12 теорий старения. Международный студенческий научный вестник

Механизмы старения достаточно сложны и многообразны. Сегодня существует несколько альтернативных теорий, которые отчасти противоречат друг другу, а отчасти – дополняют. Современная биология уделяет проблеме старения очень большое внимание, и с каждым годом появляются новые факты, позволяющие глубже понять механизмы этого процесса.

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ТЕОРИИ

Гипотеза, согласно которой причиной старения являются изменения генетического аппарата клетки, является одной из наиболее признанных в современной геронтологии.

Молекулярно-генетические теории подразделяются на две большие группы. Одни ученые рассматривают возрастные изменения генома как наследственно запрограммированные. Другие считают, что старение – результат накопления случайных мутаций. Отсюда следует, что процесс старения может являться или закономерным результатом роста и развития организма, или следствием накопления случайных ошибок в системе хранения и передачи генетической информации.

Теломерная теория

В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты – клетки кожи, способные к делению, – «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика». Однако Хейфлик не предложил никакого объяснения этому явлению. В 1971 г. научный сотрудник Института биохимической физики РАН А.М. Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной. Любопытно, что сам автор недавно решил, что теломерная гипотеза не объясняет причин старения, и выдвинул сначала еще одну, редусомную, а потом и вторую, не менее фантастическую – луногравитационную. Обе они не получили ни экспериментального подтверждения, ни одобрения коллег.

Элевационная (онтогенетическая) теория старения

В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции. На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза».
По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма. Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения, то, как полагал В.М. Дильман, можно увеличить видовые пределы жизни человека.

Адаптационно-регуляторная теория

Модель старения, разработанная выдающимся украинским физиологом и геронтологом В.В. Фролькисом в 1960-70-х гг., основана на широко распространенном представлении о том, что старость и смерть генетически запрограммированы. «Изюминка» теории Фролькиса состоит в том, что возрастное развитие и продолжительность жизни определяются балансом двух процессов: наряду с разрушительным процессом старения развертывается процесс «антистарения», для которого Фролькис предложил термин «витаукт» (лат. vita – жизнь, auctum – увеличивать). Этот процесс направлен на поддержание жизнеспособности организма, его адаптацию, увеличение продолжительности жизни. Представления об антистарении (витаукте) получили широкое распространение. Так, в 1995 г. в США состоялся первый международный конгресс по этой проблеме.

Существенным компонентом теории Фролькиса является разработанная им генорегуляторная гипотеза, по которой первичными механизмами старения являются нарушения в работе регуляторных генов, управляющих активностью структурных генов и, в результате, интенсивностью синтеза закодированных в них белков. Возрастные нарушения генной регуляции могут привести не только к изменению соотношения синтезируемых белков, но и к экспрессии ранее не работавших генов, появлению ранее не синтезировавшихся белков и, как результат, к старению и гибели клеток.

В.В.Фролькис полагал, что генорегуляторные механизмы старения являются основой развития распространенных видов возрастной патологии – атеросклероза, рака, диабета, болезней Паркинсона и Альцгеймера. В зависимости от активации или подавления функций тех или иных генов и будет развиваться тот или иной синдром старения, та или иная патология. На основе этих представлений была выдвинута идея генорегуляторной терапии, призванной предупреждать сдвиги, лежащие в основе развития возрастной патологии.

СТОХАСТИЧЕСКИЕ (ВЕРОЯТНОСТНЫЕ) ТЕОРИИ

Согласно этой группе теорий, старение – результат случайных процессов на молекулярном уровне. Об этом мы говорили выше: многие исследователи считают, что старение – это следствие накопления случайных мутаций в хромосомах в результате изнашивания механизмов репарации ДНК – исправления ошибок при ее копировании во время деления клеток.

Теория свободных радикалов

Практически одновременно выдвинутая Д.Харманом (1956) и Н.М.Эмануэлем (1958), свободнорадикальная теория объясняет не только механизм старения, но и широкий круг связанных с ним патологических процессов (сердечно-сосудистых заболеваний, ослабления иммунитета, нарушений функции мозга, катаракты, рака и некоторых других). Согласно этой теории, причиной нарушения функционирования клеток являются необходимые для многих биохимических процессов свободные радикалы – активные формы кислорода, синтезируемые главным образом в митохондриях – энергетических фабриках клеток.

Если очень агрессивный, химически активный свободный радикал случайно покидает то место, где он нужен, он может повредить и ДНК, и РНК, и белки, и липиды. Природа предусмотрела механизм защиты от избытка свободных радикалов: кроме супероксиддисмутазы и некоторых других синтезируемых в митохондриях и клетках ферментов, антиоксидантным действием обладают многие вещества, поступающие в организм с пищей – в т.ч. витамины А, С и Е. Регулярное потребление овощей и фруктов и даже несколько чашек чая или кофе в день обеспечат вам достаточную дозу полифенолов, также являющихся хорошими антиоксидантами. К сожалению, избыток антиоксидантов – например, при передозировке биологически активных добавок – не только не полезен, но может даже усилить окислительные процессы в клетках.

Старение – это ошибка

Гипотеза «старения по ошибке» была выдвинута в 1954 г. американским физиком М. Сциллардом. Исследуя эффекты воздействия радиации на живые организмы, он показал, что действие ионизирующего излучения существенно сокращает срок жизни людей и животных. Под воздействием радиации происходят многочисленные мутации в молекуле ДНК и инициируются некоторые симптомы старения, такие как седина или раковые опухоли. Из своих наблюдений Сцилард сделал вывод, что мутации являются непосредственной причиной старения живых организмов. Однако он не объяснил факта старения людей и животных, не подвергавшихся облучению.

Его последователь Л. Оргель считал, что мутации в генетическом аппарате клетки могут быть либо спонтанными, либо возникать в ответ на воздействие агрессивных факторов – ионизирующей радиации, ультрафиолета, воздействия вирусов и токсических (мутагенных) веществ и т.д. С течением времени система репарации ДНК изнашивается, в результате чего происходит старение организма.

Теория апоптоза (самоубийства клеток)

Академик В.П. Скулачев называет свою теорию теорией клеточного апоптоза. Апоптоз (греч. «листопад») – процесс запрограммированной гибели клетки. Как деревья избавляются от частей, чтобы сохранить целое, так и каждая отдельная клетка, пройдя свой жизненный цикл, должна отмереть и ее место должна занять новая. Если клетка заразится вирусом, или в ней произойдет мутация, ведущая к озлокачествлению, или просто истечет срок ее существования, то, чтобы не подвергать опасности весь организм, она должна умереть. В отличие от некроза – насильственной гибели клеток из-за травмы, ожога, отравления, недостатка кислорода в результате закупоривания кровеносных сосудов и т.д., при апоптозе клетка аккуратно саморазбирается на части, и соседние клетки используют ее фрагменты в качестве строительного материала.
Самоликвидации подвергаются и митохондрии – изучив этот процесс, Скулачев назвал его митоптозом. Митоптоз происходит, если в митохондриях образуется слишком много свободных радикалов. Когда количество погибших митохондрий слишком велико, продукты их распада отравляют клетку и приводят к ее апоптозу. Старение, с точки зрения Скулачева, – результат того, что в организме гибнет больше клеток, чем рождается, а отмирающие функциональные клетки заменяются соединительной тканью. Суть его работы – поиск методов противодействия разрушению клеточных структур свободными радикалами. По мнению ученого, старость – это болезнь, которую можно и нужно лечить, программу старения организма можно вывести из строя и тем самым выключить механизм, сокращающий нашу жизнь.

По мнению Скулачева, главная из активных форм кислорода, приводящих к гибели митохондрий и клеток – перекись водорода. В настоящее время под его руководством проходит испытания препарат SKQ, предназначенный для предотвращения признаков старения.

