Новое слово в кардиологии — левовращающие изомеры. Виды, форма выпуска и состав

Левамлодипин МНН

Международное название: Левамлодипин

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие:

БМКК, производное дигидропиридина, S (-) изомер амлодипина; обладает более выраженным фармакологическим действием, чем R (+) амлодипин. Блокирует Ca2+ каналы, ингибирует трансмембранный переход Ca2+ в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает антиангинальное действие, а также длительный дозозависимый гипотензивный эффект. Разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД через - 2-4 ч после приема, которое сохраняется в течение 24 ч (в положении лежа и стоя).

Фармакокинетика:

Всасывание левамлодипина в ЖКТ не изменяется при приеме пищи. Биодоступность - 65%; имеет эффект через печень. Cmax - 7.229-9.371 нг/мл, TCmax - 1.85-3.61 ч. TCss - 7 дней. Связь с белками - 93%. Объем распределения - 21 л/кг; большая часть распределяется в тканях, меньшая - в крови. Проникает через ГЭБ. Метаболизм на 90% осуществляется в печени (медленный, но экстенсивный) с образованием неактивных метаболитов. Общий клиренс - 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). После первого приема T1/2 - 14.62-68.88 ч, при повторном приеме T1/2 - 45 ч. При печеночной недостаточности T1/2 - 60 ч (длительное применение повышает кумуляцию препарата). У пациентов старше 65 лет Т1/2 - 65 ч (что не имеет клинического значения). Выводится почками (60% - в виде метаболитов,10% - в неизменном виде), кишечником (20-25%), а также с грудным молоком. При гемодиализе не удаляется.

Показания:

Артериальная гипертензия I ст. (в монотерапии или в комбинации с др. гипотензивными ЛС).

Противопоказания:

Гиперчувствительность, стенокардия Принцметала, тяжелая артериальная гипотензия, коллапс, кардиогенный шок, возраст до18 лет (эффективность и безопасность не установлены), беременность, период лактации.C осторожностью. СССУ, ХСН неишемической этиологии в стадии декомпенсации, артериальная гипотензия умеренной степени, аортальный и митральный стеноз, ГОКМП, инфаркт миокарда (и в течение 1 мес после), сахарный диабет, нарушение липидного обмена, печеночная недостаточность, пожилой возраст.

Режим дозирования:

Внутрь, начальная доза - 2.5 мг 1 раз в сутки, максимальная доза - 5 мг 1 раз в сутки.

Побочные эффекты:

Со стороны ССС: сердцебиение, одышка, выраженное снижение АД, обморок, васкулит, отеки нижних конечностей, крови к коже лица, редко - аритмия (брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцание предсердий), боль в грудной клетке, ортостатическая гипотензия, очень редко - развитие или усугубление СН, мигрень. Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, утомляемость, сонливость, эмоциональная лабильность; редко - судороги, потеря сознания, гиперестезии, нервозность, парестезии, тремор, вертиго, астения, недомогание, бессонница, депрессия, необычные сновидения; очень редко - атаксия, апатия, ажитация, амнезия. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в эпигастрии; редко - повышение активности ферментов и желтуха (обусловленные холестазом), панкреатит, сухость во рту, метеоризм, гиперплазия слизистой оболочки десен, запор или диарея; очень редко - гастрит, повышение аппетита. Со стороны мочеполовой системы: редко - поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, снижение потенции; очень редко - дизурия, полиурия. Со стороны кожных покровов: очень редко - ксеродермия, алопеция, дерматит, пурпура, изменение цвета кожи. Аллергические реакции: макулопапулезная эритематозная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек. Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - артралгия, артроз, миалгия (при длительном применении); очень редко - миастения. Со стороны органов чувств: нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, нарушение аккомодации, ксерофтальмия; шум в ушах, нарушение вкусовых ощущений, ринит, паросмия. Прочие: редко - гинекомастия, гиперурикемия, повышение/снижение массы тела, тромбоцитопения, лейкопения, гипергликемия, боль в спине, диспноэ, носовое кровотечение, гипергидроз, жажда; очень редко - холодный липкий пот, кашель.Передозировка. Симптомы: выраженное снижение АД, тахикардия, чрезмерная периферическая вазодилатация. Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, контроль функций ССС, дыхательной и выделительной систем, ОЦК. Необходимо придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми конечностями; сосудосуживающие ЛС (при отсутствии противопоказаний); в/в глюконат кальция (для устранения блокады Ca2+ каналов).

Особые указания:

В период лечения необходимо контролировать массу тела, потребление Na+ (соответствующая диета), соблюдать гигиену зубов, посещать стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии слизистой оболочки десен). У пожилых пациентов удлиняется T1/2 и клиренс препарата, поэтому при увеличении дозы необходимо тщательное наблюдение. Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома, перед прекращением лечения рекомендуется постепенное уменьшение доз. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие:

Ингибиторы микросомального окисления повышают концентрацию препарата в плазме крови, усиливая риск развития побочных эффектов, а индукторы микросомальных ферментов печени - снижают. Альфа-адреностимуляторы, эстрогены (задержка Na+), симпатомиметики ослабляют гипотензивный эффект. Тиазидные и диуретики, бета-адреноблокаторы, верапамил, ингибиторы АПФ, нитраты усиливают антиангинальный и гипотензивный эффекты. Амиодарон, хинидин, альфа-адреноблокаторы, нейролептики, БМКК могут усиливать гипотензивное действие. Препараты Li+ - риск усиления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах). Препараты Ca2+ могут снижать эффект БМКК. Прокаинамид, хинидин и др. ЛС, вызывающие удлинение интервала QT, усиливают отрицательный инотропный эффект и повышают риск значительного удлинения интервала QT.

Для цитирования: Барышникова Г.А. Возможности изомера амлодипина в лечении артериальной гипертензии // РМЖ. 2009. №7. С. 431

Несмотря на достижения последних лет в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) они продолжают оставаться ведущей причиной смерти. Артериальная гипертония (АГ) является важнейшим фактором риска CCЗ из-за ее высокой распространенности (в России АГ страдают более 40 млн. человек) и недостаточной эффективности проводимой терапии. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что даже при небольшом повышении артериального давления (АД) увеличивается риск развития инсульта, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистой смерти.

В течение многих лет антагонисты кальция (АК) входят в число основных 5 групп противогипертензивных препаратов (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, АК, b -адреноблокаторы, диуретики). АК и химически, и фармакологически являются неоднородной группой препаратов. Выделяют верапамил с дилтиаземом (пульс-урежающие АК) и большую группу дигидропиридиновых АК, многие из которых (но не амлодипин!) способны увеличивать частоту сердечных сокращений. Все АК, являясь периферическими вазодилататорами (в большей степени - дигидропиридиновые, в меньшей степени - верапамил и дилтиазем), воздействуют на основной патофизиологический механизм артериальной гипертензии - повышенное общее периферическое сопротивление сосудов.

Наряду с мощным гипотензивным эффектом АК обладают органопротективным (прежде всего кардио- и ангиопротективным) действием, уменьшают выраженность гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), препятствуют прогрессированию атеросклероза, не оказывают негативного влияния на уровень электролитов, углеводный, липидный и пуриновый виды обмена, снижают гиперреактивность бронхов. Согласно Россий-ским рекомендациям «Диагностика и лечение артериальной гипертензии» (третий пересмотр) Комитета экспертов ВНОК (2008), преимущественными показаниями для применения дигидропиридиновых АК при АГ являются: ИСАГ (пожилые), ИБС, ГЛЖ, атеросклероз сонных и коронарных артерий, беременность (рис. 1). В ряде ситуаций АК назначают в связи с наличием противопоказаний к применению других препаратов. Так, например, АК можно назначать при обструктивных заболеваниях легких, перемежающейся хромоте, сахарном диабете 1 типа, когда противопоказан или нежелателен прием b -адреноблокаторов. АК не вызывают метаболических нарушений: не влияют на уровень сахара в крови (как диуретики), на уровень калия в крови (как диуретики и ингибиторы АПФ), на уровень мочевой кислоты (как диуретики). АК не вызывают импотенции (как b -адреноблокаторы и диуретики) или кашля (как ингибиторы АПФ).

Вследствие высокой эффективности и небольшого спектра противопоказаний к их назначению (к применению дигидропиридиновых АК вообще нет абсолютных противопоказаний) АК быстро завоевали популярность среди врачей и больных и к середине 90-х годов XX века стали одними из самых часто назначаемых препаратов в кардиологии при АГ. Однако в это же время начались дискуссии о безопасности длительного применения АК, поводом для которых послужили данные о способности дигидропиридиновых АК короткого действия отрицательно влиять на исход заболевания у больных с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда. Вскоре было показано, что АК короткого и пролонгированного действия, назначенные с целью лечения АГ, по-разному влияют на риск развития инфаркта миокарда (рис. 2). В журнале Lancet в 2000 г. были опубликованы данные анализа, показавшего, что длительное использование АК пролонгированного действия у больных АГ не только безопасно, но и приводит к существенному уменьшению вероятности развития мозгового инсульта и осложнений ИБС. В настоящее время согласно известной классификации АК T. Toyo-Oka, W.G. Nayler, 1996 (табл. 1) все АК подразделяются на 3 поколения. К I поколению отнесены АК - родоначальники (верапамил, дилтиазем, нифедипин), все они короткого действия и их не рекомендуют применять для лечения АГ (применение возможно только в ургентных ситуациях, например для купирования гипертонического криза). Согласно этой классификации, амлодипин относится к III поколению АК.

