медикаментозное лечение. Недавние рандомизированные контролируемые исследования показали, что рева-скуляризация почек у больных с подозрением на реноваскулярную гипертонию, получающих консервативное медикаментозное лечение, не всегда дает желаемые результаты. Особенно эффективными являются ингибиторы АПФ и селективные антагонисты AT1-рецепторов, хотя, как уже упоминалось, при двустороннем стенозе почечных артерий они могут снижать сопротивление выносящих клубоч-ковых артериол и, тем самым, ухудшать функцию почек. Применяют также β-адреноблокаторы и антагонисты кальция.

Ренинсекретирующие опухоли

Ренинсекретирующие опухоли встречаются крайне редко. Обычно они представляют собой гемангиоперицитомы, содержащие элементы юкстагломерулярных клеток. Эти опухоли выявляются при КТ и характеризуются повышенным уровнем ренина в венозной крови пораженной почки. Описаны и другие ренинсекретирующие новообразования (например, опухоль Вильмса, опухоли легких), сопровождающиеся вторичным альдостеронизмом с артериальной гипертонией и гипокалиемией.

Ускоренная артериальная гипертония

Ускоренная артериальная гипертония характеризуется острым и значительным повышением диастолического давления. В ее основе лежит прогрессирующий артериосклероз. Концентрации ренина и альдостерона в плазме могут достигать очень высоких значений. Считается, что гиперренинемия и ускоренное развитие артериальной гипертонии обусловлены спазмами сосудов и обширным склерозом коркового вещества почек. Интенсивная гипотензивная терапия обычно устраняет спазмы сосудов и со временем приводит к снижению артериального давления.

Эстрогенная терапия

Заместительная эстрогенная терапия или прием пероральных контрацептивов могут увеличивать концентрацию альдостерона в сыворотке. Это обусловлено повышением продукции ангиотензиногена и, вероятно, ангиотензина II. Вторично возрастает и уровень альдостерона, но гипокалиемия при приеме эстрогенов развивается редко.

Главная » Фотолюбительство » Образование ангиотензина 2. Антагонисты рецепторов ангиотензина II