Существует огромное количество классификаций теорий старения, исследователи выделяют множество групп- теории программированного старения, стохастические (вероятностные), молекулярно-генетические, нейроэндокринные и многие другие. Разделение это весьма условно, т.к. теории должны охватывать все механизмы, задействованные в процессе старения. Механизмы старения достаточно сложны и многообразны. Сегодня существует несколько альтернативных теорий, которые отчасти противоречат друг другу, а отчасти – дополняют. Сейчас научный мир все больше интересуется проблемой старения, созданы институты по этой проблеме, исследовательские группы и т.д. Накапливается огромный объем данных и, может быть уже очень скоро процесс старения будет разгадан.
Рассмотрим теории старения в порядке, данном в знаменитой монографии Бена Беста "Механизмы старения 2006 года. Больше информации об известном можно найти на его персональном сайте .

Эволюционная теория и видо-специфичное старение

Эта теория зародилась когда Рассел Уоллес(Russell Wallace), знаменитый эволюционист, работавший с Дарвином, выдвинул идею о том, что долголетие, превышающее возраст потомства невыгодно для видов. Дети и родители конкурируют за ресурсы. Это может свидетельствовать в пользу идеи о генетически- программируемом старении . Дополнительным аргументом является программируемое кортикостероид-опосредованное саморазрушение лосося после нереста. Но как заметил биолог Герман Медавар (Herman Medawar), если бы не было старения, то не было бы необходимости в размножении.
Если старение- продукт действия сил эволюции, то оно должно быть программируемым. Но большая часть животных в природе гибнет от несчастных случаев, конфликтов и болезней, и в этих условиях кажется сомнительным, что старение предопределено эволюцией. С другой стороны- уже на ранних стадиях старения снижается способность животного выжить, таким образом происходит селекция против старых особей.
Представители альтернативной точки зрения сравнивают генетическое программирование с конструированием спутника для сбора информации о планете. Конструирование сконцентрировано на том, чтобы гарантировать, что спутник достигнет места назначения и представит собранные данные когда облетит планету. Аналогия очень образная, под спутником подразумевается репродуктивный период. Одной из целей репродукции является разрушение особи.


Широкий диапазон продолжительности жизни разных видов кажется убедительным доказательством того, что старение генетически предопределено. Слон живет в 10-20 раз дольше, чем мышь, но число сердцебиений у них одинаковое в течение жизни, просто у слона 30 в минуту, а у мыши 300. Оба вида делают 200 млн. дыхательных движений. Оба имеют метаболический потенциал около 200 ккал (он характерен и для других млекопитающих, но у человека он равен приблизительно 800ккал- мозг использует больше энергии, чем любой другой орган). Геронтологи, которые сравнивали продолжительности жизни различных видов, объясняют это противоречие тем, что корреляция продолжительности жизни и веса гораздо лучше, чем корреляция с массой мозга у приматов.
Значимые характеристики вида также влияют на продолжительность жизни у разных видов: большой размер, способность летать, мозг, наличие иголок, раковины или панциря, холоднокровность. Все, кроме последней характеристики, снижает уязвимость для хищников.
Конкуренция особей одного вида за партнеров и ресурсы более важна, чем хищники и другие опасности. Эволюционные силы позволяют развиваться более сильным и устойчивым животным, это подразумевает и оставление как можно большего числа потомков, и каждый потомок должен получать больше заботы и ресурсов. Выживание генов лучше обеспечивается увеличением продолжительности жизни и репродуктивного периода "репродуктивно-успешных" взрослых особей, у которых будет больше потомства, значительное число которых не выживет и не станет репродуктивно-активными особями.
Коротко-живущие организмы растрачивают метаболическую энергию на антиоксиданты и репарацию ДНК вместо того, чтобы использовать ее для роста и репродукции. Когда у животного есть враги, то эволюция вкладывает некоторые ресурсы в быструю репродукцию и репарацию (в том числе и репарацию ДНК), а большее количество генетических ресурсов в удлинение репродуктивного периода (а значит удлиняется и продолжительность жизни). Например, у птиц мембрана митохондрий содержит большое количество ненасыщенных жирных кислот, что делает их менее уязвимыми для перекисного окисления. Белковый комплекс дыхательной цепи митохондрий генерирует у птиц меньше , чем у млекопитающих. Это свидетельствует о том, что животные с хорошо сконструированными клетками могут жить несколько столетий . Человеческие стволовые клетки теоретически могут жить миллионы лет благодаря усиленной продукции ферментов ДНК- репарации, антиоксидантных ферментов и теломеразы.

Эволюционные биологи проводят эксперименты по искусственной селекции для определения роли эволюции в детерминации продолжительности жизни. Подобные исследования проводит Майкл Роуз (Michael Rose) из Department of Ecology and Evolutionary Biology , University of California. В своих работах он исследовал многие поколения дрозофил и определил, что те особи, которые оставляют потомство в конце жизненного цикла, живут на 30% дольше других. Нагрузка при увеличенной продолжительности жизни определяет повышенный уровень SOD, CAT и ксантиндегидрогиназы, а также белков теплового шока, это увеличивает сопротивляемость стрессу. Например, экспрессия Hsp22 (одного из белков теплового шока) у долгоживущих особей в 2-10 раз выше.
Статьи доктора Роуз:
Отсроченное старение и сопротивляемость обезвоживанию у Drosophila melanogaster.

К сожалению такие разносторонние исследования проводятся на лабораторных моделях, которыми давно стали дрозофилы. Подобные исследования на людях сильно затруднены в силу биологических причин- невозможно в полной мере проследить столько поколений людей.

Если говорить о теории, то мало конкретизирована и представляет обобщение других теорий (хотя появилась раньше, чем другие), например свободнорадикальной теории, теломеразной и др.

Однако, как отмечалось выше, есть и противники этой теории. Среди них Рендольф Хаус (Randolph Howes) и Энтони Линнен (Anthony Linnane), который в свое время был ярым ее сторонником, но потом пересмотрел свои взгляды. Howes в 2006 году выпустил монографию "Свободнорадикальная фантазия: богатство парадоксов" . Исследователи отдают должное роли этой теории в ситории, но отмечают в ней некоторые ошибки. Так, они считают, что оценка уровня свободных радикалов завышена, известны и эффективно работают системы репарации, свободные радикалы участвуют в выработке энергии и регуляции клеточного метаболизма, гомеостаза. Широкое использование антиоксидантов не помогает в борьбе с пандемиями онкологических заболеваний, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и старением.

В любом случае, в свободнорадикальной теории есть рациональное зерно, но остается много неразрешенных вопросов:
1) почему,если теория верна, антиоксиданты неэффективны?

2) как можно защитить клетку и организм вцелом от оксидативного стресса?

3) как активизировать внутренние резервы?

4) как определить тот лимит, после которого возникает рак, диабет, атеросклероз и прочие спутники старения?
Ждем ответов от исследователей.

Подробнее об оксидативном повреждении клетки, антиоксидантной защите и системах репарации можно прочитать .