Амлодипин является одним из наиболее часто назначаемых препаратов из группы дигидропиридиновых АК, с успехом применяемых для лечения АГ. Подобно другим дигидропиридиновым АК, амлодипин не влияет на функцию синусового узла и атрио-вентри-кулярную проводимость, увеличивает коронарный кровоток, снижает потребность миокарда в кислороде, обеспечивая антиишемический и антиангинальный эффект. Амлодипин обладает в ряду прочих АК уникальными фармакокинетическими свойствами (табл. 2): наибольшим периодом полувыведения (35-50 ч) и объемом распределения (21 л/кг массы тела), что обеспечивает продолжительность гипотензивного и антиангинального эффектов препарата. Важное клиническое значение имеет такой фармакокинетический параметр, как время достижения максимальной концентрации в плазме крови, определяющей скорость развития терапевтического эффекта. Это время после приема внутрь амлодипина составляет от 6 до 12 часов, что гарантирует постепенное развитие вазодилатирующего эффекта без выраженного, характерного для короткодействующей формы нифедипина рефлекторного повышения активности симпатико-адрена-ловой системы с развитием синусовой тахикардии и других, свойственных быстрому вазодилатирующему эффекту побочных явлений (головная боль, головокружение, сердцебиение, преходящая гипотония). При случайном пропуске очередного приема амлодипина не отмечается синдрома отмены в виде выраженного подъема АД, что еще раз доказывает безопасность терапии этим препаратом.

Амлодипин является одним из наиболее хорошо изученных АК с позиции доказательной медицины. В многочисленных контролируемых исследованиях по длительному лечению АГ в качестве АК, как правило, использовался именно амлодипин. В исследовании TOMHS у больных мягкой АГ (I степень повышения АД) сравнивалась эффективность представителей основных классов противогипертензивных препаратов (амлодипина, эналаприла, хлорталидона, ацебутолола, доксазозина) и плацебо. Амлодипин продемонстрировал такую же эффективность, как и β -блокаторы, диуретики, иАПФ и α -адреноблокаторы, причем снижение ДАД в группе больных, леченных амлодипином, оказалось наибольшим.

В исследовании ALLHAT , в котором в течение 6 лет более чем у 42 тыс. больных изучали влияние АК, ингибитора АПФ, диуретиков и α -адреноблокаторов на вероятность возникновения осложнений АГ, в качестве антагониста кальция также был выбран амлодипин. В этом исследовании было продемонстрировано, что амлодипин ничем не отличался от хлорталидона по влиянию на общую смертность, частоту возникновения ИБС и ее осложнений, мозгового инсульта, хотя в отношении частоты возникновения сердечной недостаточности амлодипин уступил хлорталидону.

В исследовании VALUE , продолжавшемся около 4 лет, было включено 15 245 больных АГ старше 50 лет, имеющих повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений. Половина включенных в исследование больных в качестве основного противогипертензивного препарата получали антагонист рецепторов ангиотензина II валсартан 80-160 мг/сут., половина - амлодипин 5-10 мг/сут. Предполагалось, что при одинаковом снижении уровня АД валсартан будет эффективнее преду-преждать осложнения АГ, однако частота сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии валсартаном и амлодипином оказалась практически одинаковой (10,6 и 10,4% соответственно). Частота инсультов была ниже в группе применения амлодипина. Следует отметить, что в первые месяцы лечения гипотензивный эффект амлодипина был более выраженным.

В исследованиях PREVENT и CAMELOT была доказана способность амлодипина замедлять прогрессирование атеросклероза в сонных и коронарных артериях, что важно при его назначении больным АГ и сопутствующей ИБС.

В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании ASCOT-BPLA сравнивалось влияние двух терапевтических стратегий на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у 19 257 пациентов с АГ и тремя и более факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. В данном исследовании пациенты с АГ в возрасте 40-79 лет были разделены на две группы. Пациенты первой группы (n=9639) получали амлодипин 5-10 мг/сут., к которому при необходимости добавляли периндоприл в дозе 4-8 мг/сут.; пациентам второй группы (n=9618) был назначен атенолол 50-100 мг/сут., к которому при необходимости добавлялся тиазидный диуретик бендрофлуметиазид 1,25-2,5 мг/сут. Длительность исследования составила 5,5 года. Конечными точками были нефатальный инфаркт миокарда и сердечно-сосудистая смерть. Терапия, основанная на амлодипине, привела к достоверному снижению частоты фатальных и нефатальных инсультов, общих сердечно-сосудистых исходов или процедур реваскуляризации, общей смертности. Наряду с этим в группе амлодипина отмечено снижение частоты развития новых случаев сахарного диабета и почечной недостаточности. Был сделан вывод, что выявленные различия в частоте вторичных конечных точек не могут быть объяснены лишь разницей в уровне АД (систолическое АД в группе амлодипина оказалось ниже на 2,7 мм рт.ст., диастолическое АД - на 1,9 мм рт.ст. по сравнению с группой атенолола), а определяются дополнительными свойствами амлодипина (влияние на функцию эндотелия, антиатеросклеротическое действие, метаболическая нейтральность и др.).

В последние годы активно развивается новое многообещающее направление современной кардиоло-гии - целенаправленное клиническое использование чис-тых хиральных форм лекарственных препаратов. Давно известно о существовании стереоизомерии, или хиральности, когда молекула существует в двух структурно идентичных формах (стереоизомерах), представляющих собой зеркальное отражение друг друга, которые, однако, при пространственной ориентации в одной плоскости не могут быть наложены друг на друга. Каждый из двух стереоизомеров хиральной молекулы называется энантиомером, или изомером. Энан-тиомеры подразделяются на R- и S-разновидности в зависимости от того, отклоняют ли они плоскость поляризованного луча вправо (по часовой стрелке) или влево (против часовой стрелки). По традиционной технологии большинство лекарств получают в виде неразделенных хиральных молекул, то есть смеси их лево- и правовращающих энантиомеров в соотношении 1:1 (рацемическая смесь, или рацемат). Оптические изомеры (энантиомеры) рацемического препарата несмотря на одинаковый состав и последовательность химических связей атомов могут отличаться по фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам. По мере развития экспериментальной и клинической фармакологии были получены данные о различной роли R- и S-энантиомеров многих используемых в практике лекарств-рацематов в реализации как их полезных, так и нежелательных эффектов. В связи с этим получение чистых оптических изомеров стало весьма актуальной химико-технологической проблемой, а клиническое использование хиральных молекул предлагается рассматривать, как новое направление в фармакотерапии. Новый толчок к развитию «хирального» направления в клинической медицине дала разработка W. Noles, R. Noyori и B. Charpless прогрессивной технологии разделения оптических стереоизомеров (Нобелевская премия по химии за 2001 г.).

Установлено, что амлодипин также является рацемическим соединением и состоит из двух изомеров (S и R). Изучение амлодипина показало, что присоединение к дигидропиридиновым рецепторам является стереоселективным (рис. 3) и связь с S-изомером в 1000 раз сильнее, чем с R-изомером. Было установлено, что именно S-изомер амлодипина оказывает сосудорасширяющее действие, т.е. обладает большей фармакологической активностью. Очевидно, что применение чистого левовращающего фармакологически активного S-изомера амлодипина вместо рацемической смеси имеет важные преимущества, т.к. в этом случае могут быть уменьшены доза и, соответственно, риск развития побочных эффектов. Оказалось также, что активная S-форма отличается от неактивной R-формы большей продолжительностью периода полувыведения (49,6 ч против 34,9 ч). В качестве фактора, предрасполагающего к большей безопасности лечения чистым S-изоме-ром амлодипина, рассматривается и то существенное обстоятельство, что его клиренс подвержен меньшим индивидуальным вариациям, нежели клиренс R-изо-мера.

