Клиническое значение эндотелиальной дисфункции. Клиническое значение и коррекция эндотелиальной дисфункции Эндотелиальная дисфункция патофизиология

Хроническая ишемия мозга (ХИМ) — заболевание с прогрессирующим многоочаговым диффузным поражением головного мозга, проявляющееся неврологическими нарушениями различной степени, обусловленными редукцией мозгового кровотока, транзиторными ишемическими атаками или перенесенными инфарктами мозга . Число пациентов с явлениями хронической ишемии мозга в нашей стране неуклонно растет, составляя не менее 700 на 100 000 населения .

В зависимости от степени выраженности клинических нарушений выделяют три стадии заболевания. Каждая из стадий в свою очередь может быть компенсированной, субкомпенсированной и декомпенсированной. В I стадии наблюдаются головные боли, ощущение тяжести в голове, головокружения, нарушения сна, снижение памяти и внимания, в неврологическом статусе — рассеянная мелко-очаговая неврологическая симптоматика, недостаточная для диагностики очерченного неврологического синдрома. Во II стадии жалобы аналогичные, но более интенсивные — прогрессивно ухудшается память, присоединяется шаткость при ходьбе, возникают затруднения в профессиональной деятельности; появляется отчетливая симптоматика органических, неврологических поражений головного мозга. III стадия характеризуется уменьшением количества предъявляемых жалоб, что связано с прогрессированием когнитивных нарушений и снижением критики к своему состоянию. В неврологическом статусе наблюдается сочетание нескольких неврологических синдромов, что свидетельствует о многоочаговом поражении головного мозга .

Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе атеросклероза и артериальной гипертензии

Основными факторами, приводящими к развитию хронической ишемии мозга, являются атеросклеротическое поражение сосудов и артериальная гипертензия (АГ).

Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, такие как гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, гипергомоцистеинемия, ожирение, гиподинамия, сопровождаются нарушением эндотелийзависимой вазодилатации .

Эндотелий — однослойный пласт плоских клеток мезенхимного происхождения, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, сердечных полостей. К настоящему времени накоплены многочисленные экспериментальные данные, позволяющие говорить о роли эндотелия в поддержании гомеостаза путем сохранения динамического равновесия ряда разнонаправленных процессов :

• тонуса сосудов (регуляция процессов вазодилатация/вазоконстрикция через высвобождение сосудорасширяющих и сосудосуживающих факторов, модулирование сократительной активности гладкомышечных клеток);
• процессов гемостаза (синтез и ингибирование факторов агрегации тромбоцитов, про- и антикоагулянтов, факторов фибринолиза);
• местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов, регуляции сосудистой проницаемости, процессов адгезии лейкоцитов);
• анатомического строения и ремоделирования сосудов (синтез/ингибирование факторов пролиферации, рост гладкомышечных клеток, ангио-генез).

Также эндотелий выполняет транспортную (осуществляет двусторонний транспорт веществ между кровью и другими тканями) и рецепторную функцию (эндотелиоциты обладают рецепторами различных цитокинов и адгезивных белков, экспрессируют на плазмолемме ряд соединений, обеспечивающих адгезию и трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов) .

Увеличение скорости кровотока приводит к усилению образования в эндотелии вазодилататоров и сопровождается увеличением образования в эндотелии эндотелиальной NO-синтазы и других ферментов. Напряжение сдвига имеет большое значение в ауторегуляции кровотока. Так, при повышении тонуса артериальных сосудов увеличивается линейная скорость кровотока, что сопровождается увеличением синтеза эндотелиальных вазодилататоров и снижением сосудистого тонуса.

Эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) связана с синтезом в эндотелии преимущественно трех основных веществ: монооксида азота (NO), эндотелиального гиперполяризующего фактора (EDHF) и простациклина. Базальная секреция NO определяет поддержание нормального тонуса сосудов в покое . Ряд факторов, таких как ацетилхолин, аденозинтрифосфорная кислота (АТФ), брадикинин, а также гипоксия, механическая деформация и напряжение сдвига, вызывают так называемую стимулированную секрецию NO, опосредованную системой вторичных мессенжеров.

В норме NO является мощным вазодилататором, а также тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, подавляя пролиферацию гладкомышечных клеток . Он предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищает сосудистую стенку от патологической перестройки и последующего развития атеросклероза и атеротромбоза .

При длительном воздействии повреждающих факторов происходит постепенное нарушение функционирования эндотелия . Способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, тогда как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т. е. формируется состояние, определяемое как «дисфункция эндотелия». Происходят патологические изменения сосудистого тонуса (общего сосудистого сопротивления и артериального давления), структуры сосудов (структурной сохранности слоев сосудистой стенки, проявления атерогенеза), иммунологических реакций, процессов воспаления, тромбообразования, фибринолиза .

Ряд авторов приводит более «узкое» определение эндотелиальной дисфункции — состояния эндотелия, при котором имеется недостаточная продукция NO , поскольку NO принимает участие в регуляции практически всех функций эндотелия и, кроме того, является фактором, наиболее чувствительным к повреждению.

Выделяют 4 механизма, через которые опосредуется эндотелиальная дисфункция :

1) нарушение биодоступности NO вследствие:

• снижения синтеза NO при инактивации NO-синтазы;
• уменьшения плотности на поверхности эндотелиальных клеток мускариновых и брадикининовых рецепторов, раздражение которых в норме приводит к образованию NO;
• увеличения деградации NO — разрушение NO наступает прежде, чем вещество достигнет места своего действия (во время оксидативного стресса);

2) повышение активности ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) на поверхности эндотелиальных клеток;

3) усиление выработки эндотелиальными клетками эндотелина-1 и других вазоконстрикторных веществ;

4) нарушение целостности эндотелия (деэндотелизация интимы), в результате чего циркулирующие вещества, непосредственно взаимодействуя с гладкомышечными клетками, вызывают их сокращение.

Дисфункция эндотелия (ДЭ) является универсальным механизмом патогенеза артериальной гипертензии (АГ), атеросклероза, цереброваскулярных заболеваний, сахарного диабета, ишемической болезни сердца . Причем эндотелиальная дисфункция как сама способствует формированию и прогрессированию патологического процесса, так и основное заболевание нередко усугубляет эндотелиальное повреждение .

При гиперхолестеринемии происходит аккумуляция холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на стенках сосудов . Липопротеиды низкой плотности окисляются; следствием такой реакции является высвобождение кислородных радикалов, которые, в свою очередь взаимодействуя с уже окисленными ЛПНП, могут еще более усиливать высвобождение радикалов кислорода . Такие биохимические реакции создают своего рода патологический замкнутый круг. Таким образом, эндотелий оказывается под постоянным воздействием окислительного стресса, что приводит к усиленному разложению NO кислородными радикалами и ослаблению вазодилатации . В итоге ДЭ реализуется в изменении структуры сосудистой стенки или сосудистом ремоделировании в виде утолщения медии сосуда, уменьшении просвета сосуда и внеклеточного матрикса. В крупных сосудах снижается эластичность стенки, толщина которой увеличивается, наступает лейкоцитарная инфильтрация, что предрасполагает, в свою очередь, к развитию и прогрессированию атеросклероза. Ремоделирование сосудов приводит к нарушению их функции и типичным осложнениям АГ и атеросклероза — инфаркту миокарда, ишемическому инсульту, почечной недостаточности .

При преимущественном развитии атеросклероза дефицит NO ускоряет развитие атеросклеротической бляшки от липидного пятна до трещины атеросклеротической бляшки и развития атеротромбоза . Гиперплазия и гипертрофия гладкомышечных клеток увеличивает степень вазоконстрикторного ответа на нейрогуморальную регуляцию, повышает периферическое сопротивление сосудов и является, таким образом, фактором, стабилизирующим АГ. Повышение системного артериального давления сопровождается увеличением внутрикапиллярного давления . Повышенное интрамуральное давление стимулирует образование свободных радикалов, в особенности супероксидного аниона, который, связываясь с вырабатываемым эндотелием оксидом азота, снижает его биодоступность и приводит к образованию пероксинитрита, обладающего цитотоксическим действием на эндотелиальную клетку и активирущего митогенез гладкомышечных клеток, происходит повышенное образование вазоконстрикторов, в особенности эндотелина-1, тромбоксана А2 и простагландина Н2, что стимулирует рост гладкомышечных клеток.

Диагностика функционального состояния эндотелия

Существует большое количество разнообразных методик оценки функционального состояния эндотелия. Их можно разделить на 3 основные группы:

1) оценка биохимических маркеров;
2) инвазивные инструментальные методы оценки функции эндотелия;
3) неинвазивные инструментальные методы оценки функции эндотелия.