Митохондриальная теория

Митохондриальная теория представляет собой частный случай свободнорадикальной теории. Митохондрия имеет свой аппарат репарации повреждений ДНК экзогенными и
эндогенными агентами, в роли которых чаще всего выступают , токсины, лекарства. Большое значение при повреждении мтДНК имеют близость к электрон- транспортной цеми и недостаток , защищающих ДНК. Оксидативное повреждение ДНК вызывает изменение оснований, появление AP-сайтов и другие виды повреждения. Наибольший вред наносит 8-оксогуанин, который накапливается в ДНК с возрастом . Повреждение мтДНК гораздо обширнее и сохраняется дольше, чем повреждение ядерной ДНК.
Многие исследования показали возраст- зависимый характер накопления повреждений мтДНК в скелетных мышцах (Lee et al., 1993), сердечной мышце (Marin-Garcia et al., 2002), мозге (Corral-Debrinski et al., 1992) и печени (Hamilton et al., 2001). Основную роль в повреждении играет 8-оксогуанин (de Souza-Pinto et al.,2001 , Hudson et al., 1998).
Уровень 8-оксогуанина в мтДНК (но не в ядерной ДНК) и максимальная
продолжительность жизни млекопитающих обратно пропорциональны.
Мутации в мтДНК игают огромную роль в повреждении таких постмитотичных клеток, как нейроны, и возникновении нейродегенеративных заболеваний. Митохондрии обеспечивают энергию, необходимую для функционирования синапсов, по которым передаются сигналы. Повреждение мтДНК в конечном итоге приводит к нарушению биоэнергетической составляющей нейрона.
Нейродегенеративные заболевания характеризуются прогрессирующей гибелью нейронов (). При нейродегенеративных заболеваниях были обнаружены мутации мтДНК и связанные с ними нарушения биоэнергетики (Kang and Hamasaki, 2005).
Более 50 лет назад было высказано предположение, что нарушения функционирования митохондрий имеют значение в канцерогенезе (Warburg, 1956). Было показано, что мутации в некоторых сайтах на мтДНК способствуют росту опухоли и снижению апоптоза (Shidara et al., 2005).
Из последних исследований на эту тему можно отметить работу Druzhyna NM, Wilson GL и LeDoux SP из Department of Cell Biology and Neuroscience , University of South Alabama , которые обобщили материал по связи митохондрий и старения за последние годы. Накопление повреждений ДНК в процессе оксидативного стресса- это основа свободнорадикальной теории старения Хармана (Harman, 2001) . Один из главных источников активных форм кислорода (АФК) в клетке- окислительное фосфорилирование в митохондриях. Повреждение мтДНК приводит к усилению синтеза АФК, что в свою очередь приводит к еще большему повреждению мтДНК- замыкается порочный круг, что в конце концов приводит к смерти клетки.

Сейчас проводится огромное количество исследований, связанных с митохондриями, окислительным стрессом и старением. Контраргументы для этой теории такие же, как и для свободнорадикальной (см. выше). Митохондриальную теорию выделяют отдельно из-за того, что митохондрия в клетке представляет собой "государство в государстве", т.е. работает автономно, имеет собственный геном и играет ключевую роль в явлении оксидативного стресса.

Теория гликозилирования белков

Белки могут повреждаться сободными радикалами и через гликозилирование (Glycation, Maillard reaction, non-enzymatic glycosylation). Это реакция, в которой восстановленные сахара присоединяются к белку без участия ферментов (к амино-группам лизина и аргинина, которые вовлечены в построение пептидной связи).

Amadori product-это кетоамин. Гликозилирование и образование Amadori product- обратимые реакции, окисление Amadori product с образованием AGEs- необратимая.
Тут теория гликозилирования белков переплетается со свободнорадикальной теорией: при образовании AGEs в клетке в 50 раз возрастает содержание свободных радикалов. Образование AGEs с поперечными сшивками в коллагене сосудов вовлечено в возникновение атеросклероза и нефропатии при диабете (Allen TJ et al., 1997), катаракты и болезни Альцгеймера.
Образование AGEs- универсальный признак старения в кожи, мышцах, легких, сосудах и др. органах.
Белки имет разную продолжительность жизни, кристаллины в хрусталике глаза существуют длительное время. Кристаллины хрусталика, коллаген и белки базальной мембраны чаще всего подвергаются поперечным сшивкам и формированию AGEs.
В экстрацеллюлярном матриксе стареющей кожи образуется продукт гликозилирования коллагена -глюкосепан (Sell et al, 2005).


Глюкосепан в 2 раза чаще встречается у диабетиков. При условии, что при диабете TGF−ß индуцирует образование внеклеточного матрикса, и этот матрикс постоянно гликозилируется, легко понять почему склеротические процессы усиливаются с возрастом.
Коллаген- самый часто встречающийся белок в организме млекопитающих. Поперечные сшивки в его стуктуре приводят к потере тканью эластичности, атеросклерозу, снижению функции почек, плохому заживлению ран, снижению жизненной емкости легких и катаракте.
Чаще всего в гликозилировании участвуют глюкоза, галактоза (в 5 раз более активна, чем глюкоза), фруктоза (в 8 раз), дезоксиглюкоза (в 25 раз), рибоза (в 100 раз) и дезоксирибоза (в 200 раз). Некоторые альдегиды, образующиеся при перекисном окислении липидов, гораздо активнее, чем сахара.
Сущетсвует специальное общество по изучении этой проблемы- International Maillard Reaction Society . Нынешний президент общества Дженифер Эймс (Jennifer M. Ames). Общество было основано в 2005 году и занимается исследованиями процессов гликозилирования в медицине, сельском хозяйстве и пищевой промышленности. В него входят ученые со всего мира, которые занимаются огранизацией конференций по проблеме активных углеводных соединений и просветительской работой.
В Clinical Sciences Research Institute , University of Warwick проводятся исследования гликозилирования белков, его роли в повреждении клеток и старении. Недавно ученые из этого института- Найла Раббани (Naila Rabbani) и Пол Торнелли (Paul Thornalley) опубликовали статью- " Дикарбоновые сшивки повреждают электростанции: гликозилирование митохондриальных белков и оксидативный стресс" . Защита митохондриальных белков от гликозилирования эндогенными дикарбоновыми соединениями, метилглиоксалом и глиоксалом предотвращает увеличение продукции свободных радикалов и действие оксидативного стресса на протеом в течении жизни и в ходе старения у нематод. Это свидетельствует о том, что повреждение гликозилированием митохондриального протеома приводит к нарушению функционирования митохондрий, что в свою очередь приводит к оксидативному стрессу. В дальнейшем ученые надеются изучить белки, которые становятся мишенями для повреждения.

Теория гликозилирования белков является частным и самым распространенным случаем теории повреждения белков. Поперечные сшивки нарушают строение белков и мешают им выполнять свои функции, отсюда нарушение функций клеток и органов. Эта теории согласуется со свободнорадикальной теорией. Однако имеет место парадокс "курицы и яйца"- что первично? Гликозилирование или оксидативный стресс? Гликозилирование приводит к оксидативному стрессу, при оксидативном стрессе увеличивается гликозилирование. На этот вопрос еще предстоит ответить, хотя большинство ученых склоняется к мысли, что первично гликозилирование.
Многое в этой теории остается непонятным:
1) Почему гликозилируются те или иные белки (помимо нахождения в составе аргинина и лизина)?
2) Есть ли порог повреждения, после которого клетка не может выполнять свои функции?
3) Как предотвратить патологическое гликозилирование?
4) Как регулируется гликозилирование?
Сейчас ведутся исследования по этим вопросам.

Повреждение ДНК и репарация

В этом разделе можно отметить сразу несколько теорий- теория соматических мутаций (Szillard, 1959), теория накопления повреждений ДНК, теория генных мутаций. Все эти теории сводятся к тому, что старение развивается при нарушении генетических механизмов.
Повреждение ДНК влияет на экспрессию генов, предотвращая транскрипцию ДНК в РНК или в результате появляется аномальный белок, который не может нормально функционировать. Многие мутации не являются летальными и сохраняются у делящихся клеток. Большинство исследователей склоняются к мысли, что повреждение ДНК важнее в процессе старения, чем мутации.
За 1 день в 1 клетке млекопитающего возникает около 200000 повреждений: окисление, гидролиз, алкилирование, повреждения ионизирующим излучением и химическими веществами. Удаление пурина или пиримидина (образование AP-сайта) чаще всего вызвано гидролизом или температурным воздействием:

Если AP-сайты не репарированы, то образуется однонитевой разрыв. также образуются и двунитевые разрывы. Также под действием ультрафиолета образуются тиминовые димеры (поперечные сшивки между соседними тиминами). Агенты, повреждающие ДНК, также повреждают и РНК и свободные нуклеотиды. Пурины и пиримидины в 100-1000 раз более чувствительны к модификации в виде мононуклеозидов и нуклеотидов, чем в составе ДНК и РНК, где они защищены спиральной структурой. Модификация пула нуклеотидов- это один из важных факторов повреждения нуклеиновых кислот. Хотя ДНК- и РНК- полимеразы распознают поврежденные и модифицированные основания, это распознавание недостаточно и они могут встроить поврежденные нуклеотиды в строящуюся нуклеиновую кислоту.