С целью изучения клинической эффективности, безо-пасности и переносимости S(-)амлодипина был проведен ряд клинических исследований. Одним из крупнейших исследований является многоцентровое исследование SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipine), целью которого явилась оценка эффективности и переносимости S(-)амлодипина при лечении эссенциальной АГ. В исследование было включено 1859 пациентов с АГ, больные были разделены на 2 группы, получающие S(-)амлодипин по 2,5 или 5 мг/сут. в течение 4 недель. В этом исследовании было доказано, что гипотензивное действие S(-)амлодипина является в значительной степени дозозависимым (рис. 4). В рамках исследования SESA был проведен анализ эффективности и безопасности S(-)амлодипина при лечении изолированной систолической гипертензии (ИСАГ) - исследование MICRO-SESA-1 . В базе данных SESA было обнаружено 90 пациентов с ИСАГ, средний возраст которых составил 54,6±12,5 лет. Все пациенты получали S(-)ам-лодипин 2,5-5 мг в течение 4 недель. S(-)амло-дипин значительно снижал систолическое артериальное давление (САД). Среднее снижение САД по сравнению с исходным уровнем составило 21,5±13,9 мм рт.ст. Частота «ответа» на лечение составила 73,3%. Ни у одного из пациентов не наблюдалось отеков нижних конечностей или других нежелательных явлений. 82 пациента из 90 получали S(-)амлодипин в дозе 2,5 мг один раз в сутки, и лишь у 8 пациентов потребовалось увеличение дозы до 5 мг. Таким образом, S(-)амло-дипин является безопасным и эффективным препаратом для лечения ИСАГ . Причем у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми отмечается более выраженное снижение САД по сравнению с исходным уровнем. Эти данные особенно важны с учетом того, что у лиц пожилого возраста, страдающих АГ, преобладает ИСАГ (более 50%), а риск сердечно-сосудистых осложнений значительно возрастает с повышением пульсового. Дополнительный анализ в исследовании SESA был проведен для определения безопасности и эффективности S(-)амлодипина при лечении гипертензии у 339 пациентов пожилого возраста (средний возраст 70,4±5,7) в целом - MICRO-SESA II . Через 4 недели от начала приема S(-)амлодипина в дозе 2,5-5 мг один раз в сутки среднее снижение САД составило 37,8±19,6, ДАД - 17,8±12,2 мм рт.ст. (p<0,001). Доля «ответчиков» составила 96,46%. У 33 пациентов с сопутствующим сахарным диабетом удалось добиться более выраженного снижения САД (41,1±21,4 мм рт.ст.; p<0,0001) и ДАД (24,1±18,8 мм рт.ст.; p<0,0001). Как хорошо известно, жесткий контроль над уровнем АД у пациентов с СД обеспечивает дополнительное значительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, S(-)амлодипин является безопасным и эффективным препаратом для лечения гипертензии у пациентов пожилого возраста, в том числе страдающих СД .

Следует отметить, что в исследовании SESA участвовали 314 пациентов, у которых ранее на фоне приема рацемического амлодипина развились отеки. После перевода их на S(-)амлодипин отеки остались только у 4 пациентов, т.е. по сравнению с рацемическим амлодипином обнаружено уменьшение развития отеков на 98,7% (рис. 5). Такие же результаты были получены в другом клиническом исследовании, в котором замена амлодипина-рацемата (5 мг/сут.) у 256 пациентов на S(-)амлодипин (2,5 мг/сут.) обусловила исчезновение ранее выявляемых отеков у 252 (98,43%) больных. Такой разительный эффект в отношении периферических отеков связывают с отсутствием вазодилатирующего действия S(-)амлодипина на прекапилляры, а как известно, именно расширение прекапилляров без соответствующего расширения посткапилляров приводит к повышению гидростатического давления с появлением периферических отеков. Частое развитие претибиальных отеков на фоне рацемического амлодипина, кроме того, связывают с образованием под воздействием R-амлодипина оксида азота, усиливающего дилатацию прекапилляров.

Установлено, что чрезмерная дилатация прекапиллярно-артериолярного звена сосудов нижних конечностей, обусловленная избыточным образованием NO, нивелирует реализацию важного физиологического механизма, предупреждающего развитие отеков тканей нижних конечностей при нахождении тела в вертикальном положении - так называемого прекапиллярного постурального вазоконстрикторного рефлекса.

В целом лишь у 1,61% пациентов отмечено развитие побочных эффектов, которые были мало выраженными и не потребовали отмены препарата. Таким образом, S(-)амлодипин в дозах 2,5 мг и 5 мг является эффективным препаратом для лечения АГ с дополнительным преимуществом в виде значительно меньшего количества нежелательных явлений (прежде всего отеков нижних конечностей). S(-)амлодипин хорошо переносился и больными пожилого и старческого возраста, в этой возрастной группе коррекции дозы S(-)амлодипина не потребовалось.

В России также есть опыт применения S(-)амло-дипина. Так, в рандомизированном сравнительном клиническом исследовании, выполненном на базе ФГУ Государственного научно-иссле-дова-тель-ского центра профилактической медицины под руководством акад. РАМН, профессора Р.Г. Оганова, было подтверждено преимущество S(-)амлодипина в дозе 2,5 мг по сравнению с оригинальным препаратом, содержащим рацемический амлодипин в дозе 5 мг. В исследование было включено 36 больных с умеренной и мягкой АГ, из которых в течение 8 недель одна группа получала 2,5 мг S(-)амлодипина, вторая (контрольная) группа получала 5 мг рацемического амлодипина. Через 4 недели терапии было отмечено, что S(-)амлодипин 2,5 мг эффективнее снижает АД, чем рацемический амлодипин 5 мг (рис. 4), а через 8 недель терапии гипотензивное действие S(-)амлодипина 2,5 мг и рацемического амлодипина 5 мг оказалось сопоставимым (рис. 6). Также отмечалась большая безопасность применения S(-)ам-ло-ди-пина.

Было показано, что при приеме 2,5 мг S(-)амло-дипина однократно в сутки и 5 мг рацемического амлодипина в крови создается одинаковая максимальная равновесная концентрация. S(-)амлодипин хорошо переносится пациентами. Монотерапия S(-)амлоди-пином не вызывает активации симпато-адреналовой системы, не обнаружено влияния на углеводный и липидный виды обмена (уровни сахара и общего холестерина не меняются). Не отмечено повышение уровня креатинина в крови, что позволяет назначать этот препарат при лечении АГ у больных сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, почечной недостаточностью. В сравнении с рацемическим амлодипином S(-)амлодипин оказывает более выраженный антигипертензивный эффект уже через 4 недели применения при минимальном риске развития периферических отеков. Последнее чрезвычайно важно, поскольку претибиальные отеки являются наиболее частым побочным эффектом амлодипина, подчас вынуждающим пациентов отказываться от его применения. Например, в исследовании ASCOT-BPLA периферические отеки в группе амлодипина (рацемического) регистрировались почти в 4 раза чаще по сравнению с группой атенолола (23% против 6%, р<0,0001), хотя не следует забывать, что к атенололу у большинства больных добавляли тиазидный диуретик. S(-)амлодипин метаболически нейтрален, благодаря хорошей переносимости обеспечивает высокую приверженность к лечению.

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Левамлодипин

Код CAS

Типовая клинико-фармакологическая статья 1

Фармдействие. БМКК , производное дигидропиридина, S (-) изомер амлодипина; обладает более выраженным фармакологическим действием, чем R (+) амлодипин. Блокирует Ca 2+ каналы, ингибирует трансмембранный переход Ca 2+ в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Оказывает антиангинальное действие, а также длительный дозозависимый гипотензивный эффект. Разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД через 2-4 ч после приема, которое сохраняется в течение 24 ч (в положении лежа и стоя).

Фармакокинетика. Всасывание левамлодипина в ЖКТ не изменяется при приеме пищи. Биодоступность — 65%; имеет эффект «первого прохождения» через печень. C max — 7,229-9,371 нг/мл, TC max — 1,85-3,61 ч. TCss — 7 дней. Связь с белками — 93%. Объем распределения — 21 л/кг; большая часть распределяется в тканях, меньшая — в крови. Проникает через ГЭБ . Метаболизм на 90% осуществляется в печени (медленный, но экстенсивный) с образованием неактивных метаболитов. Общий клиренс — 0,116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг). После первого приема T 1/2 — 14,62-68,88 ч, при повторном приеме T 1/2 — 45 ч. При печеночной недостаточности T 1/2 — 60 ч (длительное применение повышает кумуляцию препарата). У пациентов старше 65 лет Т 1/2 — 65 ч (что не имеет клинического значения). Выводится почками (60% — в виде метаболитов, 10% — в неизменном виде), кишечником (20-25%), а также с грудным молоком. При гемодиализе не удаляется.

Показания. Артериальная гипертензия I ст. (в монотерапии или в комбинации с др. гипотензивными ЛС).

Противопоказания. Гиперчувствительность, стенокардия Принцметала, тяжелая артериальная гипотензия, коллапс, кардиогенный шок, возраст до18 лет (эффективность и безопасность не установлены), беременность, период лактации.

С осторожностью. СССУ, ХСН неишемической этиологии в стадии декомпенсации, артериальная гипотензия умеренной степени, аортальный и митральный стеноз, ГОКМП , инфаркт миокарда (и в течение 1 мес после), сахарный диабет, нарушение липидного обмена, печеночная недостаточность, пожилой возраст.

Дозирование. Внутрь, начальная доза — 2,5 мг 1 раз в сутки, максимальная доза — 5 мг 1 раз в сутки.