Биохимические методы оценки

Снижение синтеза или биодоступности NO является главным в развитии ДЭ. Однако короткий период жизни молекулы резко ограничивает применение измерения NO в сыворотке крови или в моче. К наиболее селективным маркерам эндотелиальной дисфункции относят: фактор фон Виллебранда (ффВ), антитромбин III, десквамированные эндотелиальные клетки, содержание клеточных и сосудистых молекул адгезии (Е-селектин, ICAM-1, VCAM-1), тромбомодулин, рецепторы к протеину С, аннексин-II, простациклин, тканевой активатор плазминогена t-PA, Р-селектин, ингибитор тканевого пути свертывания (TFPI), протеин S.

Инвазивные методы оценки

Инвазивные методы представляют собой химическую стимуляцию мускариновых рецепторов эндотелия эндотелийстимулирующими препаратами (ацетилхолин, метахолин, субстанция Р) и некоторыми прямыми вазодилататорами (нитроглицерин, нитропруссид натрия), которые вводятся в артерию и вызывают эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНВД). Одним из первых подобных методов стала рентгеноконтрастная ангиография с использованием внутрикоронарного введения ацетилхолина .

Неинвазивные методы диагностики

В последнее время появился большой интерес к применению фотоплетизмографии (ФПГ), т. е. регистрации пульсовой волны с помощью оптического датчика для оценки вазомоторного эффекта, появляющегося в ходе окклюзионной пробы оксида азота и функционального состояния эндотелия. Наиболее удобное место для расположения ФПГ-датчика — палец руки. В формировании ФПГ-сигнала принимает участие преимущественно пульсовая динамика изменений пульсового объема кровотока и, соответственно, диаметра пальцевых артерий, что сопровождается увеличением оптической плотности измеряемого участка. Увеличение оптической плотности определяется пульсовыми локальными изменениями количества гемоглобина. Результаты теста сопоставимы с данными, получаемыми при коронарографии с введением ацетилхолина . Описанный феномен лежит в основе функционирования неинвазивного диагностического аппаратно-программного комплекса «АнгиоСкан-01». Прибор позволяет выявить самые ранние признаки эндотелиальной дисфункции. Технология регистрации и контурный анализ пульсовой волны объема дают возможность получать клинически значимую информацию о состоянии жесткости артерий эластического типа (аорта и ее главные магистрали) и тонусе мелких резистивных артерий, а также проводить оценку функционального состояния эндотелия крупных мышечных и мелких резистивных сосудов (методология аналогична ультразвуковой «манжеточной пробе»).

Фармакологические методы коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с ХИМ

Методы коррекции ДЭ при ХИМ могут быть разделены на две группы:

1) устранение агрессивных для эндотелия факторов (гиперлипидемии, гипергликемии, инсулинорезистентности, постменопаузальных гормональных изменений у женщин, высокого артериального давления, курения, малоподвижного образа жизни, ожирения) и, таким образом, модификации и уменьшения оксидативного стресса;
2) нормализация синтеза эндотелиального NO .

Для решения поставленных задач в клинической практике используются различные лекарственные препараты.

Статины

Снижение уровня холестерина плазмы крови замедляет развитие атеросклероза и в ряде случаев вызывает регресс атеросклеротических изменений стенки сосудов . Кроме того, статины уменьшают окисление липопротеинов и свободнорадикальное повреждение эндотелиоцитов .

Донаторы NO и субстраты NO-синтазы

Нитраты (органические нитраты, неорганические нитросоединения, нитропруссид натрия) являются донатором NO, т. е. проявляют свое фармакологическое действие посредством высвобождения из них NO . Их применение основано на вазодилатирующих свойствах, способствующих гемодинамической разгрузке сердечной мышцы и стимуляции эндотелийнезависимой вазодилатации коронарных артерий. Длительное введение донаторов NO может привести к ингибированию его эндогенного синтеза в эндотелии. Именно с этим механизмом связывается возможность ускоренного атерогенеза и развития АГ при их хроническом применении .

L-аргинин — субстрат эндотелиальной NO-синтазы, приводит к улучшению функции эндотелия . Однако опыт его применения у больных с АГ, гиперхолестеринемией имеет лишь теоретическое значение.

Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда улучшают ЭЗВД за счет увеличения NO (нифедипин, амлодипин, лацидипин, пранидипин, фелодипин и др.) .

иАПФ и антагонисты АТ-II

В экспериментах ЭЗВД удавалось улучшить с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина-2 . иАПФ повышают биодоступность NO путем снижения синтеза ангиотензина-2 и повышения в плазме крови уровня брадикинина.

Другие гипотензивные препараты

Бета-блокаторы обладают вазодилатирующими свойствами за счет стимуляции синтеза NO в эндотелии сосудов и активации системы L-аргинин/NO, а также способностью стимулировать активность NO-синтазы в эндотелиальных клетках .

Тиазидные диуретики приводят к повышению активности NO-синтазы в эндотелиальных клетках. Индапамид оказывает прямое вазодилатирующее действие за счет предполагаемых антиоксидантных свойств, повышая биодоступность NO и уменьшая его разрушение .

Антиоксиданты

Учитывая роль оксидативного стресса в патогенезе эндотелиальной дисфункции, ожидается, что назначение антиоксидантной терапии может стать ведущей стратегией в ее лечении. Доказано обратное развитие дисфункции эндотелия в коронарных и периферических артериях на фоне применения глутатиона, N-ацетил цистеина, витамина C . Препараты, обладающие антиоксидантной и антигипоксантной активностью , могут улучшать функцию эндотелия .

Тиоктовая кислота (ТК, альфа-липоевая кислота)

Предохраняющая роль ТК в отношении эндотелиальных клеток от экстра- и интрацеллюлярного оксидативного стресса показана на культуре клеток. В исследовании ISLAND у больных с метаболическим синдромом ТК способствовала увеличению ЭЗВД плечевой артерии, что сопровождалось уменьшением содержания в плазме интерлейкина-6 и активатора плазминогена-1 . ТК влияет на энергетический обмен, нормализирует синтез NO, снижает окислительный стресс и повышает активность антиоксидантной системы , что может объяснять и уменьшение степени поражения мозга при ишемии-реперфузии .

Винпоцетин

Многочисленные исследования показали увеличение объемного мозгового кровотока при применении этого препарата. Предполагается, что винпоцетин не является классическим вазодилататором, но снимает существующий спазм сосудов . Он усиливает утилизацию кислорода нервными клетками, тормозит поступление и внутриклеточное освобождение ионов кальция .

Депротеинизированный гемодериват крови телят (Актовегин)

Актовегин представляет собой высокоочищенный гемодериват крови телят, состоящий из более чем 200 биологически активных компонентов, включая аминокислоты, олигопептиды, биогенные амины и полиамины, сфинголипиды, инозитолфосфоолигосахариды, продукты обмена жиров и углеводов, свободные жирные кислоты. Актовегин увеличивает потребление и использование кислорода, благодаря чему активирует энергетический метаболизм, переводя энергообмен клеток в сторону аэробного гликолиза, тормозя окисление свободных жирных кислот. При этом препарат увеличивает также содержание высокоэнергетичных фосфатов (АТФ и АДФ) в условиях ишемии, восполняется тем самым возникающий энергетический дефицит. Помимо этого, Актовегин также препятствует образованию свободных радикалов и блокирует процессы апоптоза, тем самым защищая клетки, в особенности нейроны, от гибели в условиях гипоксии и ишемии . Отмечается также значительное улучшение церебральной и периферической микроциркуляции на фоне улучшения аэробного энергообмена сосудистых стенок и высвобождения простациклина и оксида азота. Происходящая при этом вазодилятация и снижение периферического сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистых стенок .

Результаты, полученные А. А. Федоро-вич, убедительно доказывают, что Актовегин обладает не только ярко выраженным метаболическим действием, повышая функциональную активность микрососудистого эндотелия, но и оказывает влияние на вазомоторную функцию микрососудов. Вазомоторный эффект препарата, вероятнее всего, реализуется через повышение выработки NO микрососудистым эндотелием, следствием чего является существенное улучшение функционального состояния гладкомышечного аппарата микрососудов. Однако нельзя исключать и прямого миотропного положительного эффекта .

В недавней работе группы авторов изучена роль Актовегина как эндотелиопротектора у пациентов с ХИМ. При его применении у пациентов зарегистрировано улучшение кровотока в каротидной и вертебрально-базилярной системах, что коррелировало с улучшением неврологической симптоматики и подтверждалось показателями нормализацией функционального состояния эндотелия .

Несмотря на появление отдельных научных исследований, проблема ранней диагностики эндотелиальной дисфункции при ХИМ остается недостаточно изученной. В то же время своевременная диагностика и последующая фармакологическая коррекция ДЭ позволят значительно уменьшить количество пациентов с цереброваскулярными заболеваниями или достичь максимального регресса клинической картины у пациентов с разными стадиями хронической ишемии головного мозга.