В этом теория повреждения ДНК сочетается со свободнорадикальной теорией.

В соответствии с вышеизложенным в 1963 Л. Оргелем (L.Orgel) была сформулирована теория ошибок , которую он описал в статье "Поддержание правильного синтеза белка и связь с процессом старения ". Она основывается на предположении, что основной причиной старения является накопление с возрастом генетических повреждений в результате мутаций, которые могут быть как случайными (спонтанными), так и вызванными различными повреждающими факторами (ионизирующая радиация, стрессы, ультрафиолетовые лучи, вирусы, накопление в организме побочных продуктов химических реакций и другие) . Гены, таким образом, могут просто терять способность правильно регулировать те или иные активности в связи с накоплением повреждений ДНК.
В то же время существует специальная система репарации, обеспечивающая относительную прочность структуры ДНК и надежность в системе передачи наследственной информации. В опытах на нескольких видах животных показана связь между активностью систем репарации ДНК и продолжительностью жизни. Предполагается ее возрастное ослабление при старении. Роль репарации отчетливо выступает во многих случаях преждевременного старения и резкого укорочения длительности жизни. Это относится, прежде всего, к наследственным болезням репарации (прогерии, синдром Тернера, некоторые формы болезни Дауна и другие). В то же время имеются новые данные о многочисленных репарациях ДНК, которые используются как аргумент против гипотез ошибок. В статье под названием «Наука отрицает старость» французский исследователь Р. Россьон (1995) полагает, что в свете этих фактов теория накопления ошибок в нуклеотидных последовательностях. требует пересмотра. Все же репарация, видимо, не приводит к 100% исправлению повреждений.

Теломеры

В 1961 году американский геронтолог Л. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты – клетки кожи, способные к делению, – «в пробирке» могут делиться не более 50 раз. В честь первооткрывателя это явление назвали «пределом Хейфлика». Однако Хейфлик не предложил никакого объяснения этому явлению.
В 1971 г. научный сотрудник Алексей Матвеевич Оловников, используя данные о принципах синтеза ДНК в клетках, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки – теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. Тогда она постепенно теряет жизнеспособность – именно в этом, согласно теломерной теории, и состоит старение клеток. Открытие в 1985 г. фермента теломеразы, достраивающего укороченные теломеры в половых клетках и клетках опухолей, обеспечивая их бессмертие, стало блестящим подтверждением теории Оловникова. Правда, предел в 50-60 делений справедлив далеко не для всех клеток: раковые и стволовые клетки теоретически могут делиться бесконечно долго, в живом организме стволовые клетки могут делиться не десятки, а тысячи раз, но связь старения клеток с укорочением теломер является общепризнанной. Любопытно, что сам автор недавно решил, что теломерная гипотеза не объясняет причин старения, и выдвинул сначала еще одну, а потом и вторую, не менее фантастическую – луногравитационную . Обе они не получили ни экспериментального подтверждения, ни одобрения коллег.

Рассмотрим подробнее что такое теломера и как она укорачивается. Модель структуры теломер:


Схема двух конформаций теломеры. а - "Т-петля". В этой конформации одноцепочечный G-хвост теломеры образует гетеродуплекс с ее двухцепочечным гомологичным районом. В результате образуется структура, получившая название Д-петли. б - линейная конформация. Возможно существует непродолжительное время в процессе репликации ДНК. Предполагается, что в этой конформации теломераза имеет доступ к концу теломеры.
Основные белки, связывающиеся с теломерой:


Приведены только основные белки, которые участвуют в организации теломеры: Ku-гетеродимер. состоящий из субъединиц Ku70 и Ku80, белок Rap1, белки SIR2, SIR3 и SIR4, которые в комплексе взаимодействуют как с Rap1, так и с Ku-гетеродимером. Предполагается, что теломераза связывается с одноцепочечной концевой ДНК с помощью белка Estl.
У дрозофил есть механизм удлинения теломер, он до конца не ясен, но есть несколько моделей:


а - Существующая модель предполагает удлинение теломер за счет транспозиции мобильных элементов. Снижение концентрации гипотетического белка А вызывает деблокирование белкового комплекса, который взаимодействует с белками, связанными с У концом LINE элемента. В результате происходит активизация транспозиций LINE-элементов. В нашей лаборатории было показано, что одним из белков, блокирующих присоединение элементов LINE, является гетерохроматиновый белок HP1 . б -Альтернативная модель предполагает механизм генной конверсии/рекомбинации. При снижении концентрации гипотетического белка В происходит деблокирование свободного конца ДНК, что приводит к образованию гетеродуплекса с гомологичными теломерными последовательностями (аналог Д-петли в конформации "Т-петля" млекопитающих) и удлинению теломеры по механизму генной конверсии. В нашей лаборатории выделена мутация в гене, которая приводит к неконтролируемой генной конверсии по концу хромосомы.

Элевационная теория Дильмана

В начале 1950-х годов известный отечественный геронтолог В.М. Дильман выдвинул и обосновал идею о существовании единого регуляторного механизма, определяющего закономерности возрастных изменений различных гомеостатических (поддерживающих постоянство внутренней среды) систем организма. По гипотезе Дильмана, основным звеном механизмов как развития (лат. elevatio – подъем, в переносном смысле – развитие), так и последующего старения организма является гипоталамус – «дирижер» эндокринной системы. Главная причина старения – это возрастное снижение чувствительности гипоталамуса к регуляторным сигналам, поступающим от нервной системы и желез внутренней секреции . На протяжении 1960-80-х гг. с помощью экспериментальных исследований и клинических наблюдений было установлено, что именно этот процесс приводит к возрастным изменениям функций репродуктивной системы и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обеспечивающей необходимый уровень вырабатываемых корой надпочечников глюкокортикоидов – «гормонов стресса», суточные колебания их концентрации и повышение секреции при стрессе, и, в конечном итоге, к развитию состояния так называемого «гиперадаптоза». Следствием аналогичных возрастных изменений в системе метаболического гомеостата, регулирующего аппетит и энергетическое обеспечение функций организма, является нарастание с возрастом содержания жира в теле, снижение чувствительности тканей к инсулину (предиабет) и развитие атеросклероза.
Эндокринная регуляция:


Важным этапом в развитии элевационной теории было установление роли возрастных изменений, закономерно возникающих в этих трех основных «супергомеостатах» (репродуктивном, адаптационном и метаболическом), в формировании таких имеющих ключевое значение для продолжительности жизни индивидуума феноменов, как метаболическая иммунодепрессия и канкрофилия, т.е. формирование условий, способствующих возникновению злокачественных новообразований. Развивая и углубляя на протяжении почти 40 лет свою концепцию, В.М. Дильман пришел к убеждению, что старение (и главные болезни, ассоциированные со старением) не
запрограммировано, а является побочным продуктом реализации
генетической программы развития и поэтому старение возникает с
закономерностью, свойственной генетической программе. По концепции Дильмана, старение и связанные с ним болезни – это побочный продукт реализации генетической программы онтогенеза – развития организма.