Побочное действие. Со стороны ССС : сердцебиение, одышка, выраженное снижение АД , обморок, васкулит, отеки нижних конечностей, «приливы» крови к коже лица, редко — аритмия (брадикардия, желудочковая тахикардия, мерцание предсердий), боль в грудной клетке, ортостатическая гипотензия, очень редко — развитие или усугубление СН, мигрень.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, утомляемость, сонливость, эмоциональная лабильность; редко — судороги, потеря сознания, гиперестезии, нервозность, парестезии, тремор, вертиго, астения, недомогание, бессонница, депрессия, необычные сновидения; очень редко — атаксия, апатия, ажитация, амнезия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в эпигастрии; редко — повышение активности «печеночных» ферментов и желтуха (обусловленные холестазом), панкреатит, сухость во рту, метеоризм, гиперплазия слизистой оболочки десен, запор или диарея; очень редко — гастрит, повышение аппетита.

Со стороны мочеполовой системы: редко — поллакиурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, снижение потенции; очень редко — дизурия, полиурия.

Со стороны кожных покровов: очень редко — ксеродермия, алопеция, дерматит, пурпура, изменение цвета кожи.

Аллергические реакции: макулопапулезная эритематозная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — артралгия, артроз, миалгия (при длительном применении); очень редко — миастения.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, нарушение аккомодации, ксерофтальмия; шум в ушах, нарушение вкусовых ощущений, ринит, паросмия.

Прочие: редко — гинекомастия, гиперурикемия, повышение/снижение массы тела, тромбоцитопения, лейкопения, гипергликемия, боль в спине, диспноэ, носовое кровотечение, гипергидроз, жажда; очень редко — холодный липкий пот, кашель.

Передозировка. Симптомы: выраженное снижение АД , тахикардия, чрезмерная периферическая вазодилатация.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, контроль функций ССС , дыхательной и выделительной систем, ОЦК . Необходимо придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми конечностями; сосудосуживающие ЛС (при отсутствии противопоказаний); в/в глюконат кальция (для устранения блокады Ca 2+ каналов).

Взаимодействие. Ингибиторы микросомального окисления повышают концентрацию препарата в плазме крови, усиливая риск развития побочных эффектов, а индукторы микросомальных ферментов печени — снижают.

Альфа-адреностимуляторы, эстрогены (задержка Na +), симпатомиметики ослабляют гипотензивный эффект.

Тиазидные и «петлевые» диуретики, бета-адреноблокаторы, верапамил, ингибиторы АПФ , нитраты усиливают антиангинальный и гипотензивный эффекты.

Амиодарон, хинидин, альфа-адреноблокаторы, нейролептики, БМКК могут усиливать гипотензивное действие.

Препараты Li + — риск усиления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Препараты Ca 2+ могут снижать эффект БМКК .

Прокаинамид, хинидин и др. ЛС , вызывающие удлинение интервала QT , усиливают отрицательный инотропный эффект и повышают риск значительного удлинения интервала QT .

Особые указания. В период лечения необходимо контролировать массу тела, потребление Na + (соответствующая диета), соблюдать гигиену зубов, посещать стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии слизистой оболочки десен).

У пожилых пациентов удлиняется T 1/2 и клиренс препарата, поэтому при увеличении дозы необходимо тщательное наблюдение.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома «отмены», перед прекращением лечения рекомендуется постепенное уменьшение доз.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с.

Согласно современным рекомендациям по лечению артериальной гипертензии (АГ), длительно действующие дигидропиридиновые БКК являются одним из пяти классов антигипертензивных препаратов, эффективность и безопасность которых была доказана в клинических исследованиях последних лет. Дигидропиридиновые БКК длительного действия являются высокоэффективными препаратами для предотвращения основных сердечно-сосудистых осложнений и инсульта . Препараты этого класса характеризуются хорошей переносимостью и могут без существенных ограничений использоваться в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными лекарственными средствами у больных мягкой, умеренной и тяжелой АГ независимо от возраста. Сегодня дигидропиридиновые БКК показаны как препараты выбора у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ, гипертрофией миокарда левого желудочка, заболеваниями периферических сосудов, во время беременности, при атеросклерозе сонных и коронарных артерий .

Назначение БКК показано при лечении ишемической болезни сердца (ИБС): стабильной стенокардии напряжения, вазоспастической стенокардии. Применение дигидропиридиновых БКК сопровождается эффективным уменьшением частоты, интенсивности и продолжительности ангинальных эпизодов и эпизодов безболевой ишемии миокарда. Эти препараты оказывают значительное коронарорасширяющее действие, что способствует увеличению доставки крови к миокарду; вызывают периферическую вазодилатацию, уменьшают общее периферическое сосудистое сопротивление и уменьшают постнагрузку левого желудочка, что в конечном счете приводит к снижению потребления кислорода миокардом. В исследовании PREVENT доказано влияние БКК на снижение прогрессирования атеросклероза сонных артерий: амлодипин обладал самостоятельным антиатеросклеротическим действием и способствовал снижению риска развития коронарных осложнений у больных ИБС . Обсуждается, что антиатерогенное действие БКК связано с их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, со снижением депонирования эфиров холестерина в сосудистой стенке. Что характерно, эти свойства присущи исключительно правовращающему R(+)-изомеру. Метаанализ, проведенный J.G. Wang и соавт. (2005), показал, что дигидропиридиновые БКК в большей степени, чем другие антигипертензивные средства, уменьшают толщину комплекса интима-медиа сонных артерий .

По данным последних метаанализов показано, что БКК более эффективны в профилактике инсульта, чем ингибиторы АПФ , и их эффективность в снижении риска инсульта значительно выходит за рамки снижения АД .

В исследовании VALUE при сравнении амлодипина с валзартаном у больных АГ высокого риска было показано снижение частоты инсультов при использовании БКК, что, однако, частично объясняется лучшим контролем АД .

В крупномасштабном клиническом исследовании ASCOT, посвященном изучению эффективности и безопасности длительной антигипертензивной терапии у больных АГ, имеющих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений, показано значительное преимущество комбинированного лечения на основе БКК в отношении предупреждения основных сердечно-сосудистых осложнений — инфаркта миокарда и инсульта .

В исследовании CAMELOT у 2000 больных с нормальным АД назначение БКК в течение 2 лет позволило снизить частоту инсульта или транзиторного нарушения мозгового кровообращения на 50,4 % по сравнению с больными, принимавшими ингибитор АПФ. Противоинсультная эффективность применения БКК может быть обусловлена их антисклеротическим действием. Считается, что антиатеросклеротический эффект БКК реализуется путем восстановления нарушенного сосудистого тонуса и состояния сосудистой стенки, что связано со способностью БКК позитивно влиять на дисфункцию эндотелия, которая является началом развития атеросклероза и атеротромбоза .

Дигидропиридиновые БКК метаболически нейтральны, не изменяют плазменные концентрации глюкозы, мочевой кислоты, креатинина, основных электролитов, не оказывают негативного влияния на обмен липидов, тонус мускулатуры бронхов, деятельность ЦНС, систему пищеварения, половую функцию, что предполагает возможность их использования при различной сопутствующей патологии у широкого круга больных АГ . В некоторых случаях ограничивать прием дигидропиридиновых БКК может появление побочных эффектов в виде периферических отеков . Для решения этой проблемы были созданы новые современные представители III поколения дигидропиридиновых БКК лерканидипин и манидипин.

В последнее время на украинском фармацевтическом рынке появились лекарственные препараты, представляющие собой левовращающие стереоизомеры (энантиомеры) S-амлодипина, в связи с чем активно обсуждаются вопросы эффективности и безопасности их применения, клинических преимуществ и доказательной базы.

Впервые о стереоизомерах стало известно в середине XIX века, когда Л. Пастер разделил и продемонстрировал изомеры виннокаменной кислоты. Стереоизомерия, или пространственная изомерия, базируется на существовании соединений с одинаковыми молекулярными формулами и последовательностью соединения атомов в молекуле, но с различным расположением атомов в пространстве. Свойство молекул не совмещаться со своим зеркальным отражением называют хиральностью (молекулы, существующие в таких формах, получили название хиральных от греческого χειρ — рука) . Каждый из двух стереоизомеров хиральной молекулы называется энантиомером, они подразделяются на R- и S-разновидности в зависимости от того, отклоняют ли плоскость поляризованного луча вправо (по часовой стрелке) или влево (против часовой стрелки). Смесь эквимолекулярного количества энантиомеров называют рацемической (рацематом) . Оптические изомеры (энантиомеры) рацемического препарата могут иметь разные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые во многом определяются стереоспецифичностью его действия. Современные методы позволяют получать в чистом виде конкретные изомеры и выбирать из них те, которые обладают наиболее выраженными эффектами и/или наименьшей токсичностью. Добавочные изомеры в смеси теперь считаются не «безмолвными пассажирами», а потенциальными примесями .