Литература

1. Федин А. И. Избранные лекции по амбулаторной неврологии. М.: ООО «АСТ 345». 2014. 128 с.
2. Суслина З. А., Румянцева С. А. Нейрометаболическая терапия хронической ишемии мозга. Методическое пособие. М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 2005. 30 с.
3. Шмидт Е. В., Лунев Д. К., Верещагин Н. В. Сосудистые заболевания головного и спинного мозга. М.: Медицина, 1976. 284 с.
4. Bonetti P. O., Lerman L. O., Lerman A. et al. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23. P. 168-175.
5. Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Междунар. мед. журн. 2001. № 3. С. 202-208.
6. Сторожаков Г. И., Верещагина Г. С., Малышева Н. В. Эндотелиальная дисфункция при артериальной гипертонии у пациентов пожилого возраста // Клиническая геронтология. 2003. № 1. С. 23-28.
7. Esper R. J., Nordaby R. A., Vilarino J. O. et al. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal // Cardiovascular Diabetology. 2006. Vol. 5 (4). P. 1-18.
8. Mudau M., Genis A., Lochner A., Strijdom H. Endothelial dysfunction: the early predictor of atherosclerosis // Cardiovasc. J. Afr. 2012. Vol. 23 (4). P. 222-231.
9. Chhabra N. Endothelial dysfunction — a predictor of atherosclerosis // Internet J. Med. Update. 2009. Vol. 4 (1). P. 33-41.
10. Бувальцев В. И. Вазодилатирующая функция эндотелия и возможные пути ее коррекции у больных артериальной гипертонией. Дис. … д-ра мед. наук: 14.00.06. М., 2003. 222 с.
11. Новикова Н. А. Дисфункция эндотелия — новая мишень медикаментозного воздействия при сердечно-сосудистых заболеваниях // Врач. 2005. № 8. С. 51-53.
12. Verma S., Buchanan M. R., Anderson T. J. Endothelial function testing as a biomarker of vascular disease // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 2054-2059.
13. Landmesser U., Hornig B., Drexler H. Endothelial function. A critical determinant in atherosclerosis? // Circulation. 2004. Vol. 109 (suppl II). P. II27-II33.
14. Чазов Е. И., Кухарчук В. В., Бойцов С. А. Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца. М.: Медиа Медика, 2007. 736 с.
15. Соболева Г. Н., Рогоза А. Н., Шумилина М. В., Бузиашвили Ю. И., Карпов Ю. А. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты β-блокаторов нового поколения // Росс. мед. журн. 2001. Т. 9, № 18. С. 754-758.
16. Воробьева E. H., Шумахер Г. И., Хорева М. А., Осипова И. В. Дисфункция эндотелия — ключевое звено в патогенезе атеросклероза // Рос. кардиол. журн. 2010. № 2. С. 84-91.
17. Madhu S. V., Kant S., Srivastava S., Kant R., Sharma S. B., Bhadoria D. P. Postprandial lipaemia in patients with impaired fasting glucose, impaired glucose tolerance and diabetes mellitus // Diabetes Res. Clin. Practice. 2008. Vol. 80. P. 380-385.
18. Петрищев Н. Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб: Изд-во СПбГМУ, 2003. 181 с.
19. Воронков А. В. Эндотелиальная дисфункция и пути ее фармакологической коррекции. Дисс. … д-ра мед. наук: 14.03.06. Волгоград, 2011. 237 с.
20. Gibbons G. H., Dzau V. J. The emerging concept of vascular remodeling // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 330. P. 1431-1438.
21. Lind L., Granstam S. O., Millgård J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension: a review // Blood Pressure. 2000. Vol. 9. P. 4-15.
22. Fegan P. G., Tooke J. E., Gooding K. M., Tullett J. M., MacLeod K. M., Shore A. C. Capillary pressure in subjects with type 2 diabetes and hypertension and the effect of antihypertensive therapy // Hypertension. 2003. Vol. 41 (5). P. 1111-1117.
23. Парфенов А. С. Ранняя диагностика сердечно сосудистых заболеваний с использованием аппаратно-программного комплекса «Ангиоскан-01» // Поликлиника. 2012. № 2 (1). С. 70-74.
24. Фонякин А. В., Гераскина Л. А. Статины в профилактике и лечении ишемического инсульта // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2014. № 1. С. 49-55.
25. Hussein O., Schlezinger S., Rosenblat M., Keidar S., Aviram M. Reduced susceptibility of low density lipoprotein (LDL) to lipid peroxidation after fluvastatin therapy is associated with the hypocholesterolemic effect of the drug and its binding to the LDL // Atherosclerosis. 1997. Vol. 128 (1). P. 11-18.
26. Drexler H. Nitric oxide and coronary endothelial dysfunction in humans // Cardiovasc. Res. 1999. Vol. 43. P. 572-579.
27. Ikeda U., Maeda Y., Shimada K. Inducible nitric oxide synthase and atherosclerosis // Clin. Cardiol. 1998. Vol. 21. P. 473-476.
28. Creager M. A., Gallagher S. J., Girerd X. J., Coleman S. M., Dzau V. J., Cooke J. P. L-arginine improves endothelium-dependent vasodilation in hypercholesterolemic humans // J. Clin. Invest. 1992. Vol. 90. P. 1242-1253.
29. Шилов А. М. Место блокаторов кальциевых каналов третьего поколения в континууме метаболического синдрома // Трудный пациент. 2014. № 12 (4). С. 20-25.
30. Berkels R., Egink G., Marsen T. A., Bartels H., Roesen R., Klaus W. Nifedipine increases endothelial nitric oxide bioavailability by antioxidative mechanisms // Hypertension. 2001. V. 37. № 2. P. 240-245.
31. Wu C. C., Yen M. H. Nitric oxide synthase in spontaneously hypertensive rats/C.C. Wu // J. Biomed. Sci. 1997. Vol. 4 (5). P. 249-255.
32. Young R. H., Ding Y. A., Lee Y. M., Yen M. H. Cilazapril reverses endothelium-dependent vasodilator response to acetylcholine in mesenteric artery from spontaneously hypertensive rats // Am. J. Hypertens. 1995. Vol. 8 (9). P. 928-933.
33. Parenti A., Filippi S., Amerini S., Granger H. J., Fazzini A., Ledda F. Inositol phosphate metabolism and nitric-oxide synthase activity in endothelial cells are involved in the vasorelaxant activity of nebivolol // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. Vol. 292 (2). P. 698-703.
34. Murphy M. P. Nitric oxide and cell death // Biochim. Biophys. Acta. 1999. Vol. 1411. P. 401-414.
35. Перфилова В. Н. Кардиопротекторные свойства структурных аналогов ГАМК. Автореф. дис. … д-ра биол. наук. Волгоград, 2009. 49 с.
36. Ishide T., Amer A., Maher T. J., Ally A. Nitric oxide within periaqueductal gray modulates glutamatergic neurotransmission and cardiovascular responses during mechanical and thermal stimuli // Neurosci Res. 2005. Vol. 51 (1). P. 93-103.
37. Sabharwal A. K., May J. M. Alpha-Lipoic acid and ascorbate prevent LDL oxidation and oxidant stress in endothelial cells // Mol. Cell. Biochem. 2008. 309 (1-2). P. 125-132.
38. Камчатнов П. Р., Абусуева Б. А., Казаков А. Ю. Применение альфа-липоевой кислоты при заболеваниях нервной системы // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2014. Т. 114., № 10. С. 131-135.
39. Карнеев А. Н., Соловьева Э. Ю., Федин А. И., Азизова О. А. Использование препаратов α-липоевой кислоты в качестве нейропротективной терапии хронической ишемии мозга // Справочник поликлинического врача. 2006. № 8. С. 76-79.
40. Бурцев Е. М., Савков B. C., Шпрах В. В., Бурцев М. Е. 10-летний опыт применения кавинтона при цереброваскулярных нарушениях // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 1992. № 1. С. 56-61.
41. Суслина З. А., Танашян М. М., Ионова В. Г., Кистенев Б. А., Максимова М. Ю., Шарыпова Т. Н. . Кавинтон в лечении больных с ишемическими нарушениями мозгового кровообращения // Русский медицинский журнал. 2002. № 25. С. 1170-1174.
42. Molnár P., Erdö S. L. Vinpocetine is as potent as phenytoin to block voltage-gated Na+ channels in rat cortical neurons // Eur. J. Pharmacol. 1995. Vol. 273 (5). P. 303-306.
43. Ваизова О. Е. Фармакологическая и экстракорпоральная коррекция дисфункции сосудистого эндотелия при церебральном атеросклерозе. Дис. … д-ра мед. наук: 14.00.25. Томск, 2006. 352 с.
44. Machicao F., Muresanu D. F., Hundsberger H., Pflüger M., Guekht A. Pleiotropic neuroprotective and metabolic effects of Actovegin’s mode of action // J Neurol Sci. 2012; 322 (1): 222-227.
45. Elmlinger M. W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotective and Anti-Oxidative Effects of the Hemodialysate Actovegin on Primary Rat Neurons in Vitro // Neuromolecular Med. 2011; 13 (4): 266-274.
46. Асташкин Е. И., Глейзер М. Г. и др. Актовегин снижает уровень радикалов кислорода в образцах цельной крови пациентов с сердечной недостаточностью и подавляет развитие некроза перевиваемых нейронов человека линии SK-N-SH. Доклады Академии наук. 2013: 448 (2); 232-235.
47. Федорович А. А., Рогоза А. Н., Канищева Е. М., Бойцов С. А. Динамика функциональной активности микрососудистого эндотелия в процессе острого фармакологического теста препаратом Актовегин // Сonsilium medicum. 2010. Т. 12. № 2. С. 36-45.
48. Учкин И. Г., Зудин А. М., Багдасарян А. Г., Федорович А. А. Влияние фармакотерапии хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей на состояние микроциркуляторного русла // Ангиология и сосудистая хирургия. 2014. Т. 20, № 2. С. 27-36.
49. Федин А. И., Румянцева С. А. Избранные вопросы базисной интенсивной терапии нарушений мозгового кровообращения. Методические указания. М.: Интермедика, 2002. 256 с.
50. Федин А. И., Старых Е. П., Парфенов А. С., Миронова О. П., Абдрахманова Е. К., Старых Е. В. Фармакологическая коррекция эндотелиальной дисфункции при атеросклеротической хронической ишемии головного мозга // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2013. Т. 113. № 10. С. 45-48.