Онтогенетическая модель возрастной патологии открыла новые подходы к профилактике преждевременного старения и болезней, связанных с
возрастом и являющихся основными причинами смерти человека: болезней сердца, злокачественных новообразований, инсультов, метаболической иммунодепрессии, атеросклероза, сахарного диабета пожилых и ожирения, психической депрессии, аутоиммунных и некоторых других заболеваний. Из онтогенетической модели следует, что развитие болезней и естественных старческих изменений можно затормозить, если стабилизировать состояние гомеостаза на уровне, достигаемом к окончанию развития организма. Если замедлить скорость старения , то, как полагал В.М. Дильман, возможно увеличить видовые пределы жизни человека.

Современные представления о механизмах геропротекторного действия ограниченной по калорийности диеты, антидиабетических бигуанидов, пептидов эпифиза и мелатонина, некоторых нейротропных препаратов (в частности, L-ДОФА и ингибитора моноаминоксидазы депренила), янтарной кислоты свидетельствуют о перспективности такого подхода.

К сожалению, статей Дильмана в электронном виде пока нет, но можно прочитать его главный труд "Большие биологические часы" .

Таким образом, теория Дильмана является обобщением группы теорий программируемой гибели. Современный вариант теории Дильмана- нейроэндокринная теория . Одним из главных возраст-ассоциированных нарушений считается нечувствительность клеток к гормональным стимулам.

Иммунологическая теория

Известно, что с возрастом учащаются случаи различных инфекционных заболеваний, аутоиммунных процессов и опухолей. Возможно, это частично обусловлено возрастными дефектами иммунной системы. Связь столь широкого круга связанных с возрастом патологических процессов с дефектами иммунной системы привела к появлению предположения, что старение иммунной системы может ограничивать продолжительность жизни . Однако, несмотря на то, что выполнено множество экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о возрастном истощении иммунной системы, имеющихся данных все же недостаточно для объяснения всех проявлений старения. Множество клеточных и гуморальных компонентов, вовлекаемых в иммунные реакции, и большое число модулирующих неиммунных факторов, которые также могут изменяться в старости, не позволяют и сегодня нарисовать исчерпывающую картину иммуностарения.

Иммунная и гемопоэтическая системы тесно связаны, поскольку имеют единое происхождение от общих полипотентных стволовых клеток. Обе играют ключевую роль в защите организма, предупреждении развития опухолей и возникновении ответа на инфекционные агенты. Однако оказывается, что с возрастом основной гемопоэз у животных и у человека или не изменяется, или изменяется минимально. Резервные возможности могут сужаться, что приводит к снижению способности реагировать на стрессорное воздействие.
Периферические лимфоидные органы, такие как селезенка и лимфатические узлы, с возрастом не претерпевают закономерных изменений в размерах. Возраст не вызывает каких-либо поражений костного мозга.
Продукция стволовых клеток, как правило, хорошо сохранена в старом
возрасте, хотя и имеются данные о слабых изменениях скорости их
деления. Считается, что инволюция тимуса, начинающаяся при половом созревании, является главным возрастным изменением иммунной системы. Такая инволюция состоит в прогрессивной потере клеточности с истощением лимфоидного пула клеток в зонах коры и кистозными изменениями эпителиальных клеток. Они являются источником различных пептидов, вовлекаемых в дифференцирующиеся лимфоидные клетки (Т-клетки) из более молодых лимфоидных клеток. Выход дифференцированных Т-клеток снижается с увеличением возраста. Прогрессивно снижаются синтез и секреция полипептидных гормонов тимуса, таких как тимозин, тимопоэтин и тимулин.
Считается установленным, что снижение эндокринной активности тимуса играет ключевую роль в возрастных дисфункциях иммунной системы, поскольку заместительная терапия введением гормонов способна восстановить различные иммунные функции в старости. Обмен цинка, который играет существенную роль в иммунокомпетенции. в старости снижается, тогда как добавки цинка могут восстановить иммунные функции.

Зрелые Т-клетки, В-клетки костного мозга и естественные клетки-киллеры (NК-клетки) могут быть определены в крови и лимфоидных органах с помощью специфических моноклональных антител.
У человека с помощью этого метода не выявлено существенных изменений соотношения различных субпопуляций лимфоцитов. Однако обнаружены серьезные изменения функционирования Т-лимфоцитов. В то время как общее количество Т-клеток в периферической крови в старости заметно не изменяется, наблюдаются четкие различия в относительном количестве подтипов Т-клеток. Количество незрелых лимфоцитов Т-предшественников увеличивается с возрастом, так же как и процент частично активированных Т-лимфоцитов, несущих маркеры незрелого фенотипа тимуса. Имеет место относительное увеличение цитотоксических супрессорных Т-клеток и уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток. Функциональные дефекты клеточно-опосредованного иммунитета коррелируют с уменьшением популяции хелперов/индукторов. Клетки, полученные от старых людей или лабораторных животных, менее способны к ответу на аллогенные лимфоциты, фитогемагглютинин, конканавалин А и растворимый антиген. Лимфоциты от более старых мышей обладают меньшей
способностью вызывать реакции отторжения, чем те, которые получены от более молодых особей тех же инбредных линий. Половина здоровых людей в возрасте старше 50 лет страдают кожной гиперчувствительностью. Уменьшение количества хелперов/индукторов Т-клеток и функций клеточно-опосредованного иммунитета сопровождается ростом количества антител и аутоиммунных реакций.

Труднее выявить возрастные изменения гуморального иммунитета (функция В-клеток). Исследования влияния возраста на продукцию антител дают противоречивые результаты, возможно, из-за широкой вариабельности этих показателей, характерной для стареющих индивидуумов. Однако твердо установлено, что старение значимо ассоциируется с присутствием различных антител, особенно антител против ядерных антигенов. Получены также доказательства, что старение влияет на скорость продукции антител активированными В-клетками. Схема иммунного ответа в норме:

Что касается функциональных изменений, то их нарушения отмечены на различных уровнях. Во-первых, способность к пролиферации Т-клеток старых индивидуумов, как правило, снижена, вне зависимости от
стимуляции (антигенами, митогенами), и дефект касается как снижения
числа клеток, отвечающих на стимуляцию, так и преждевременного
истощения мощности клона отвечающих клеток. Подавляется ответ на многие интерлейкины, которые физиологически опосредуют модуляцию пролиферативной реакции. Этот феномен был зарегистрирован не только в отношении Т-клеток, но также и для NК-клеток, которые менее чувствительны в старом возрасте к действию интерлейкина-2 или интерферона. В отношении вспомогательных клеток (фагоцитов, макрофагов) известно, что их количество и функция не изменяются с возрастом, а при определенных обстоятельствах оказывается, что их активность усиливается.

Важным достижением в изучении механизмов иммуностарения стало установление роли в его развитии возрастных изменений в нервной и эндокринной системах. Связь между нервной и иммунной системами опосредуется гормонами и нейромедиаторами, которые достигают лимфоидных органов и клеток через кровь или прямые связи с вегетативной нервной системой. Нейроэндокринноиммунные
взаимодействия осуществляются циркуляцией гуморальных факторов
эпифизарно-гипоталамо-гипофизарной системы либо непосредственно
нейропептидами и гормонами либо опосредованно через действие
компонентов этой системы на секрецию гормонов периферических
эндокринных желез, которые также обладают иммуномодулирующей
активностью.
В экспериментах было продемонстрировано, что воздействие на старых
животных гормонами щитовидной железы, гормоном роста и аналогами
гормона, высвобождающего ЛГ, способно индуцировать реактивацию эндокринной функции тимуса восстанавливать различные связанные с возрастом периферические иммунодефициты, такие как функциональная полноценность Т-клеток, цитотоксичность NК-клеток.