Амлодипин является рацемическим соединением (1: 1) его S- и R-энантиомеров, которые обладают различными фармакологическими свойствами. S(-)-амлодипин обладает большей фармакологической активностью, исключительно этот изомер способен блокировать медленные кальциевые каналы L-типа и оказывать сосудорасширяющее действие . При этом присоединение к дигидропиридиновым рецепторам является стереоселективным и связь с S(-)-изомером в 1000 раз сильнее, чем с R(+)-изомером, длительность периода полувыведения амлодипина также связана с активностью S-изомера . Надежда на использование только терапевтически активной формы лекарства в противоположность смеси его активных и неактивных форм базируется на том, что удаление неактивного в плане снижения АД компонента может уменьшать частоту побочных эффектов. Применение чистого левовращающего фармакологически активного S(-)-изомера амлодипина вместо рацемической смеси имеет, по мнению некоторых авторов, определенные преимущества: в частности, необходимая доза и системная токсичность могут быть снижены . Доказательством этому служат клинические испытания по изучению клинической эффективности, безопасности и переносимости препаратов S(-)-амлодипина, проведенные в Индии, Корее, России, Украине . До настоящего времени в экономически высокоразвитых странах (США, Канада, Япония, передовые европейские страны) S(-)-амлодипин пока не нашел клинического применения, вероятно, потому, что серьезная доказательная база (исследования с жесткими конечными точками) по данному препарату отсутствует.

Проведенное в Корее рандомизированное открытое двухфазное сравнительное перекрестное исследование с участием 18 здоровых добровольцев в возрасте 21-26 лет с целью сравнения фармакокинетических и фармакодинамических характеристик и профиля безопасности показало, что S-амлодипин обладает сопоставимой с амлодипином фармакокинетикой, имеет фармакодинамический профиль, сопоставимый с рацематом амлодипина, оба препарата переносились одинаково .

Постмаркетинговые наблюдения с участием 4089 пациентов, проведенные в Индии (SESA — 1859 и SESA II — 2230 участников), подтвердили безопасность и улучшенную переносимость S-амлодипина 2,5/5,0 мг при лечении эссенциальной АГ . В серии небольших рандомизированных исследований, в том числе в России и Украине, подтверждено антигипертензивное и антиангинальное действие S-амлодипина: показано, что для достижения оптимального терапевтического действия S-амлодипина требуются дозы препарата в 2 раза ниже таковых рацемического амлодипина , показана сопоставимость фармакокинетических и фармакодинамических свойств и профиля безопасности 5 мг S-амлодипина и 10 мг амлодипина-рацемата у здоровых добровольцев .

В то же время ряд исследователей, не получив уменьшения периферических отеков у пациентов, принимавших S-амлодипин, считают, что в настоящее время недостаточно адекватных данных по безопасности и эффективности этого препарата, и данные, полученные на других популяциях, нельзя экстраполировать на все контингенты, так как результаты могут значительно варьировать из-за генетических, расовых особенностей, стиля жизни, привычек питания и др. . Обсуждается, что возникновение периферических отеков при приеме амлодипина связано с ответом организма на терапевтическое действие S-амлодипина, поэтому использование только этого энантиомера вряд ли сокращает частоту возникновения отеков. Механизм отеков при использовании БКК заключается в повышении внутрикапиллярного давления за счет избирательной артериолярной вазодилатации, за которую отвечает именно левовращающий изомер.

В современной литературе обсуждается единственный возможный механизм снижения частоты периферических отеков — уменьшение «чрезмерной» выработки оксида азота (NO) правовращающим изомером со ссылкой на исследование Американского кардиологического колледжа . Когда мы обратились к первоисточнику, оказалось, что в данной работе речь идет не о чрезмерном высвобождении NO на фоне использования данной молекулы, а о неожиданной находке исследователей, которая авторами трактуется как «потенциально важное свойство, обеспечивающее усиление высвобождения антагонистами Са оксида азота, что способствует их более широкому использованию в лечении сердечно-сосудистых заболеваний». R-амлодипин, действуя через кининзависимые механизмы, стимулирует синтез оксида азота клетками эндотелия, и этот эффект является дозозависимым . Как известно, препараты, напрямую стимулирующие синтез NO (небиволол), или донаторы NO, такие как нитраты, не имеют в побочных реакциях периферических отеков. Научно обоснованные потенциальные механизмы, за счет которых S-амлодипин может обладать лучшей переносимостью, чем рацемат, в современной литературе не описаны.

Исходя из вышесказанного, сегодня R-энантиомер, несмотря на отсутствие у него блокирующих кальциевые каналы свойств, в настоящее время не может рассматриваться как изомерический балласт . Известно, что БКК обладают свойством ингибировать миграцию ГМК. На экспериментальных моделях атеросклероза было показано, что БКК исрадипин способен уменьшать миграцию и пролиферацию ГМК и образование неоинтимы вследствие повреждения эндотелиальных клеток в сосудистой стенке при атеросклерозе после баллонной ангиопластики , поэтому ожидалось, что БКК полезны в лечении состояний, связанных с миграцией ГМК, включая атеросклероз и рестеноз после ангиопластики.

В настоящее время установлено, что R(+)-амлодипин, несмотря на отсутствие у него блокирующей кальциевые каналы активности, является мощным ингибитором миграции ГМК, как задекларировано в патенте США 6080761 «Ингибирование (R)-амлодипином миграции ГМК», его использование оправданно для лечения атеросклероза и рестеноза, его активность в 2 раза выше, чем таковая рацемического амлодипина. Авторы задекларировали, что применение R(+)-амлодипина служит средством лечения и профилактики состояний, требующих ингибирования миграции ГМК сосудов Установлено, что для достижения результата эффективная ежедневная доза составляет 2-20 мг R(+)-изомера, что сопоставимо с таковой при лечении рацематом АГ. Таким образом, как показали результаты многочисленных эпидемиологических исследований и их метаанализов, повышенное артериальное давление, как диастолическое, так и систолическое, ассоциируется с возрастанием риска развития инсульта, всех форм ИБС, ХСН, хронической почечной недостаточности, расслоения аорты и других поражений экстракардиальных артерий и сопряжено с увеличением сердечно-сосудистой смертности. Причем эта связь имеет линейный характер, начиная с уровня АД 110/70 мм рт.ст. . Поэтому основная цель лечения больного АГ — это снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Наряду с достижением целевых уровней АД главной задачей врача сегодня является воздействие на все факторы риска и лечение сопутствующей патологии.

Именно поэтому препарат, лишенный правовращающего изомера, не может обладать полным спектром органопротективных свойств. Результаты исследований, свидетельствующие о высоком уровне сердечно-сосудистой и общей безопасности и позитивном влиянии на сердечно-сосудистый прогноз, представлены для традиционного амлодипина и других дигидропиридиновых БКК, которые являются рацемической смесью R- и S-изомеров. Обоснованность перенесения этих данных на S-амлодипин требует дальнейшего изучения . В классе дигидропиридиновых антагонистов Са в плане дополнительной (не зависящей от снижения АД) органопротекции обращает на себя внимание один из наиболее современных препаратов — лерканидипин. В частности, в ретроспективном австралийском исследовании впервые было показано, что из четырех представителей данного класса (амлодипин, фелодипин, пролонгированный нифедипин, лерканидипин) максимальное снижение общей смертности было достигнуто именно в результате применения лерканидипина. В качестве рабочей гипотезы, объясняющей данный результат, можно рассматривать неоднократно обсуждавшиеся в литературе самостоятельные нейропротекторные свойства препарата, что в клинической практике обычно выражается в снижении количества цереброваскулярных осложнений. Сегодня в отношении нейропротекторных свойств лерканидипина мы располагаем новыми данными японских ученых, появившимися уже в 2011 году . В данном исследовании впервые продемонстрировано, что при экспериментальной 10-минутной билатеральной окклюзии каротидных артерий лерканидипин значительно предотвращает позднюю (через 1 неделю после ишемии) гибель нейронов гиппокампа. При этом, несмотря на практически равное снижение АД, гибель нейронов не удавалось предотвратить с помощью лизиноприла, валзартана и никардипина. Интересен клинический вывод, сделанный японскими учеными: лерканидипин может эффективно уменьшать деменцию, вызванную ишемическими микроинсультами у пациентов с АГ. Все вышеизложенное позволяет сделать вывод о том, что только препараты, состоящие из двух изомеров в классе БКК, могут рассматриваться как препараты первой линии в лечении АГ.