А. И. Федин,
Е. П. Старых 1
М. В. Путилина, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Старых, доктор медицинских наук, профессор
О. П. Миронова, кандидат медицинских наук
К. Р. Бадалян

Эндотелиальная дисфункция подразумевает функциональное поражение эндотелия - слоя клеток, выстилающих просвет всех кровеносных сосудов. Данные клетки, выделяя различные факторы, реагируют на механические (прежде всего гемодинамические) воздействия и химические вещества, содержащиеся в крови. Помимо вышеописанных свойств эндотелий носит барьерную функцию между кровью и тканями, контролируя транспорт различных веществ между ними. А самое важное эндотелий определяет анатомо-функциональное состояние сосудов . Эндотелиальная дисфункция приводит к нарушению этого состояния, конечным итогом которого является снижение релаксирующей функции гладкомышечных клеток сосудов, способствующая патологической вазоконстрикции, с последующим пуском процессов ведущих к атеросклеротическому поражению. Однако почти все исследователи считают, что эректильная дисфункция может не только являться проявлением соматического заболевания, но и быть самостоятельным заболеванием. Этими же исследователями было доказано, что эректильная дисфункция предшествует ранним проявлениям атеросклеротического поражения крупных сосудов .

Необходимо учесть, что у определенной части больных, которых были выявлены атеросклеротические поражения крупных сосудов, в период возникновения эректильных нарушений, отсутствовало какое-либо органическое сужение небольших по диаметру внутренних половых и кавернозных артерий. Из чего следует, что не всегда артериогенная ЭД связана с атеросклеротическим поражением кавернозных артерий, и может быть обусловлена эндотелиальной дисфункцией. Данное предположение доказывается последними исследованиями, показавшими возможность восстановления эрекции у части больных после устранения факторов риска , а также после проведенной медикаментозной терапии. Высокая эффективность ингибиторов ФДЭ-5, а также вазоактивных препаратов для интракавернозного введения, превышающая 70% на период действия препаратов и приводящая к частичному или полному восстановлению эректильной функции, также не сходится с данными терапии атеросклероза крупных сосудов .

Поэтому, несмотря на нарушение функциональных свойств эндотелиальных клеток возникающих при поражении кавернозных артерий, сопровождающееся разрушением этих клеток и неполной их регенерацией, при устранении факторов риска происходит восстановление эрекции у части больных.

Приведённые данные свидетельствуют, что в основе артериогенной эректильной дисфункции у части пациентов лежит не органическое, а функциональное, потенциально обратимое поражение артерий .

В течение последних лет получены неопровержимые доказательства о том, что NO является важным компонентом в защите эндотелиальной функции. Hedlund и Aszodi обнаружили, что случайные повреждения эндотелия приводят к утрате способности сосудов расслабляться под действием ацетилхолина, и предположили, что, вероятно, из эндотелия высвобождается какой-то нестабильный фактор, который они назвали эндотелиальным фактором расслабления, которого идентифицировали как NO. Помимо этой важной функции, роль NO в половом члене очень сложна и включает в себя регуляцию биохимического механизма эрекции .

Таким образом, NO представляет собой субстанцию, которая постоянно продуцируется и выделяется вегетативными нервными окончаниями и эндотелиальными клетками в кавернозную ткань. Синтез NO в организме осуществляется в результате 5-и электронного окисления концевого атома азота гуанидина аминокислоты L-аргинина с помощью семейства ферментов, определяемых как NO-синтазы (NOS) и относящихся к классу гем-содержащих циторедуктаз подобных цитохрому Р-450 .

Оценивая роль NO в эрекции полового члена, основное внимание уделяют на конститутивные - эндотелиальные и нейральные ее источники, которые функционально связаны с плазматической мембраной, экспрессированы постоянно и обеспечивают базальное освобождение NO .

Существует также индуцибельная NO-синтетаза, так называемая макрофагальная, образующаяся в лейкоцитах, функция, которой ограничивается в осуществлении ими цитотоксического действия. В то время как эндотелиальная и нейральная изоформы являются конституциональными разновидностями фермента, то индуцибельная NO-синтетаза экспрессируется в основном при воспалении или инфекционном процессе .

NO вырабатываемый эндотелиальными клетками и нехолинергическими неадренергическими нервными окончаниями кавернозных тел полового члена, за счет расслабления гладкомышечных клеток артерий и трабекул обеспечивает увеличение притока артериальной крови, с последующим повышением внутрикавернозного давления и развитием эрекции полового члена . Системный процесс, приводящий к снижению способности эндотелия синтезировать и выделять оксид азота NO, а также уменьшение биодоступности последнего, является непосредственной причиной развития эректильной дисфункции .

Образованный в нервных волокнах и эндотелии NO, переходит в гладкомышечные клетки сосудов, стимулируя растворенную гуанилинциклазу, которая приводит к повышению уровня цГМФ путем превращения гуанозин трифосфата в циклический гуанозинмонофосфат.

Классическая регуляторная роль цГМФ состоит в стимуляции релаксации мышечных клеток, дегрануляции нейтрофилов, торможении агрегации тромбоцитов . Изучение расслабления, опосредованного NO\цГМФ ясно показало, что пусковым механизмом в каскаде реакций является циклическая гуанозинмонофосфат-зависимая киназа I, которая снижает внутриклеточную концентрацию кальция в результате угнетения активности кальциевых каналов и открытия Са2+-зависимых К+-каналов, приводя к гиперполяризации и нарушению фосфорирования легких цепей гладкомышечных клеток. Медиатором блокирующим физиологическое действие циклического гуанозинмонофосфата является фермент из семейства фосфодиэстераз, который путем гидролиза связи 3"5" приводит к разрыву этой цепи .

Причиной дефицита закиси азота в эндотелии, могут быть: снижение продукции эндотелиального N0, быстрое окисление ее избытком свободных радикалов, увеличение продукции эндотелиальных вазоконстрикторных факторов, которые противодействуют вазодилататорному эффекту NO или маскируют его. Необходимо также учесть, что сама молекула NO нестабильна и продолжительность жизни ее составляет, около 10 сек . Экспрессия NO-синтетазы может варьировать в определённых пределах , находясь в прямой зависимости от концентрации L-аргинина. Снижение его внутриклеточной концентрации вследствие ухудшения транспорта L-аргинина в эндотелиальные клетки, а также повышение активности фермента аргиназы, расщепляющий аргинин, может нарушать функцию эндотелиальной NO-синтетазы и тоже приводить к эндотелиальной дисфункции . Этими данными и объясняется высокая конкурирующая эффективность L-аргинина в коррекции дисфункции эндотелия.

Также известно, что уровень эNO-синтетазы снижается при воздействии на эндотелиальные. клетки медиаторов - воспаления и липопротеидов низкой плотности. Важно учесть, нарушение структуры NO-синтетазы путем угнетения этого энзима эндогенными ингибиторами N-монометиларгинином и ассиметричным диметиларгинином. . Данный процесс, а также снижение концентрации тетрагидробиоптерина, возникает в основном при разных патологических состояниях, в том числе гиперхолестеринемии, . гипертензии, периферическом атеросклерозе и сердечной; недостаточности .

Наконец, реакция гладкой мышцы на NO может измениться на уровне ионных каналов или рецепторов. По-видимому, снижение чувствительности рецепторов гладкомышечных клеток к NO не является значимой причиной развития эндотелиальной дисфункции; что доказывается сохранённой реакцией сосудов на применение нитратов у пациентов с, выраженными нарушениями эндотелиальной функции. . Необходимо также отметить, что в эндотелиальной NO-синтетазе комплекс Са2+ - кальмодулин является как бы субъединицей фермента, и поэтому активность этого подтипа NOS зависит от изменений концентрации внутриклеточного кальция.