По-видимому, нейроэндокринная система действует не только как модулятор иммунной системы, но также как мишень для сигналов, генерируемых в иммунной системе. Примерами подобных взаимодействий являются изменения нейроэндокринного баланса, которые могут быть индуцированы или удалением соответствующих лимфоидных органов (например, тимуса), или нарушением функции иммунной системы в результате реагирования на иммуногенные или толерогенные дозы антигена. Кроме того, зрелые лимфоидные клетки, стимулируемые антигеном, продуцируют гуморальные факторы, сходные (если не идентичные) с классическими гормонами и
нейромедиаторами (такими как АКТГ, ТТГ, гормон роста, пролактин,
гамма-адреналины). Эти реципрокные связи между нейроэндокринной и
иммунной системами имеют место в течение всей жизни, но приобретают особое значение в период старения.
Нейроэндокринная система:

В последние годы было установлено, что некоторые иммуномодуляторы,
в частности, пептидные препараты тимуса могут восстанавливать
компетентность иммунных клеток в старом организме и увеличивать
продолжительность жизни животных.

На протяжении всей истории человеческой цивилизации люди мечтали о бессмертии и вечной молодости. В каждой религии потусторонние разумные существа, которые бессмертны и не подвержены старению. И только люди по причине несовершенства, дряхлеют и умирают. Лучшие умы человечества искали истинные причины старения и лекарства от него. Однако тысячелетия поисков так и не принесли результата. Может быть, современная наука хоть на йоту подошла ближе к ответу, что играет основную роль в процессе старения человека?

Причины старения с точки зрения современной науки

Власть имущие во все времена поощряли работу тех ученых, кто брался за борьбу со старением, ведь любой властитель, чья жизнь клонится к закату, не пожалеет ничего за возможность наслаждаться властью и богатством бесконечно долго. Поэтому база знаний по этой проблематике накоплена достаточно большая. И что же на данный момент удалось узнать о старении? Разработаны теории старения, объясняющие, почему, человек со временем дряхлеет и они разделены на группы:

Молекулярно-генетическая группа

1. Теломерная;
2. Элевационная;
3. Адоптационно-регуляторная;
4. Перекрестных сшивок.

Схоластическая (вероятностная) группа:

1. Влияния свободных радикалов;
2. Радиационная;
3. Апоптоза;
4. Редусомная (автор Оловников);
5. Соматических мутаций;
6. Нейрогенная;
7. Программированного старения;
8. Медавара и Захера.

Молекулярно-генетическая теломерная теория

Это одна из наиболее популярных теорий старения (материал из Wikipedia), и она выдвинута герантологом из США Л. Хейфликом в далеком 1961 году. Он смог экспериментально доказать, что клетки человеческого организма имеют ограниченную способность к делению (в частности, фибробласты способны это сделать не более 50 – 60 раз).

Однако объяснения этому явлению ученый найти не смог. Его причины были выявлены десять лет спустя, биохимиком А. Н. Оловниковым, который обнаружил на концах каждой ДНК специфические участки – теломеры, укорачивающиеся после каждого деления хромосомы. Когда лимит делений исчерпывается, клетка претерпевает определенные дегенеративные изменения, постепенно приводящие ее к гибели.

Нейрогенная теория

Основоположником данной теории выступил знаменитый академик Павлов И. П. Приверженцы нейрогенной теории считают главной причиной старения человеческого организма функциональные расстройства работы ЦНС.

Геронтологи из Франции, придерживающиеся той же точки зрения, первопричину проблемы видят в уменьшении когнитивных возможностей человеческого головного мозга.
Представители ученого мира Соединенных Штатов связывают постепенное изменение работы организма человека с накоплением шлака в пространствах между клетками головного мозга.

Влияние свободных радикалов

Суть теории заключается в отрицательном влиянии на человека химических частиц, на внешних орбитах которых располагаются неспаренные электроны, благодаря которым они очень активно вступают в реакции с окружающими молекулами.

В организме радикалы могут образоваться:

• как обычный промежуточный продукт в течение нормального обмена веществ;
• под действием мощного источника ионизирующего облучения (радиации).

Подтверждение данной теории старения удалось получить также во время проведения эксперимента с человеческими клетками – фибробластами.

Таким образом, было доказано участие в процессе старения свободных радикалов. Эксперименты по связыванию свободных радикалов, проводимые с целью подтверждения или опровержения данной теории, принесли интересные результаты.

Мушки-дрозофилы и мыши, получавшие в пищу большие дозы витамина Е, способного дезактивировать свободные радикалы, жили ощутимо дольше существ из контрольной группы.

Механика старения

Теоретическое обоснование изменений, происходящих в человеческом организме с возрастом, понятно, а каковы механизмы старения? Они подразделяются на две основные группы:

1. физиологические механизмы;
2. иммунологические механизмы.

Обе группы являются результатом постепенного износа человеческого организма, но проявляются на разных уровнях организации.

Физиологические механизмы

Возраст не щадит любые ткани человеческого организма, в том числе и нервную, которая меняется комплексно на всех уровнях своего существования:

1. структурном;
2. биохимическом;
3. функциональном.

Физиологические механизмы старения на структурном уровне проявляются потерей большого числа нервных клеток спинного мозга, мозжечка и базальных ганглий. Головной мозг при этом страдает гораздо меньше.

Что касается биохимических изменений, то они особенно заметны на примере гипоталамуса. В нем постепенно падает содержание ДОФА-декарбоксилазы и норадреналина, а ацетилхолинэстеразы и моноаминооксидазы, напротив, растет.

Меняются некоторые другие показатели:

• снижается содержание воды в тканях мозга;
• меняется соотношение различных видов липидов;
• усиливаются свободно радикальные процессы;
• растет количество ДНК-мутаций;
• падает скорость синтеза белков.

Следствие всего этого – функциональные расстройства организма:

• заторможенность двигательных реакций;
• замедление запоминания новой информации;
• расстройство фазы глубокого сна;
• изменение осанки;
• гипотония;
• проблемы с регуляцией температуры тела;
• недержание мочи;
• расстройства работы ЖКТ.

С возрастом становится более активной симпатическая система, что оказывает определенное влияния на познавательную функцию.

Иммунологические механизмы

Связь системы кроветворения и иммунитета очень тесна. Обе они защищают организм от заражения инфекциями и развития опухолей. С возрастом не падает гемопоэз, не меняется размер селезенки и лимфатических узлов.

Иммунологические механизмы старения заключаются в:

• сужении резерва систем;
• замедлении их реакции на стрессовые ситуации.

С возрастом снижается обмен цинка, от которого во многом зависит иммунокомпетенция. Улучшить ее параметры можно, принимая препараты, содержащие соли этого металла.

Изменения в человеческом организме в процессе старения

С научной точки зрения, старение является физиологическим процессом, который сопровождается определенными изменениями:

• падает скорость обмена веществ;
• снижается потребление кислорода и выделение углекислого газа;
• уменьшается содержание воды, ионов магния, фосфора и калия в клетках тела;
• растет концентрация ионов хлора, натрия и кальция;
• соли кальция откладываются на сосудистых стенках, нарушая их нормальное функционирование;
• сердце слабеет, — снижаются как минутный, так и ударный объем;
• почки склерозируются, по причине чего падает диурез;
• еда усваивается все хуже из-за снижения продукции пищеварительных ферментов;
• ослабевает и выпадает функция размножения;
• ослабевает иммунитет.

Все эти инволютивные изменения на любом уровне могут происходить по трем типам:

1. ускоренному;
2. естественному;
3. замедленному.

С точки зрения сохранения вечной молодости, интересно рассмотрение последнего пункта. В процессе замедленного старения инволютивно-возрастные изменения организма значительно замедляются, порождая феномен долголетия. Над разгадкой его причине работают лучшие ученые умы человечества.

Можно ли не стареть вообще?

Несмотря на все старания ученых и на то, что известные ныне теории старения охватывают широкий спектр причин, ведущих к инволюции и смерти человека, действенного рецепта вечной молодости так и не было создано. Существуют нестареющие люди , которым удалось остановить этот процесс.