Несукай Е.Г. , профессор, д.м.н., г. Киев

Список литературы

1. Алексеев В.В. Оптическая изомерия и фармакологическая активность лекарственных препаратов // Соросовский образовательный журнал «Химия». — 1998. — № 1. — С. 49-55.
2. Арсеньева К.Е. Применение амлодипина в кардиологической практике // РМЖ. — 2009. — № 17(8). — С. 610-613.
3. Воронков Л.Г. Клиническое использование хиральных молекул как новое направление в кардиоваскулярной медицине // Здоров’я України. — 2007. — № 21/1 (додатковий). — С. 31-32.
4. Галанова А.С., Осия А.О., Шилов А.М. Патофизиологические аспекты блокаторов кальциевых каналов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. — 2007. — № 20. — С. 1494-1497.
5. Дядык А.И., Багрий А.Э., Щукина Е.В. и др. Применение S-амлодипина в лечении больных артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца // Здоров’я України. — 2008. — № 23-24. — С. 54-55.
6. Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: современное состояние вопроса // Кардиология. — 2000. — 10. — 52-55.
7. Лутай М.И., Лысенко А.Ф. Леркамен (Лерканидипин) — новый дигидропиридиновый антагонист кальция III поколения // Новости медицины и фармации.
8. Лутай М.И., Лысенко А.Ф., Моисеенко О.И. Использование оптических изомеров известных сердечно-сосудистых средств — путь к повышению их эффективности и переносимости // Укр. кардіол. журн. — 2009. — № 4. http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/374
9. Максимова М.А., Лукина Ю.В., Толпыгина С.Н. и др. Сравнительное изучение эффективности и безопасности нового препарата амлодипина — S-амлодипина у больных артериальной гипертонией I-II степени // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2008. — № 2. — С. 34-37.
10. Морозова Т.Е., Захарова В.Л. Место амлодипина в кардиологической практике // Лечащий врач. — 2008. — № 2. — С. 14-17.
11. Свищенко Е.П., Матова Е.А., Гулкевич О.В. Азомекс Н в лечении больных пожилого возраста с артериальной гипертензией // Здоров’я України. — 2010. — № 6.
12. Сиренко Ю.Н., Селюк М.Н. Стратегия профилактики инсультов у пациентов с артериальной гипертензией — ведущая роль блокаторов кальциевых каналов // Внутренняя медицина. — 2008. — № 1. — С. 11-14.
13. Фармацевтична енциклопедія / За ред. В.П. Черних. — К.: Моріон, 2005. — 845 с.
14. Abernethy D.R., Soldatov N.M. Structure-functional diversity of human L-type Ca2+ channel: perspectives for new pharmacological targets // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2002. — Vol. 300. — P. 724-8.
15. Angeli F., Verdecchia P., Reboldi G.P., Gattobigio R., Bentivoglio M., Staessen J.A., Porcellati C. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects // Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 7(9). — P. 817-22.
16. Birkett D.J. Racemates or enantiomers: regulatory approaches // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 1989. — Vol. 16(6). — P. 479-483.
17. Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. et al Calcium channel blocking properties of amlodipine in vascular smooth muscle and cardiac muscle in vitro: evidence for voltage modulation of vascular dihydropyridine receptors // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1987. — Vol. 9. — P. 110-9.
18. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension // J. of Hypertension. — 2007. — 25. — 1105-1187.
19. Gurjar M. The future lies in chiral purity: A perspective // J. Indian Med. Assoc. — 2007. — Vol. 105. — P. 177-178.
20. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan- or amlodipine-based regimens: VALUE, a randomised trial // Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P. 2022-31.
21. Kim S.S.A., Park S., Chung N. et al. Efficacy and safety profiles of a new S(-)-amlodipine nicotinate formulation versus racemic amlodipine besylate in adult Korean patients with mild to moderate hypertension: An 8-week, multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group, phase III, noninferiority clinical trial // Clinical therapeutics. — 2008. — Vol. 30. — P. 845-57.
22. Law M.R., Morris J.R., Wad N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: metaanalysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies // BMJ. — 2009. — Vol. 338. — P. 1665.
23. Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Blood pressure, stroke and CHD. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: Prospective Observational studies collected for the regression dilution bias // Lancet. — 1990. — Vol. 335. — P. 765-774.
24. Nayler W.G. Pharmacological aspects of calcium antagonism. Short term and long term benefits // Drugs. — 1993. — Vol. 46 (Suppl. 2). — P. 40-47.
25. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT study: a randomized controlled trial // JAMA. — 2004. — Vol. 292. — P. 2217-2226.
26. Ohmori M., Arakawa M., Harada K. et al. Stereoselective pharmacokinetics of amlodipine in elderly hypertensive patients // Am. J. Ther. — 2203. — Vol. 10(1). — P. 29-31.
27. Ortiz M., Calcino G. Inferred mortality differences between dihydropiridine antihypertensives // Hypertension. — 2009. — Vol. 53. — P. 1116.
28. Park J.Y., Kim K.A., Park P.W. et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics of a new S-amlodipine formulation in healthy Korean male subjects: a randomized, openlabel, two-period, comparative, crossover study // Clin. Ther. — 2004. — Vol. 28(11). — P. 1837-1847.
29. Pathak L., Hiremath, Kerkar P.G., Manade V.G. Multicentric, clinical trial of S-Amlodipine 2.5 mg versus Amlodipine 5 mg in the treatment of mild to moderate hypertension — a randomized, double-blind clinical trial // J. Assoc. Physicians India. — 2004. — Vol. 52. — P. 197-202.
30. Patil P.A., Kothekar M.A. Development of safer molecules through chirality // Indian J. Med. Sci. — 2006. — Vol. 60. — P. 427-437.
31. Paudel R., Palaian S., Kishore P.V. et al. Peripheral oedema due to S-amlodipine — a report of three cases // J. Clin. Diagn. Res. — 2007. — Vol. 6. — P. 533-516.
32. Sakurai-Yamashita Y., Harada N. and Niwa M. Lercanidipine Rescues Hippocampus Pyramidal Neurons from Mild Ischemia-Induced Delayed Neuronal Death in SHRSP // Cell Mol. Neurobiol. — 2011 Jan 23. — Р. 1-7. doi:10.1007/s10571-011-9649-6.
33. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. — 2005. — Vol. 366. — P. 895-906.
34. SESA study group — Safety and efficacy of S(-)Amlodipine // JAMA India. — 2003. — Vol. 2(8). — P. 87-92.
35. SESA-II study group, India. Safety and efficacy of S(-) Amlodipine in the treatment of hypertension // Indian Med. Gazette. — 2005. — Vol. 529. — P. 33.
36. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension // Lancet. — 1997. — Vol. 350.
37. Thacker H.P. S-amlodipine — The 2007 Clinical Review // J. Indian Med. Assoc. — 2007. — Vol. 1005. — P. 180-190.
38. Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. et al. Paradoxical release of nitric oxide by an L-type calcium channel antagonist, the R+ enantiomer of amlodipine // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2002. — Vol. 39(2). — P. 208-214.
39. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial // Lancet. — 2004. — Vol. 363. — P. 2049-2051.

Для цитирования: Арсеньева К.Е. S(–)амлодипин: новые возможности фармакотерапии артериальной гипертонии // РМЖ. 2008. №21. С. 1466

Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время являются причиной каждого третьего случая смерти в мире, и по прогнозу ВОЗ к 2020 г. этот показатель возрастет до 37%. Ведущее место среди данной патологии принадлежит артериальной гипертонии. По данным эпидемиологических исследований, среди населения планеты АГ страдают от 450 до 900 млн. человек и более 3 млн. ежегодно умирают от осложнений АГ, что выводит данную патологию за рамки чисто кардиологической проблемы, придавая ей многодисциплинарный характер. По данным статистики, в России АГ страдают более 40 млн. пациентов, повышенный уровень артериального давления имеют более 39% мужчин и 41% женщин.