Сравнительно-недавно к потенциальным факторам риска атеросклероза стали относить гомоцистеинемию . Гомоцистеин - серосодержащая-аминокислота, образующаяся при метаболизме метионина.

Гомоцистеин приводит к эндотелиальной. дисфункции путем ослабления сосудистого тонуса и тока крови в них, активации и адгезии воспалительных клеток, митогенного влияния на гладкомышечные клетки, стимулирования аккумуляции белков в атероме и биосинтеза коллагена, а также за счет ослабления антитромботической функции эндотелиальных клеток. Повышение, концентрации гомоцистеина в крови ведет к созданию условий для развития и прогрессирования атеросклероза, которые реализуются за счет нескольких механизмов.

В плазме крови гомоцистеин легко окисляется с образованием гомоцистина, смешанных дисульфидов гомоцистеина и гомоцистеин-тиолактона, токсичных для клеток эндотелия.

Гомоцистеин способствует образованию дисульфидных производных белков, накоплению в мембранах клеток и межклеточном пространстве липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень, низкой плотности (ЛПОНП) и их окислению, а также уменьшению синтеза, серосодержащих гликозаминогликанов, что приводит к снижению эластичности стенок сосудов. В итоге сосуды теряют эластичность, снижается их способность, к дилатации, что в значительной степени.обусловлено дисфункцией: эндотелия .

Таким образом, избыток гомоцистеина в организме создает проблемы: он первым внедряется в эндотелий сосудов, и повреждает ее и только потом "за дело" берется холестери н.

Гомоцистеин воздействует также на другое звено патогенеза атеросклероза - тромбогенез. В литературе имеются данные о том;, что гомоцистеин повышает агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства, нарушает функцию тканевого активатора плазминогена, блокируя: его связывание с эндотелиоцитами, стимурлирует факторы свертывания - V, X и XII, а также ингибирует функцию естественных антикоагулянтов, таких как антитромбин III и протеин C, повышая активность тромбина .

Выраженность гомоцистеинемии коррелирует с риском развития ЭД , установлена достоверная связь между уровнем гомоцистеина и тяжестью ЭД

Гомоцистеин приводит к ингибированию эффектов оксида: азота, снижает его биодоступность, влияет на чувствительность тканей к нему . D. Lang, M. Kredan и соавт. высказали мнение о связи гомоцистеина с продукцией оксида азота (NO) через NO-синтазу, что позволило объяснить механизм дисфункции эндотелия .

Полученные результаты подтверждают данные об атеросклерозе как диффузном процессе, при котором эндотелиальная дисфункция, инициируемая факторами риска, проявляется как в системных, так и в периферических артериях . Ремоделирование сосудов и дисфункция эндотелия - взаимосвязанные стороны одного и того же процесса .

Плазменный уровень гомоцистеина имеет тенденцию к увеличению с возрастом, особенно у лиц с артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией , что связано с возрастными физиологическими изменениями.

Таким образом, результатами вышеуказанного исследования подтверждается гипотеза о том, что дисфункция эндотелия предшествует атеросклерозу, так как четко прослеживается связь нарушения эндотелий зависимой вазодилатации с факторами риска и возможность восстановления ее после их коррекции. Снижение повышенного уровня гомоцистеина, ХС ЛПНП и улучшение функции эндотелия является приоритетным направлением во вторичной профилактике ИБС. Следует учесть, что вне зависимости от преобладания тех или иных механизмов развития эндотелиальной дисфункции, они взаимосвязаны.

Суммируя данные о патогенезе эндотелиальной дисфункции, можно предположить, что в ее развитии при разных заболеваниях могут в разной степени участвовать все перечисленные механизмы, подчеркивая роль нарушений эндотелия в качестве главного патологического процесса, являющегося следствием действия на сосуды неблагоприятных факторов. Выяснение точной причины дисфункции эндотелия очень важно для разработки направленных методов терапии артериогенной эректильной дисфункции.

Гасанов Р.В. Влияние регуляторного приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа на эректильную и эндотелиальную функции у больных с артериогенной эректильной дисфункцией

Похожие материалы

Нарушение функционального состояния эндотелия сосудов в клинических условиях можно диагностировать по биохимическим и функциональным маркерам. К биохимическим маркерам поврежденного эндотелия относятся повышение концентрации в крови биологически активных веществ, синтезируемых эндотелием или экспрессируемых на его поверхности.

Наиболее значимые из них:

Фактор Виллебранда;

Эндотелии-1;

Молекулы адгезии (Е-селектин, Р-селектин, VCAM-1 и др.);

Тканевой активатор плазминогена;

Тромбомодулин;

Фибронектин.

Фактор Виллебранда (vWf) - это гликопротеин, синтезируемый эндотелиальными клетками сосудов. Его концентрация в плазме крови в норме не превышает 10 мкг/мл. Фактор Виллебранда необходим для нормального функционирования фактора VIII свертывания крови. Другой важной функцией фактора VIII является образование агрегатов из тромбоцитов в местах поврежденного эндотелия. В этих случаях происходят связывание vWf с субэндотелием и образование мостика между поверхностью субэндотелия и тромбоцитами. Значение vWf в регуляции системы гемостаза подтверждается также тем, что при врожденной неполноценности или дисфункции этого белка развивается достаточно часто наблюдаемое заболевание - болезнь Виллебранда. В ряде проспективных исследований, выполненных в последние годы, показано, что высокий уровень vWf у лиц с сердечно-сосудистой патологией может быть важным для прогноза вероятности инфаркта миокарда и летального исхода. Считается, что уровень vWf отражает степень поражения сосудистого эндотелия. Вопеи и соавт. первыми предложили определять уровень vWf в плазме для оценки степени повреждения сосудистого эндотелия. Предложенная ими гипотеза основывалась на том, что у больных с облитерирующим атеросклерозом конечностей или септицемией повышенный уровень vWf прямо отражал обширность сосудистого поражения. В последующих исследованиях показано повышение уровня vWf при разных клинических состояниях с повреждением эндотелиальных клеток и обнажением субэндотелиального слоя (при АГ, острой и хронической почечной недостаточности, ДН и васкулите).

Данные, полученные в отделении нефропатии ГУ ЭНЦ РАМН, указывают на то, что по мере нарастания тяжести АГ и диабетического поражения почек увеличивается концентрация vWf в плазме крови, что свидетельствует о тяжелом повреждении сосудистого эндотелия (рис. 5.3).

Эндотепин-l. В 1988 г. М. Yanagisawa и соавт. охарактеризовали вазоконстриктор эндотелиального происхождения как пептид, состоящий из 21 аминокислотного остатка, и назвали его эндотелином. Дальнейшие исследования показали, что существует семейство эндо- телинов, которое состоит по меньшей мере из 4 эндотелиновых пептидов со сходной химической структурой. В настоящее время изуче-

на химическая структура эндотелина-1, эндотелина-2 и эндотелина-3.

Большая часть (до 70-75 %) эндотелина-1 секретируется эндотелиальными клетками в направлении гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Связывание эндотелина-1 со специфическими рецепторами на мембранах гладкомышечных клеток приводит к их сокращению и, в конечном счете, к вазоконстрикции. В экспериментах на животных показано, что in vivo эндотелины являются самыми мощными из известных в настоящее время вазоконстрикторных факторов.

В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, мы показали, что у больных СД концентрация эндотелина-1 возрастает по мере нарастания тяжести ДН и АГ (рис. 5.4).

Молекулы адгезии. Маркерами активированного эндотелия и лейкоцитов являются растворимые формы адгезивных молекул в сыворотке крови (Adams, 1994). Наибольшую диагностическую значимость имеют молекулы адгезии семейств селектинов и иммуноглобулинов (Е-селектин, межклеточные молекулы - ICAM-1, -2, -3 и поверхностная молекула адгезии - VCAM-1).

Е-селектин, или ELAM-1 (англ. Endothelial Leucocyte Adhesion Molecule) - адгезивная молекула, выявляемая на эндотелиальных клетках. При воздействии повреждающих факторов активированный эндотелий синтезирует и экспрессирует эту молекулу, что создает предпосылки для последующего рецепторного взаимодействия, реализующегося в адгезии лейкоцитов и тромбоцитов с развитием стаза крови.

ICAM-1 (англ. Intercellular Adhesion Molecule, CD54) - адгезивная молекула гемопоэтических и негемопоэтических клеток. Усиливает

экспрессию этой молекулы воздействие IL-2, фактора некроза опухолей a. ICAM-1 может существовать в мембраносвязанной и растворимой (сывороточной) формах (sICAM-1). Последняя появляется в сыворотке крови в результате протеолиза и слущивания ICAM-1 с мембраны ICAM-1 -позитивных клеток. Количество сывороточной sICAM-1 коррелирует с выраженностью клинических проявлений заболевания и может служить признаком активности процесса.

VCAM-1 (англ. Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) - молекула адгезии сосудистых клеток, экспрессируется на поверхности активированного эндотелия и других типах клеток. Появление растворимой биологически активной формы sVCAM-І в сыворотке также может происходить в результате протеолиза и отражать активность процесса.