Что нужно делать чтобы отсрочить начало процесса старения и замедлить этот процесс? Сохранить молодость немного дольше, чем большинство окружающих возможно, но для этого следует прилагать усилия с самого раннего возраста.

• употребление чистой пищи без химических добавок любого вида;
• обильное питье;
• умеренные регулярные физические нагрузки;
• употребление в пищу большого количества рыбы или рыбьего жира, содержащего природный антиоксидант – витамин Е;
• сбалансированное питание с большим количеством сырых овощей и фруктов;
• строгий режим сна и бодрствования;
• спокойные доброжелательные отношения со всеми окружающими;
• своевременное лечение любых заболеваний;
• регулярные полные медосмотры;
• регулярная коррекция иммунитета;
• после наступления климакса – коррекция гормонального фона.

Процесс старения и причины старения волновали и будут волновать умы пока еще смертных и подверженных болезням людей. Поисками бессмертия человечество занимается на протяжении многих веков, пытаясь раскрыть тайные причины старения, обуздать процесс старения и строя заманчивые, но пока еще не совершенные теории старения.

Идеи и труды ученых античного мира, алхимиков из средневековья, философов и естествоиспытателей дожили до наших дней, намного пережив своих создателей.

Несмотря на неудачи, поиски бессмертия не прекратились и сейчас, но теперь за них основательно взялись ученые, имеющие в своих руках новейшие технологии и самые современные знания.

Наука геронтология, возникшая около полувека назад, приняла эстафетную палочку в борьбе со смертью и попытках обмануть процессы старения человеческого организма.

Но для того, чтобы бороться со старостью, для начала необходимо разобраться в ее природе. Но, до сих пор, единого и очевидного взгляда на механизмы и причины старения не существует.

Теория засорения Мечникова

В настоящее время существует несколько десятков теорий старения. Одной из первых теорий – была теория русского биолога Ильи Мечникова, который предположил, что главной причиной старения является засорение организма ядами, образовавшимися в кишечнике. Способы отложить преждевременное старение, основанные на этих взглядах основательно прижились в современной практике сохранения здоровья в виде очистительных клизм, разгрузочных дней, диет, выводящих шлаки и т.д.

И не смотря на то, что теория Мечникова подверглась обоснованной критике, некоторые методы, изначально базирующиеся на ней, действительно работают. Например, те люди, которые питаются умеренно, живут дольше и реже болеют.

Правда это явление в настоящее время имеется и другой взгляд, основанный на идее единства процессов роста и старения, которые запускаются и контролируется так называемым белком TOR. Белок TOR необходим для развития и роста молодого организма, однако, по окончании процесса развития, он становится причиной старения и появления возрастных заболеваний. Внешние действия, замедляющие рост, одновременно замедляют и процессы старения, тем самым увеличивая продолжительность жизни. Например, низкокалорийная диета замедляет рост, но увеличивает продолжительность жизни. В настоящее время изучаются способы подавления активности белка TOR с помощью фармакологических препаратов, а один из таких препаратов (рапамицин) даже применятся в трансплантологии в борьбе с процессами отторжения органов.

Свободно-радикальная теория старения

Наиболее распространенной теорией старения на сегодняшний день является свободно-радикальная теория. Автором, выдвинувшим ее в 1956 году, является Денхан Харман. Он предположил, что механизмы старения обусловлены окислением биополимеров активными формами кислорода. Образование так называемых свободных радикалов постоянно происходят внутри наших клеток (в митохондриях) в процессе жизнедеятельности, а также усиливается при действии токсинов (например при курении или употреблении алкоголя) и радиации. Свободные радикалы – это молекулы, потерявшие один электрон и поэтому ставшие необычайно активными. Для того чтобы вернуть себе устойчивость они отбирают электроны у здоровых молекул, тем самым повреждая их. Под действием свободных радикалов происходит повреждение различных клеточных структур, например клеточных мембран, нуклеиновых кислот, белков и липидов. Повреждение клетки и макромолекул в результате действия активных форм кислорода называется оксидативным стрессом.

Когда свободных радикалов становится слишком много, клетки не успевают нейтрализовать их и восстанавливать свои поврежденные структуры и либо гибнут, либо перерождаются, запуская механизмы роста раковых опухолей и процесс старения.

Роль свободных радикалов в развитии таких заболеваний как болезнь Альцгеймера, катаракта, атеросклероз, дегенеративные заболевания суставов и позвоночника, некоторых видов злокачественных опухолей считается доказанной.

Как и в случае с теорией старения Мечникова, на основе свободно-радикальной теории возникло множество популярных способов сохранить здоровье и предотвратить преждевременное старение. В основе их лежит борьба с процессами окисления и образованием свободных радикалов. По мнению многих специалистов, профилактика старения с точки зрения свободно-радикальной теории заключается в здоровом образе жизни, отказе от алкоголя и курения, в занятиях спортом и здоровом питании, своевременном приёме витаминов и антиоксидантов.

В то же время действие антиоксидантов, входящих в множество БАДов некоторыми учеными ставится под сомнение. Дело в том, что, по их мнению, они действуют на весь организм без разбора и вовсе не там где от них требуется. В результате они разрушают защитные силы организма и нередко вредят. Кроме того, природные легко распознаются организмом и быстро выводятся.

И, тем не менее, идея антиоксидантов продолжает свое развитие.Российский академик Скулачев уже на протяжении нескольких лет проводит разработку и испытания революционного антиоксиданта, который действует избирательно и приостанавливает процесс старения организма.

Эксперименты, проводимые Скулачевым на подопытных животных дают положительные результаты. Подопытные животные живут вдвое дольше, не знают инфарктов, инсультов, гипертонии. Они не заболевают катарактой, глаукомой и дистрофией сетчатки.

Однако полностью остановить запрограммированную смерть академику Скулачеву пока не удалось. Прожив долгую жизнь, подопытные животные заболевают раком и умирают. В связи с этим, Скулачев считает, что рак – это тоже программа, предусмотренная природой в качестве механизма самоуничтожения.

И действительно, если живые организмы перестанут умирать, а поколения сменять друг друга, то остановятся процессы эволюции, а значит, не будет происходить и совершенствование человека. Об эволюционной теории старения и других теориях будет рассказано в следующих статьях, а пока можно подвести некоторые итоги.

На основании описанных теорий старения, можно сделать вывод: для того чтобы продлить свою жизнь и сохранить здоровье необходимо выполнять следующее:

• Вести активный образ жизни.
• Правильно и умеренно питаться.
• Избавиться от вредных привычек.
• Избегать контакта с вредными веществами и радиацией на производстве и в быту.
• Принимать и антиоксиданты.

Одним словом, для того, чтобы замедлить процесс старения, необходимо вести здоровый образ жизни.

Видео процесс старения за 40 секунд:

Видео о здоровом образе жизни, здоровом питании и замедлении старения:

Все теории старения можно условно разделить на две большие группы: эволюционные теории и теории, основанные на случайных повреждениях клеток. Первые считают, что старение является не необходимым свойством живых организмов, а запрограммированным процессом. Согласно им, старение развилось в результате эволюции из-за некоторых преимуществ, которые оно даёт целой популяции. В отличие от них, теории повреждения предполагают, что старение является результатом природного процесса накопления повреждений, с которыми организм старается бороться, а различия старения у разных организмов являются результатом разной эффективности этой борьбы. Сейчас последний подход считается установленным в биологии старения. Тем не менее, некоторые исследователи всё ещё защищают эволюционный подход, а некоторые другие совсем игнорируют деление на эволюционные теории и теории повреждений. Последнее утверждение является частично результатом смены терминологии: в некоторых работах последнего времени термин «эволюционные теории» ссылается не на теории «запрограммированного старения», которые предлагают эволюционное возникновение старения как полезного явления, а на подход, который описывает, почему организмы должны стареть, в противоположность вопросу о биохимических и физиологических основах старения. Гормонально-генетический подход состоит в том, что в процессе жизни человека, начиная с рождения, идет повышение порога чувствительности гипоталамуса, что в конечном итоге после 40 лет приводит к гормональному дисбалансу и прогрессирующему нарушению всех видов обмена, в том числе гиперхолестеринемии. Поэтому лечение болезней старости необходимо начинать с улучшения чувствительности гипоталамуса. Также существует масса других теорий, таких как теория накопления мутаций, митохондриальная теория, теория свободных радикалов и проч.