Как показали результаты многочисленных эпидемиологических исследований и их метаанализов, повышенное артериальное давление, как диастолическое, так и систолическое, ассоциируется с возрастанием риска развития инсульта, всех форм ИБС, ХСН, хронической почечной недостаточности, расслоения аорты и других поражений экстракардиальных артерий и сопряжено с увеличением сердечно-сосудистой смертности. Причем эта связь имеет линейный характер, начиная с уровня АД 110/70 мм рт.ст. . Поэтому основная цель лечения больного АГ - это снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Наряду с достижением целевых уровней АД главной задачей врача сегодня является воздействие на все факторы риска и лечение сопутствующей патологии.
Антагонисты кальция широко используются для терапии АГ . Данные препараты - это химически и фармакологически разнородная группа средств, которые действуют путем регулирования входа ионов Ca2+ через мембрану клеток . На клеточном уровне антагонисты кальция действуют, в первую очередь, угнетая вход ионов кальция Ca2+ через потенциал-чув-стви-тельные кальциевые каналы. Данный эффект отвечает за способность антагонистов кальция снижать САД и ДАД, способствует их антиатерогенным и кардиопротективным свойствам. Преимуществами длительного применения антагонистов кальция являются уменьшение вызванной АГ гипертрофии сосудистой стенки и гипертрофии левого желудочка с улучшением его диастолической функции. Таким образом, кардио- и вазопротекторные свойства антагонистов кальция обусловлены способностью снижать концентрацию ионов Ca2+ в цитоплазме клеток . L-тип кальциевых каналов отвечает за деполяризационно-индуцированный вход ионов Ca2+ внутрь многих клеток и потому играет основную роль в запуске сердечного и гладкомышечного сокращения. Благодаря данному свойству клинически важные классы блокаторов кальциевых каналов 1,4-дигидропиридина, фенилалкиламина и бензодиазепина стали мощными препаратами для лечения АГ . Благодаря их высокой концентрации в липидных мембранах, большей продолжительности действия и медленному началу действия, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов являются наиболее предпочтительными для терапии АГ.
Амлодипин входит в группу дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, которые могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Амлодипин является одним из наиболее приемлемых препаратов из группы антагонистов кальция для лечения АГ. Препарат не изменяет ЧСС, не влияет на функцию синусового узла и атрио-вентрикулярную проводимость, увеличивает сердечный выброс и коронарный кровоток, обладает отчетливой периферической вазодилатацией, снижает потребность миокарда в кислороде, улучшает диастолическую функцию миокарда. Амлодипин хорошо зарекомендовал себя в терапии АГ у пожилых, успешно выполняя задачу снижения систолического АД и поддержания ДАД на уровне не менее 70 мм рт.ст. Благодаря пролонгированному пе-риоду полувыведения амлодипина, пропущенная доза не имеет существенного значения, что считается более безопасным в сравнении с короткодействующими препаратами данного класса . В диапазоне доз 2,5-10 мг в сутки амлодипин вызывает существенное снижение АД . Установлено, что он эффективно снижает проявления как симптомных, так и бессимптомных эпизодов ишемии у пациентов со стабильной стенокардией, при приеме с другими антигипертензивными препаратами . Благодаря постепенному началу действия и длительному периоду полувыведения амлодипин не вызывает появления рефлекторной тахикардии или ее проявления незначительны. Также одним из важных преимуществ является отсутствие синдрома отмены. Одним из возможных побочных эффектов амлодипина являются периферические отеки .
Амлодипин является рацемическим соединением с равной пропорцией двух изомеров (S и R). S(-)амло-дипин отвечает за все фармакодинамические действия, опосредованные блокированием кальциевых канальцев, включая антиангинальное действие. Опти-ческие изомеры (энантиомеры) рацемического препарата имеют одинаковый состав и последовательность химических связей атомов, но могут иметь как разные фармакологические свойства, так и разные фармакокинетические и фармакодинамические эффекты. Иссле-дования показали, что только S(-)изомер обладает сосудорасширяющим действием . Изучение амлодипина показало, что присоединение к дигидропиридиновым рецепторам является стереоселективным и связь с S(-)изомером было в 1000 раз сильнее, чем с R(+)изомером . Стереоселективность рецепторов к S(-) и R(+)изомерам объясняет различия в клиренсе, биодоступности и клинической активности препарата. Применение чистого левовращающего фармакологически активного S(-)изомера амлодипина вместо рацемической смеси имеет важные преимущества, ведь необходимая доза и системная токсичность могут быть уменьшены. Было установлено, что S(-)изомер амлодипина обладает большей фармакологической активностью. Пероральный клиренс активной S-формы оказался подвергнутым гораздо меньшим вариациям между пациентами, чем для неактивной R(+)формы. R(+)ам-ло-дипин гораздо быстрее удалялся из плазмы крови, чем S(-)амлодипин, при средних значениях конечного пе-риода полувыведения, равных 34,9 ч (R) и 49,6 ч (S). Было выдвинуто предположение, что наблюдаемая энан-тиоселективность перорального амлодипина вы-зва-на различиями в системной очистке крови от энан-тиомеров.
Использование изолированного S(-)амлодипина - фармакологически активного изомера амлодипина - вместо рацемической смеси могло бы привести к большим преимуществам, поскольку необходимая доза и системная токсичность могли бы быть снижены.
С целью изучения клинической эффективности, безопасности и переносимости препаратов S(-)амло-дипина был проведен ряд клинических исследований. Одним из крупнейших исследований в настоящее время является многоцентровое исследование SESA - Безопасность и эффективность S(-)амлодипина. Целью исследования явилась оценка эффективности и переносимости S(-)амлодипина при лечении эссенциальной артериальной гипертензии. В исследование было включено 1859 пациентов с артериальной гипертонией, больные были разделены на 2 группы, получающие S(-) амлодипин 2,5 и 5 мг в сутки в течение 4-х недель. В группе S(-)амлодипина 2.5 мг отмечалось снижение систолического АД со 161 до 129 мм рт.ст., диастолического АД со 100 до 84 мм рт.ст.; в группе S(-)амло-дипина 5 мг отмечалось снижение систолического АД со 179 до 107 мм рт.ст., диастолического АД со 107 до 86 мм рт.ст. (рис. 1). В этом исследовании обнаружено, что S(-)амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием и эффективен при всех стадиях гипертонической болезни.
У 314 пациентов, включенных в исследование, отмечались отеки в связи с приемом рацемического амлодипина. После перевода их на S(-)амлодипин отеки остались только у 4 пациентов - уменьшение развития отеков на 98,7% по сравнению с рацемическим амлодипином. Только 30 пациентов (1,61% случаев) из 1859 сообщили о развитии побочных эффектов. Все побочные эффекты были легко выраженными и не требовали отмены препарата. Таким образом, S(-)амлоди-пин в дозах 2,5 мг и 5 мг является эффективным препаратом для лечения АГ с дополнительным преимуществом в виде значительно меньшего количества нежелательных явлений (особенно отеков нижних конечностей). S(-)ам-лодипин хорошо переносился при лечении АГ у пациентов пожилого и старческого возраста. Кроме того, коррекция дозы S(-)амлодипина пациентам старше 65 лет не требовалась.
Анализ подгруппы в исследовании SESA - MICRO-SESA-1 — Исследование безопасности и эффективности S(-)амлодипина при лечении изолированной систолической гипертензии - был проведен для определения безопасности и эффективности S(-)амло-дипина при лечении изолированной систолической гипертензии стадии I и II (ИСГ). В базе данных SESA было обнаружено 90 пациентов с ИСГ (46 мужчин, 44 женщины), их средний возраст составил 54,63±12,5 лет. У 54 пациентов была ИСГ I стадии, у 36 пациентов - ИСГ II стадии. Все пациенты получали S(-)амлодипин 2,5-5 мг в течение 4 недель. Анализ исходных характеристик пациентов с ИСГ указал на значительную корреляцию между возрастом и систолическим давлением. S(-)амлодипин значительно снижал систолическое артериальное давление (САД) при обеих стадиях ИСГ. Среднее снижение САД по сравнению с исходным уровнем составило 21,50±13,85 мм рт.ст. с 95%-м доверительным интервалом 18,63 мм рт.ст. (нижняя граница) и 24,36 мм рт.ст. (верхняя граница) для всей группы ИСГ. 15,20±7,28 мм рт.ст. (95% ДИ 13,26 -17,14 мм рт.ст.) и 30,94±15,97 мм рт.ст. (95% ДИ 25,72-36,16) в подгруппе ИСГ I стадии и ИСГ II стадии, соответственно. Общая частота реакции на лечение составила 73,33% для всей группы ИСГ, 74,07 и 72,22% в подгруппе ИСГ I стадии и ИСГ II стадии, соответственно. Была выявлена значительная корреляция между средним снижением САД и возрастом, показавшая лучшую реакцию у пациентов старшего возраста. Ни у кого из пациентов не наблюдалось отеков нижних конечностей или других нежелательных явлений. 82 пациента из 90 получали S(-)амлодипин в дозе 2,5 мг один раз в сутки, и 8 пациентов получали 5 мг один раз в сутки. Таким образом, S(-)амлодипин расценен, как безопасный и эффективный препарат для лечения ИСГ I и II стадии без каких-либо побочных эффектов. В настоящем исследовании отмечено существенное снижение систолического артериального давления при всех стадиях ИСГ. Хотя снижение в первые дни лечения при ИСГ стадии I было менее значимым, общая значимость одинакова при всех стадиях ИСГ. Существует значимая корреляция между возрастом и средним снижением САД, у пожилых пациентов отмечается более выраженное снижение САД по сравнению с исходным уровнем. Аналогичная тенденция наблюдалась в более ранних исследованиях. Эти данные особенно примечательны с учетом того, что около 65% гипертензии у лиц пожилого возраста приходится на изолированную систолическую гипертензию (ИСГ), и соотношение страдающих гипертензией с ИСГ возрастает на 19% к 40 годам, на 34% на пятом десятке, на 44% на шестом десятке, на 51% на седьмом десятке и на 57% у пациентов старше 80 лет, а риск сердечно-сосудистых заболеваний возрастает вместе с повышением пульсового давления .
Другой анализ подгруппы в исследовании SESA был проведен для определения безопасности и эффективности S(-)амлодипина при лечении гипертензии у пациентов пожилого возраста - MICRO-SESA II. В базе данных SESA было выявлено 339 (209 мужчин, 130 женщин) пациентов пожилого возраста с гипертензией, их средний возраст составил 70,4±5,37 лет. Все пациенты получали S(-)амлодипин в течение 4 недель. 260 пациентов из 339 получали S(-)амлодипин в дозе 2,5 мг один раз в сутки и 79 пациентов получали 5 мг один раз в сутки. Результаты показали, что S(-)амлодипин значительно снижает систолическое и диастолическое артериальное давление у пациентов пожилого возраста с гипертензией. Среднее снижение САД через 28 дней составило 37,76±19,57 мм рт.ст. с 95% доверительным интервалом (ДИ) 35,65 мм рт.ст. (нижняя граница) и 39,88 мм рт.ст. (верхняя граница). Среднее снижение ДАД через 28 дней составило 17,79±12,24 мм рт.ст. с 95% доверительным интервалом (ДИ) 16,47 мм рт.ст. (нижняя граница) и 19,10 мм рт.ст. (верхняя граница). Общая частота реакции на лечение составила 96,46%. У 33 пациентов с сопутствующим сахарным диабетом было более выраженное снижение САД (41,09±21,43 мм рт.ст.; p<0,0001) и ДАД (24,06±18,77 мм рт.ст.; p<0,0001) со 100% частотой реакции на лечение. В этом анализе обнаружено, что 100% пациентов с сопутствующим са-харным диабетом отреагировали на лечение S(-) амлодипином снижением артериального давления, в то время как пациенты, не страдающие сахарным диабетом, отреагировали в 96,46% случаев. Эти данные важны с той точки зрения, что примерно у 60% пациентов с сахарным диабетом в возрасте после 75 лет развивается гипертензия. Жесткий контроль над АД у пациентов с диабетом приносит выраженную клиническую пользу. Также в данном исследовании не было выявлено периферических отеков. Таким образом, S(-)амло-ди--пин расценен, как безопасный и эффективный препарат для лечения гипертензии у пациентов пожилого возраста.
Не менее интересен российский опыт применения S(-)амлодипина. Так, в рандомизированном сравнительном клиническом исследовании S(-)амлодипина 2,5 мг (S-Нумло) и оригинального препарата, содержащего рацемический амлодипин в дозе 5 мг, на базе ФГУ Государственного Научно-Исследовательского Центра профилактической медицины под руководством акад. РАМН, профессора Р.Г. Оганова, также было подтверждено преимущество S(-)амлодипина . В исследование было включено 36 больных с умеренной и мягкой АГ, из них 8 мужчин и 28 женщин. В течение 8 недель одна группа получала 2,5 мг S(-)амлодипина, а контрольная группа получала 5 мг рацемического амлодипина. Через 4 недели терапии было отмечено, что S(-)амлодипин 2,5 мг эффективнее снижает АД, чем рацемический амлодипин 5 мг (рис. 2), а через 8 недель терапии гипотензивное действие S(-)амлодипина 2,5 мг и рацемического амлодипина 5 мг было сравнимо. Также отмечалась большая безопасность применения S(-)амлодипина.
В другом рандомизированном клиническом исследовании сравнивалась эффективность и безопасность S(-)амлодипина-2,5 мг и оригинального рацемического амлодипина-5 мг в лечении 1 степени артериальной гипертензии . В основную группу, принимающую S(-)амлодипин-2,5 мг, было включено 43 больных с артериальной гипертензией I степени: 19 мужчин (44,2%) и 24 женщины (55,8%). Средний возраст пациентов составил 51,90±3,87 лет. В контрольную группу, принимающую рацемический амлодипин 5 мг, было включено 43 больных с артериальной гипертензией I степени: 21 мужчина (48,8%) и 22 женщины (51,2%). Средний возраст пациентов составил 52,88±3,67 лет. Результаты данного исследования позволяют сделать вывод, что S(-)амло-дипин у больных мягкой и умеренной АГ надежно контролирует уровень АД в течение суток, достоверно снижает среднесуточные показатели САД и ДАД, тем самым предотвращая риск развития сосудистых катастроф. Фармакокинетические методы исследования показали, что при приеме препарата S(-)амлодипин однократно в сутки в дозе 2,5 мг в крови создается максимальная равновесная концентрация, сопоставимая с максимальной равновесной концентрацией, полученной при приеме рацемического амлодипина в дозе 5 мг однократно.
При применении S(-)амлодипина в лечении артериальной гипертензии, препарат хорошо переносится пациентами. Монотерапия S(-)амлодипином не вызывает активации симпато-адреналовой системы, не влияет на метаболизм сахара и общего холестерина, не повышает уровень креатинина в крови, что позволяет назначать этот препарат при лечении АГ у больных сахарным диабетом, атерогенной дислипидемией, почечной недостаточностью. При сравнении с рацемическим амлодипином препарат имеет более выраженный антигипертензивный эффект через 4 недели применения, минимальный риск развития периферических отеков, оказывает минимальную нагрузку на печень, обладает метаболической нейтральностью, клинической предсказуемостью и высокой приверженностью к лечению.
Препарат S(-)нумло зарегистрирован в России компанией Актавис под названием ЭсКорди Кор. ЭсКорди Кор - первый чистый левовращающий изомер в России, дозировка 2,5 и 5 мг №30, показал себя как высокоэффективное и безопасное лекарственное средство для лечения артериальной гипертонии.