Перечисленные молекулы адгезии (Е-селектин, 1САМ-1 и VCAM-1) рассматриваются как возможные основные маркеры, отражающие процесс активации эндотелиальных клеток и лейкоцитов.

Нарастание микрососудистых осложнений и АГ при СД сопровождается увеличением экспрессии адгезивных молекул, указывающим на тяжелое и необратимое повреждение клеток эндотелия .

Функциональным маркером поврежденного эндотелия является нарушение эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, сохранность которой обеспечивается секрецией NO. Именно ему принадлежит роль модератора основных функций эндотелия. Это соединение регулирует активность и последовательность запуска всех остальных биологически активных веществ, продуцируемых эндотелием. NO не только вызывает расширение сосудов, но и блокирует пролиферацию гладкомышечных клеток, препятствует адгезии клеток крови и обладает антиагрегантными свойствами. Таким образом, NO является базовым фактором антиатерогенеза.

К сожалению, NO-продуцирующая функция эндотелия наиболее ранима. Причиной этому является высокая нестабильность молекулы NO, по природе своей свободного радикала. В результате благоприятное антиатерогенное действие NO нивелируется и уступает токсическому атерогенному действию других факторов поврежденного эндотелия.

Вследствие высокой нестабильности молекулы NO прямое измерение его концентрации в крови практически невозможно. Поэтому для оценки NO-синтетической функции эндотелия используется непрямой и неинвазивный метод, основанный на изучении ответа эндотелия на различные стимулы (в частности, на реактивную гиперемию). При этом исследуется изменение диаметра плечевой или лучевой артерии (при помощи высокоразрешающей ультразвуковой допплерографии) в ответ на ее кратковременное пережатие (5 мин) с помощью пневматической манжеты. Расширение плечевой артерии после такого пережатия обусловлено выделением NO эндотелием артерий. Доказательства именно эндотелиальной зависимости расширения артерий получено в исследованиях с использованием специфического ингибитора NO - L-NMMA, который снижал почти на 70 % наблюдаемый эффект расширения. В норме эндотелийзависимое расширение плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию составляет 8-10 %. Уменьшение этого показателя свидетельствует о низкой продукции NO эндотелием сосудов.

В исследовании, проведенном в ГУ ЭНЦ РАМН, убедительно продемонстрировано, что по мере нарастания тяжести АГ и ДН снижается эндотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии, что свидетельствует о выраженном нарушении функции эндотелия у этих больных .

Октябрь 30, 2017 Нет комментариев

Понятие «эндотелиальная дисфункция» было предложено в 1960 г. Williams-Kretschmer с соавт. для обозначения морфологических изменений эндотелия при различных патологических процессах. В дальнейшем, по мере изучения различных аспектов этого явления, оно постепенно приобретало расширенное толкование.

Понятие «эндотелиальная дисфункция» отражает генерализованное изменение функций эндотелиальной выстилки, проявляющееся расстройством регуляции регионарного и/или системного кровообращения, увеличением прокоагулянтной, проагрегантной антифибринолитической активности крови, повышением провоспалительного потенциала организма и т.д.

В отличие от интактного эндотелия, обладающего в основном антиагрегантным и антикоагулянтным потенциалом, вазодилатирующим и атимитогенным свойством, активность поврежденной эндотелиальной выстилки способствует гемокоагуляции, тромбообразованию, ангиоспазму, пролиферации элементов сосудистой стенки. Каждое из этих проявлений эндотелиальной дисфункции может иметь в зависимости от конкретных условий их развития как патогенное, так и защитно-приспособительное значение.

Кроме патогенетически значимых гемодинамических сдвигов, эндотелиальную дисфункцию могут вызывать интенсивные или продолжительные воздействия других повреждающих факторов: дефицит кислорода, токсины, медиаторы воспаления и аллергических реакций и т.д.

Самые разные воздействия, повреждающие эндотелий, в настоящее время нередко называют стрессорными факторами. Так, например, в современной фундаментальной кардиологии ключевую роль в инициации эндотелиальной дисфункции играет «оксидативный стресс» - процесс, характеризующийся образованием внутри клеток значительного количества активных форм кислорода (супероксидного анион-радикала, перекиси водорода, гидроксильного радикала), вызывающих перекисное (свободнорадикальное) окисление липидов и белков.

Эндотелиальная дисфункция по ряду общепринятых, «классических» критериев полиэтиологичности, монопатогенетичности, неднозначности (противоречивости) целевых (фенотипических) эффектов, отвечает статусу типовой формы патологии «эндотелиального эндокринного органа».

Результаты современных исследований позволяют считать, что эндотелиальная дисфункция является одним из ключевых независимых факторов риска практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, атеросклероз, первичную артериальную гипертензию, а также сахарный диабет, заболевания воспалительного, аутоиммунного и опухолевого характера. В связи с этим совершенно оправданным с патофизиологической точки зрения оказалось появление в медицинском лексиконе понятия «эндотелийзависимые болезни». Так нередко называют перечисленные выше и многие другие формы патологии современного человека.

Оценка функционального состояния эндотелия

Оценка функционального состояния эндотелия. Одним из ключевых патогенетических факторов эндотелиальной дисфункции является снижение синтеза NO эндотелиоцитами (см. ниже). Отсюда логичным представляется использование NO в качестве ее маркера. Однако нестабильность и очень короткий период полураспада (всего 0,05-1,0 с) NO резко ограничиваю! его диагностическое использование в медицинской практике. Оценка содержания стабильных метаболитов NO (нитратов и нитритов) в плазме идя моче также затруднительна в связи с чрезвычайно высокими требованиями к подготовке больного для такого обследования. Именно поэтому в основу разработки и внедрения в клиническую практику тестов по оценке степени выраженности эндотелиальной дисфункции легла извращенная реакция сосудов на те или иные вазодилатирующие стимулы.

В настоящее время наибольшее распространение получили методы ультразвуковой оценки сосудистой реакции (изменение скорости кровотока и/или диаметра просвета сосуда) в ответ на такие стимулы, как введение ацетилхолина или изменение объема кровотока.

Тест на введение ацетилхолина

Введение ацетилхолина в интактный сосуд вызывает вазодилатацию (син.: эндотелийзависимую дилатацию) и увеличение в нем скорости кровотока. В условиях развития эндотелиальной дисфункции сосудистая реакция в ответ на введение ацетилхолина становится «извращенной» (условно - «эндотелийнезави-симой») При этом, чем более выражена эндотелиальная дисфункция в исследуемом сосуде, тем меньше будет его дилатация. Возможно даже развитие парадоксальной реакции сосуда, т.е. его спазмирование (вместо расширения), на введение ацетилхолина.

Проба с реактивной («постокклюзионной») гиперемией (проба Целер-майера)

При проведении данной пробы исследуемый сосуд подвергают кратовременной обтурации (напр., путем раздувания баллончика в просвете коронарной артерии во время проведения коронарографии), или компрессии (напр., путем наложения жгута на плечевую артерию при ультразвуковой допплерографии), а затем оценивают реакцию сосуда в ответ на устранение препятствия кровотоку. В «постокклюзионном» периоде должна развиваться постишемическая артериальная гиперемия (дилатация артеральных сосудов и увеличение объемной скорости кровотока). Основу такой нормальной реакции составляют накопление тканевых вазодилатирующих факторов (прежде всего, аденозина тканевого происхождения) и тоногенное влияние самого тока крови, т.е. напряжение сдвига («потокзависимая дилатация»). В условиях эндотелиальной дисфункции наблюдают «извращенную» сосудистую реакцию, аналогичную той, которую регистрируют при проведении пробы с ацетилхолином.

Кроме указанных методик, в качестве потенциальных маркеров эндотелиальной дисфункции рассматривают ряд продуцируемых эндотелием факторов системы гемостаза, в том числе прокоагулянты – фактор фон Виллебранда и тканевой активатор плазминогена, антикоагулянты - ингибитор активаторов плазминогена и тромбомадулин.

В 2008 г. группа американских ученых получила данные о том, что биохимические маркеры оксидативного стресса являются независимым предметом эндотелиальной дисфункции. В исследованиях, проведенных на здоровых некурящих добровольцах, они оценивали эндотелиальную функцию двумя способами:

1) методом “потокзависимой вазодилатации” и 2) путем измерения у участников эксперимента содержания антиоксидантов – толового глютагиона и цистеина. При этом была установлена положительная корреляция между уровнями данных маркеров стресса и потокзависимой ваэодилатацией, что послужило основанием для заключения о причинно-следственной связи между усилением оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункцией.