Почему возникает старение? Рассмотрим основные подходы к этому вопросу.

Эволюционно-генетический подход. Гипотеза, которая легла в основу генетического подхода, была предложена Питером Медаваром в 1952 году и известна сейчас как «теория накопления мутаций». Медавар заметил, что животные в природе очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным. Согласно его идее, аллели, которые проявляются на протяжении поздних периодов жизни и которые возникают в результате мутаций зародышевых клеток, подвергаются довольно слабому эволюционному давлению, даже если в результате их действия страдают такие свойства, как выживание и размножение. Таким образом, эти мутации могут накапливаться в геноме на протяжении многих поколений. Тем не менее, любая особь, которая сумела избежать смерти на протяжении долгого времени, испытывает на себе их действие, что проявляется как старение. То же самое верно и для животных в защищённых условиях.

Антагонистическая плейотропия. В дальнейшем, в 1957 году Д. Вильямс предположил существование плейотропных генов, которые имеют разный эффект для выживания организмов на протяжении разных периодов жизни, то есть они полезны в молодом возрасте, когда эффект естественного отбора сильный, но вредны позднее, когда эффект естественного отбора слабый. Вместе эти две теории составляют основу современных представлений о генетике старения. Тем не менее, идентификация ответственных генов имела лишь ограниченный успех. Свидетельства о накоплении мутаций остаются спорными, тогда как свидетельства наличия плейотропных генов сильнее, но и они недостаточно обоснованы. Примерами плейотропных генов можно назвать ген теломеразы у эукариотов и сигма-фактор у70 у бактерий. Хотя известно много генов, которые влияют на продолжительность жизни разных организмов, других чётких примеров плейотропных генов всё ещё не обнаружено.

Эволюционно-физиологический подход.

Теория антагонистической плейотропии предсказывает, что должны существовать гены с плейотропным эффектом, естественный отбор которых и приводит к возникновению старения. Несколько генов с плейотропным эффектом на разных стадиях жизни действительно найдены -- сигма-70 у бактерий, теломераза у эукариотов, но непосредственной связи со старением показано не было, тем более не было показано, что это типичное явление для всех организмов, ответственное за все эффекты старения. То есть эти гены могут рассматриваться лишь как кандидаты на роль генов, предсказанных теорией. С другой стороны, ряд физиологических эффектов показаны без определения генов, ответственных за них. Часто мы можем говорить о компромиссах, аналогичных предсказанным теорией антагонистической плейотропии, без чёткого определения генов, от которых они зависят. Физиологическая основа таких компромиссов заложена в так называемой «теории одноразовой сомы».

Эта теория задаётся вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами (в первом варианте теории речь шла только о энергии) между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса возникает из-за ограниченности ресурсов или необходимости выбора лучшего пути их использования. Поддержание тела должно осуществляться только настолько, насколько это необходимо на протяжении обычного времени выживания в природе. Например, поскольку 90% диких мышей умирает на протяжении первого года жизни, преимущественно от холода, инвестиции ресурсов в выживание на протяжении дольшего времени будут касаться только 10% популяции. Таким образом, трёхлетняя продолжительность жизни мышей полностью достаточна для всех потребностей в природе, а с точки зрения эволюции, ресурсы следует тратить, например, на улучшение сохранения тепла или размножения, вместо борьбы со старостью. Таким образом, продолжительность жизни мыши наилучшим образом отвечает экологическим условиям её жизни. Теория «одноразового тела» делает несколько допущений, которые касаются физиологи процесса старения. Согласно этой теории, старение возникает в результате неидеальных функций ремонта и поддержки соматических клеток, которые адаптированы для удовлетворения экологических потребностей. Повреждения, в свою очередь, являются результатом стохастических процессов, связанных с жизнедеятельностью клеток. Долголетие контролируется за счёт контроля генов, которые отвечают за эти функции, а бессмертие генеративных клеток, в отличие от соматических, является результатом больших затрат ресурсов и, возможно, отсутствия некоторых источников повреждений.

«Свободно-радикальная теория старения». Существуют свидетельства нескольких важнейших механизмов повреждения макромолекул, которые обычно действуют параллельно один другому или зависят один от другого. Вероятно, любой из этих механизмов может играть доминирующую роль при определённых обстоятельствах. Во многих из этих процессов важную роль играют активные формы кислорода (в частности, свободные радикалы), набор свидетельств об их влиянии был получен достаточно давно.Сегодня, тем не менее, механизмы старения намного более детализированы.

Теория соматических мутаций. Многие работы показали увеличение с возрастом числа соматических мутаций и других форм повреждения ДНК, предлагая репарацию (ремонт) ДНК в качестве важного фактора поддержки долголетия клеток. Повреждения ДНК типичны для клеток, и вызываются такими факторами как жёсткая радиация и активные формы кислорода, и потому целостность ДНК может поддерживаться только за счёт механизмов репарации. Действительно, существует зависимость между долголетием и репарацией ДНК. Более высокие уровни PARP-1 ассоциируются с большей продолжительностью жизни.

Накопление изменённых белков. Также важен для выживания клеток кругооборот белков, для которого критично появление повреждённых и лишних белков. Окисленные белки являются типичным результатом влияния активных форм кислорода, которые образуются в результате многих метаболических процессов клетки и часто мешают корректной работе белка. Тем не менее, механизмы репарации не всегда могут распознать повреждённые белки и становятся менее эффективными с возрастом. В некоторых случаях белки являются частью статических структур, таких как клеточная стенка, которые не могут быть легко разрушены. Кругооборот белков зависит также и от белков-шаперонов, которые помогают белкам получать необходимую конформацию. С возрастом наблюдается снижение репарирующей активности, хотя это снижение может быть результатом перегрузки повреждёнными белками. Существуют свидетельства, что накопление повреждённых белков действительно происходит с возрастом и может отвечать за такие ассоциированные с возрастом болезни как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и катаракта.

Митохондриальная теория. Митохондриальная теория старения впервые была предложена в 1978 году. Суть её заключается в том, что замедление размножения митохондрий в высокодифференцированных клетках вследствие дефицита кодируемых в ядре митохондриальных белков создает условия для возникновения и селективного отбора дефектных делеционных мтДНК, увеличение доли которых постепенно снижает энергетическое обеспечение клеток. В 1980 году была предложена радикальная митохондриальная теория старения. Важность связи между молекулярным стрессом и старением была предположена, основываясь на наблюдениях за эффектом накопления мутаций в митохондриальной ДНК (мтДНК). Эти данные были подкреплены наблюдением увеличения с возрастом числа клеток, которым не хватает цитохром-с-оксидазы (COX), что ассоциировано с мутациями мтДНК. Такие клетки часто имеют нарушения в производстве АТФ и клеточном энергетическом балансе.

Утрата теломер. Во многих клетках человека утрата способности клеток к делению связана с утратой теломер на концах хромосом, которые утрачиваются после определённого количества делений. Это происходит из-за отсутствия фермента теломеразы, который обычно экспрессуется только у зародышевых и стволовых клеток. Недавно было обнаружено, что окислительный стресс (чрезмерное выделение активных форм кислорода) также может иметь влияние на утрату теломер, значительно ускоряя этот процесс в определённых тканях.

старение белок жизнь теломер

Главная » Фотолюбительство » 12 теорий старения. Международный студенческий научный вестник