Литература
1. Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Blood pressure, stroke and CHD. Part 1. Prolonged differences in blood pressure: Prospective Observational studies collected for the regression dilution bias // Lancet. - 1990. - Vol. 335. - P. 765-774.
2. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension // Lancet. - 1997. - Vol. 350. - P. 757-764.
3. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Blood pressure dependent and independent effects of antihypertensive treatment on clinical events in the VALUE Trial // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 2049-2051.
4. Nayler WG. Pharmacological aspects of calcium antagonism. Short term and long term benefits. Drugs 1993;46 (Suppl) 2:40-7.
5. Mason RP, Mason PE. Critique of a biologic mechanism linking calcium antagonists to increased risk for cardiovascular events in diabetes. Am J Cardiol. 1998 12;82(9B):29R(+) 31R.
6. Abernethy DR, Soldatov NM. Structure-functional diversity of human L-type Ca2+ channel: perspectives for new pharmacological targets. J Pharmacol Exp Ther 2002;300(3):724-8.
7. Laurence DR etal. Arterial Hypertension, Angina Pectoris’ Myocardial information. Clinical Pharmacology eighth edition, Churchill Livingstone 1997: pp 425 - 457.
8. Webster J, Robb OJ, Jeffers TA, et al. Once daily Amlodipine in the treatment of mild to moderate hypertension. Br J Clin
9. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double-blind Anti-Ischemia Program in Europe (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994; 15; 24(6):1460-7.
10. Ch. Satoskar R.S. et al. Pharmaco¬therapy of Hypertension. In Pharmacology and Pharmacotherapeutics, Popular Prakashan. pp 386 - 417.
11. Ohmori M, Arakawa M, Harada K et al. Stereoselective pharmacokinetics of Amlodipine in elderly hypertensive patients. American Journal of Therapeutics 2003; 10:29-31.
12. Burges RA, Gardiner DG, Gwilt M, et al Calcium channel blocking properties of amlodipine in vascular smooth muscle and cardiac muscle in vitro: evidence for voltage modulation of vascular dihydropyridine receptors. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 9(1):110-9
13. SESA study — Safety and efficacy of S(-)Amlodipine. JAMA-India. 2 (8): 87-92, August 2003.
14. Rocha E. et al — Isolated systolic hypertension—epidemiology and impact in clinical practice. Rev Port Cardiol. 22(l):7-23, 2003 Jan.
15. Alam M.G. — Systolic blood pressure is the main etiology for poorly controlled hypertension. Am J Hypertens. 16(2): 140-143, 2003, Feb.
16. Grimm R.H. Jr et al -Amlodipine versus chlorthalidone versus placebo in the treatment of stage I isolated systolic hypertension. Am J Hypertens. 15(1 Pt 1):31- 36, Jan 2002.
17. Kannel W.B. — Prevalence and implications of uncontrolled systolic hypertension. Drugs Aging.20(4):277-286, 2003.
18. Webster J. et al — a comparison of amlodipine with enalapril in the treatment of isolated systolic hypertension. Br J Clin Pharmacol. 35(5):499-505, May 1993.
19. Benetos A. et al — Efficacy, safety, and effects on quality of life of bisoprolol/hydrochlorothiazide versus amlodipine in elderly patients with systolic hypertension. Am Heart J. 14O(4):E11, Oct 2000.
20. Volpe M. et al — Comparison of the blood pressure- lowering effects and tolerability of Losartan - and Amlodipine-based regimens in patients with isolated systolic hypertension. Clin Ther. 25(5): 1469-1489,May 2003.
21. Malacco E. et al — A randomized, double-blind, active-controlled, parallel-group comparison of valsartan and amlodipine in the treatment of isolated systolic hypertension in elderly patients: the Val-Syst study. Clin Ther. 25 (ll):2765-2780, Nov 2003.
22. Филиал «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН Академик РАМН Кукес В.Г. Отчет о результатах сравнительного клинического исследования «С-НУМЛО». Москва 2006.
23. Отчет о проведении клинического исследования, ФГУ «ГНИЦ ПМ Росздрава» под руководством акад РАМН Оганова Р.Г., 2006 год

Главная » Елена Березовская » Новое слово в кардиологии — левовращающие изомеры. Виды, форма выпуска и состав