В настоящее время растет интерес к роли функции эндотелия в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Эндотелий – это монослой эндотелиоцитов, выполняющий функции транспортного барьера между кровью и сосудистой стенкой, реагирующий на механическое воздействие потока крови и напряжение сосудистой стенки, чувствительный к различным нейро-гуморальным агентам. Эндотелием непрерывно вырабатывается огромное количество важнейших биологически активных веществ. По существу он является гигантским паракринным органом в человеческом организме. Его главная роль определяется поддержанием кардиоваскулярного гомеостаза путем регуляции равновесного состояния важнейших процессов:

а) тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция);

б) гемоваскулярного гемостаза (выработка прокоагулянтных/антикоагулянтных медиаторов);

в) клеточной пролиферации (активация/ингибирование факторов роста);

г) местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) (табл.1) .

Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота – NO. Оксид азота – мощный вазодилататор, кроме того, он является медиатором выработки других биологически активных веществ в эндотелии; короткоживущим агентом, эффекты которого проявляются только местно. Оксид азота играет ключевую роль в кардиоваскулярном гемостазе не только благодаря регуляции сосудистого тонуса, но также ингибируя адгезии и агрегации циркулирующих тромбоцитов, предотвращая пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов, различные окислительные и миграционные процессы атерогенеза .

Таблица 1

Функции и медиаторы эндотелия

В настоящее время дисфункцию эндотелия определяют как нарушение равновесия противоположно действующих медиаторов, возникновение «порочных кругов», нарушающих кардиоваскулярный гомеостаз. С дисфункцией эндотелия ассоциируются все основные сердечно-сосудистые факторы риска: курение, гиперхолестеринемия, АГ и сахарный диабет . Нарушения в функции эндотелия, по-видимому, занимают одно из первых мест в развитии многих сердечно-сосудистых заболеваний – АГ, ИБС, хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности. Дисфункция эндотелия – самый ранний этап в развитии атеросклероза. В многочисленных проспективных исследованиях показана взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у больных с ИБС, АГ, периферическим атеросклерозом . Именно поэтому в настоящее время сформулирована концепция об эндотелии как органе-мишени для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний .

У больных с АГ дисфункция эндотелия проявляется прежде всего нарушенной эндотелий-зависимой вазодилатацией (ЭЗВД) в артериях различных регионов, включая кожу, мышцы, почечные и коронарные артерии, микроциркуляторное русло . В механизме развития дисфункции эндотелия при АГ лежит гемодинамический и оксидативный стресс, повреждающий эндотелиоциты и разрушающий систему оксида азота .

Диагностика дисфункции эндотелия

Методы исследования функции эндотелия периферических артерий основываются на оценке способности эндотелия продуцировать NO в ответ на фармакологические (ацетилхолин, метахолин, брадикинин, гистамин) или физические (изменение кровотока) стимулы, прямом определении уровня NO и других NO-зависимых медиаторов, а также на оценке «суррогатных» показателей эндотелиальной функции. Для этого используются следующие методы:

Наиболее удобным в практическом отношении неивазивным методом является дуплексное сканирование периферических артерий, в частности оценка изменения диаметра плечевой артерии до и после кратковременной ишемии конечности .

Методы коррекции дисфункции эндотелия

Терапия эндотелиальной дисфункции направлена на восстановление равновесия описанных выше факторов, ограничении действия одних эндотелиальных медиаторов, компенсации дефицита других и восстановлении их функционального баланса. В связи с этим большой интерес представляют данные о влиянии различных лекарственных средств на функциональную активность эндотелия. Наличие способности влиять на NO-зависимую вазодилатацию показано для нитратов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, а также для новых b-адреноблокаторов последнего поколения, обладающих дополнительными вазодилатирующими свойствами.

Небиволол – первый из b-адреноблокаторов, вазодилатирующее действие которого связано с активацией высвобождения из эндотелия сосудов NO . В сравнительных клинических исследованиях этот препарат повышал вазодилатирующую активность эндотелия, тогда как b-адреноблокаторы второго поколения (атенолол) не влияли на сосудистый тонус . При изучении фармакологических свойств небиволола было показано, что он представляет собой рацемическую смесь D- и L-изомеров, причем D-изомер оказывает b-адреноблокирующее действие, а L-изомер стимулирует выработку NO.

Сочетание блокады b-адренорецепторов и NO-зависимой вазодилатации обеспечивает не только гипотензивный эффект небиволола, но и благоприятное влияние на систолическую и диастолическую функцию миокарда. Ранние исследования вазодилатирующего действия небиволола у здоровых добровольцев показали, что при остром внутривенном или внутриартериальном введении он вызывает дозозависимую вазодилатацию артериальных и венозных сосудов, опосредованную через NO. Вазодилатирующий эффект небиволола проявлялся в различных регионах сосудистого и микроциркуляторного русла и сопровождался увеличением эластичности артерий, что было подтверждено и у пациентов с АГ . Доказательства NO-зависимого механизма вазодилатирующего эффекта небиволола были получены не только в экспериментальных исследованиях, но и в клинических условиях с помощью тестов с ацетилхолином, ингибитором аргинин/NO системы . Гемодинамическая разгрузка миокарда, оказываемая небивололом, снижает потребность миокарда в кислороде, способствует повышению сердечного выброса у больных с диастолической дисфункцией миокарда и сердечной недостаточностью . Именно способность модулировать сниженную продукцию оксида азота, обладающего ангиопротективными и вазодилатирующими свойствами, является основой антиатеросклеротического действия препарата.

В современных исследованиях, посвященных изучению вазодилатирующего эффекта небиволола у больных с АГ, было показано, что небиволол в дозе 5 мг в сутки в сравнении с бисопрололом в дозе 10 мг или атенололом в дозе 50 мг в сутки вызывает достоверное снижение индекса сосудистой резистентности, увеличение сердечного индекса, повышение микрососудистого кровотока в различных отделах сосудистого русла, при отсутствии различий в степени снижения АД и отсутствии этих эффектов у атенолола и бисопролола .

Таким образом, небиволол обладает клинически значимыми преимуществами среди других b-адреноблокаторов. Наличие NO-зависимого вазодилатирующего эффекта небиволола у больных с АГ может иметь большое значение с позиции протективной роли оксида азота против кардиоваскулярных факторов риска и особенно развития атеросклероза. Восстанавливая равновесие в системе оксида азота, небиволол может устранять дисфункцию эндотелия у больных с АГ как в артериальном, так и микроциркуляторном русле и оказывать органопротективное действие, что явилось целью нашего исследования.

Изучение вазопротективного действия небиволола

Изучение вазопротективного эффекта небиволола в сравнении с ингибитором АПФ квинаприлом проводилось у 60 пациентов с АГ (cредний возраст 56 лет). Вазопротективный эффект оценивался по динамике вазодилатирующей функции эндотелия с помощью неинвазивных вазодилатационных проб с реактивной гиперемией (эндотелий-зависимая вазодилатация) и нитроглицерином (эндотелий-независимая вазодилатация) и состояния комплекса интима-медиа стенки сонных артерий области бифуркации.

Больным проводилось общеклиническое обследование, оценка офисного АД и СМАД, дуплексное сканирование сонных артерий с определением толщины комплекса «интима-медиа» (ТИМ), оценка эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) и эндотелий-независимой вазодилатации (ЭНЗВД) при проведении ультразвукового исследования плечевой артерии. За нормальную ЭЗВД принимали показатели прироста дилатации артерии на 10 %, за нормальную ЭНЗВД – прирост более 15 %; кроме того, оценивался индекс вазодилатации (ИВД) – отношение степени прироста ЭНЗВД к приросту ЭЗВД (нормальный индекс 1,5-1,9). При оценке ТИМ – до 1,0 мм принимали за норму, 1,0-1,4 мм – утолщение, более 1,4 мм расценивали как формирование атеросклеротической бляшки.

Данные «офисного» АД через 6 месяцев лечения

небивололом и квинаприлом

Через 6 месяцев лечения снижение САД/ДАД на фоне терапии небивололом составило 17/12,2 мм рт. ст., на фоне терапии квинаприлом – 19,2/9,2 мм рт. ст. Небиволол показал более выраженное снижение уровня ДАД: по данным офисного измерения ДАД достигло 86,8 против 90 мм рт. ст. (р

Анализ вазодилатирующей функции плечевой артерии

Исходно у больных с АГ наблюдались значительные нарушения вазодилатирующей функции плечевой артерии преимущественно в виде снижения ЭЗВД: нормальный показатель ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией (прирост диаметра артерии более 10 %) был зафиксирован только у одной больной; нормальные исходные показатели ЭНЗВД в нитроглицериновой пробе (прирост диаметра артерии более 15 %) имели 22 больных (36 %), при этом ИВД составил 2,4 ± 0,2.

Через 6 месяцев терапии диаметр плечевой артерии в покое увеличился на 1,9 % в группе небиволола и на 1,55 % в группе квинаприла (p = 0,005), что является проявлением вазодилатирующего действия препаратов. Улучшение вазодилатирующей функции сосудов отмечалось в большей степени за счет ЭЗВД: прирост диаметра сосуда в пробе с реактивной гиперемией достиг 12,5 и 10,1 % на фоне терапии небивололом и квинаприлом соответственно. Выраженность действия небиволола на ЭЗВД была большей как по степени прироста ЭЗВД (p = 0,03), так и по частоте нормализации показателей ЭЗВД (у 20 больных (66,6 %) против 15 больных (50 %) в группе квинаприла). Улучшение ЭНЗВД было менее выражено: лишь у 10 % пациентов отмечен прирост вазодилатации в пробе с нитроглицерином в обеих группах (рис. 1). ИВД к концу лечения составил в группе небиволола 1,35 ± 0,1 и в группе квинаприла – 1,43 ± 0,1.

Результаты изучения комплекса интима-мадиа сонных артерий

Исходно нормальные показатели комплекса интима-медиа сонных артерий в области бифуркации (ТИМ 1,4 мм).

Через 6 месяцев лечения количество больных, имеющих атеросклеротические бляшки, не изменилось; у остальных наблюдалось уменьшение ТИМ на 0,06 мм (7,2 %, p

При анализе корреляционных взаимосвязей между ЭЗВД и ЭНЗВД и уровнем исходного «офисного» АД выявлена статистически значимая отрицательная корреляция между уровнем САД и ДАД и степенью прироста ЭЗВД и ЭНЗВД. Это говорит о том, что чем выше исходный уровень АД у больных АГ, тем меньше способность сосудов к нормальной вазодилатации (табл. 2). При анализе взаимосвязей между ЭЗВД и ЭНЗВД и выраженностью гипотензивного эффекта к 6 месяцам терапии выявлена статистически значимая отрицательная корреляция между достигнутым уровнем ДАД и степенью прироста ЭЗВД и ЭНЗВД, свидетельствующая о роли нормализации ДАД в обеспечении вазодилатирующей функции сосудов, причем данная зависимость имела место только в отношении небиволола и отсутствовала для квинаприла.

Таблица 2

Корреляционный анализ взаимосвязи между АД и вазодилатирующей функцией сосудов

Таким образом, в нашем исследовании было показано, что практически у всех больных с АГ отмечается дисфункция эндотелия в виде замедленного и недостаточного вазодилатирующего эффекта при пробе с реактивной гиперемией, что свидетельствует о нарушенной ЭЗВД, при незначительном снижении ЭНЗВД (у одной трети больных ЭНЗВД оставалась нормальной), что коррелировало со степенью повышения АД. В результате лечения в группе небиволола наблюдались более выраженные изменения вазодилатируюшей функции сосудов, причем преимущественно ЭЗВД, что может свидетельствовать о наличии у препарата NO-зависимых механизмов действия. Кроме того, влияние на эндотелиальную функцию сопровождалось и более выраженным гипотезивным действием небиволола, особенно на уровень ДАД, что является дополнительным подтверждением вазодилатирующего эффекта у этого b-блокатора. Нормализуя эндотелиальную функцию, небиволол уменьшал ТИМ у больных с АГ и способствовал торможению прогрессирования атеросклеротических бляшек. Этот эффект небиволола был сопоставим с наиболее высоколипофильным и тканеспецифичным ингибитором АПФ – квинаприлом, антиатерогенные свойства которого были показаны в крупном исследовании QUIET.

Изучение нефропротективного действия небиволола

Дисфункция эндотелия является пусковым патогенетическим механизмом развития нефропатии у больных с АГ. Повышение системного АД и нарушение внутриклубочковой гемодинамики, повреждая эндотелий сосудов клубочков, увеличивает фильтрацию белков через базальную мембрану, что на ранних этапах проявляется микропротеинурией, а в дальшейшем – развитием гипертонического нефроангиосклероза и ХПН. Наиболее значимыми медиаторами развития нефроангиосклероза являются ангиотензин II и неполноценный предшественник NO – аномальный диметиларгинин, способствующий развитию дефицита образования оксида азота. Поэтому восстановление функции эндотелиоцитов клубочков может обеспечивать нефропротективное действие на фоне гипотензивной терапии. В этой связи нами проводилось изучение возможностей действия небиволола на микропротеинурию у 40 больных с АГ (cредний возраст 49,2 лет) в сравнении с квинаприлом.

По данным офисных измерений АД гипотензивный эффект небиволола и квинаприла через 6 месяцев терапии был сопоставимым: 138/85 и 142/86 мм рт. ст соответственно. Однако достижение целевого уровня АД к концу лечения наблюдалось у 41 % больных, получавших небиволол, и лишь у 24 % больных, получавших квинаприл, а добавление ГХТ потребовалось в 6 и 47 % случаев соответственно.

Исходно микропротеинурия была выявлена у 71 % пациентов с АГ, причем у этих пациентов уровень АД оказался достоверно более высокий, чем у больных, не имеющих микропротеинурии. На фоне лечения небивололом и квинаприлом наблюдалось снижение экскреции альбумина до нормальных показателей как в суточной, так и в утренней порциях мочи; уровень экскреции b2-микроглобулина в течение всего периода лечения сохранялся повышенным в обеих группах (рис. 2).

Таким образом, оба препарата эффективно улучшали клубочковую фильтрацию и, как результат, уменьшали альбуминурию у больных с АГ. Известно, что механизмом нефропротективного действия ингибитора АПФ квинаприла является устранение повреждающего действия ангиотензина II; для небиволола, не имеющего прямого влияния на ангиотензин II, нефропротективное действие реализуется только за счет прямого вазодилатирующего действия через систему NO.

Заключение

Небиволол – представитель нового поколения b-адреноблокаторов с вазодилатирующим действием – относится к классу современных вазоактивных препаратов, регулирующих эндотелиальную функцию через систему NO. Небиволол показал выраженные органопротективные свойства у больных с АГ. Учитывая клиническую значимость дисфункции эндотелия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, небиволол может быть альтернативой ингибиторам АПФ.

Литература
1. Vane J.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium // N.Engl. J. Med. 1990. V. 323. P. 27-36.
2. Gimbrone M.A. Vascular endothelium: an integrator of pathophysiologic stimuli in atherosclerosis // Am. J. Cardiol. 1995. V. 75. P. 67B-70B.
3. Drexler H. Endothelial dysfunction: clinical implications // Prog.Cardiovascular Dis. 1997. V. 39. P. 287-324.
4. Heitzer T., Schlinzig T., Krohn K. et al. Endothelial dysfunction, oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients with coronary disease // Circulation 2001. V. 104. P. 263-268.
5. Perticone F., Ceravolo R., Pujia A. et al. Prognostic significance of endothelial dysfunction in hypertensive patients // Circulation. 2001. V. 104. P. 191-196.
6. Lucher T.F., Noll G. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator // Atherosclerosis.1995. V. 118(suppl.). S81-90.
7. Lind L, Grantsam S, Millgard J. Endothelium-dependent vasodilation in hypertension – A review // Blood Pressure. 2000. V. 9. P. 4-15.
8. Taddei S., Salvetti A. Endothelial dysfunction in essential hypertension: clinical implications // J.Hypertens. 2002. V. 20. P. 1671-1674.
9. Panza JA, Casino PR, Kilcoyne CM, Quyyumi AA. Role of endothelium-derived nitric oxide in the abnormal endothelium-dependent vascular relaxation of patients with essential hypertension // Circulation. 1993. V. 87. P. 468-474.
10. Cadrillo C, Kilcoyne CM, Quyyumi A, et al. Selective defect in nitric oxide synthesis may explain the impaired endothelium-dependent vasodilation in essential hypertension // Circulation. 1998. V. 97. P. 851-856.
11. Broeders M.A.W., Doevendans P.A., Bronsaer R., van Gorsel E. Nebivolol : A Third- Generation ß-Blocker That Augments Vascular Nitric Oxide Release Endothelial ß2-Adrenergic Receptor-Mediated Nitric Oxide Production // Circulation. 2000. V. 102. P. 677.
12. Dawes M., Brett S.E., Chowienczyk P.J. et al. The vasodilator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with essential hypertension // Br. .J Clin. Pharmacol. 1994. V. 48. P. 460-463.
13. Kubli S., Feihl F., Waeber B. Beta-blocade with nebivolol enhances the acetylcholine-induced cutaneus vasodilation. // Clin.Pharmacol.Therap. 2001. V. 69. P. 238-244.
14. Tzemos N., Lim P.O., McDonald T.M. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension. A randomized, double-blind, cross-over study // Circulation. 2001. V. 104. P. 511-514.
15. Kamp O., Sieswerda G.T., Visser C.A. Favourable effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol in comparison to atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension // Am.J.Cardiol. 2003. V. 92. P. 344-348.

16. Brett S.E., Forte P., Chowienczyk P.J. et al. Comparison of the effects of nebivolol and bisoprolol on systemic vascular resistance in patients with essential hypertension // Clin.Drug Invest. 2002. V. 22. P. 355-359.

17. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive deteсtion of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992. V. 340. P. 1111-1115.

Главная » Елена Березовская » Клиническое значение эндотелиальной дисфункции. Клиническое значение и коррекция эндотелиальной дисфункции Эндотелиальная дисфункция патофизиология