Частная технология растворов для инъекций. Технология изготовления растворов для инъекций Растворы для инъекций типовая технологическая схема

Введение

1. Инъекционные формы, их характеристика

1.1 Преимущества и недостатки инъекционного введения

1.2 Требования к инъекционным лекарственным формам

1.3 Классификация инъекционных растворов

2. Технология инъекционных растворов в условиях аптеки

2.1 Приготовление инъекционных растворов без стабилизаторов

2.2 Приготовление инъекционных растворов со стабилизатором

2.3 Приготовление физиологических растворов в аптечных условиях

Заключение

Список литературы

Введение

В современных условиях производственная аптека - рациональное и экономически выгодное звено в организации лечебного процесса. Основная ее задача - наиболее полное, доступное и своевременное удовлетворение потребностей стационарных больных в лекарственных средствах, дезинфекционных растворах, перевязочных материалах и т.д.

Неотъемлемым элементом полноты и доступности лекарственной помощи является наличие в аптеках, помимо готовых лекарственных средств, экстемпоральных лекарственных форм. В основном это лекарственные средства, которые не производятся фармпредприятиями.

На долю инфузионных растворов приходится 65% всех экстемпорально приготовленных форм: растворы глюкозы, натрия хлорида, калия хлорида разной концентрации, аминокапроновая кислота, натрия гидрокарбонат и т.д.

Удельный вес инъекционных растворов в экстемпоральной рецептуре хозрасчетных аптек составляет около 15%, а в аптеках лечебно-профилактических учреждений достигает 40-50% .

Инъекционные растворы – это лекарства, вводимые в организм при помощи шприца с нарушением целостности кожных и слизистых покровов, являются сравнительно новой лекарственной формой.

Идея введения лекарственных веществ через нарушенный кожный покров возникла в 1785 г., когда врач Фуркруа с помощью специальных лезвий (скарификаторов) делал на коже насечки и в полученные ранки втирал лекарственные вещества.

Впервые подкожное впрыскивание лекарств было осуществлено в начале 1851 г. русским врачом Владикавказского военного госпиталя Лазаревым. В 1852 г. Правацем был предложен шприц современной конструкции. Начиная с этого времени, инъекции стали общепризнанной лекарственной формой.

1. Инъекционные формы, их характеристика

1.1 Преимущества и недостатки инъекционного введения

Необходимо отметить следующие преимущества эстемпорального производства инъекционных лекарственных форм по сравнению с использованием готовых лекарственных форм:

Обеспечение быстрого терапевтического эффекта;

Возможность изготовления лекарства для конкретного больного с учетом веса, возраста, роста и т.д. по индивидуальным прописям;

Возможность точно дозировать лекарственное вещество;

Вводимые лекарственные вещества поступают в кровяное русло, минуя такие защитные барьеры организма, как желудочно-кишечный тракт и печень, способные изменять, а иногда и разрушать лекарственные вещества;

Возможность ввести лекарственные вещества больному, находящемуся в бессознательном состоянии;

Краткость времени между приготовлением и использованием лекарственного средства;

Возможность создания больших запасов стерильных растворов, что облегчает и ускоряет их отпуск из аптек;

Отсутствие необходимости коррекции вкуса, запаха, цвета лекарственной формы;

Более низкая стоимость по сравнению с препаратами промышленного производства.

Но инъекционное введение лекарственных средств, помимо преимуществ имеет и отрицательные стороны:

При введении жидкостей через поврежденный покров кожи в кровь легко могут попасть патогенные микроорганизмы;

Вместе с раствором для инъекций в организм может быть введен воздух, вызывающий эмболию сосудов или расстройство сердечной деятельности;

Даже незначительные количества посторонних примесей могут оказать вредное влияние на организм больного;

Психоэмоциональный аспект, связанный с болезненностью инъекционного пути введения;

Инъекции лекарств могут осуществляться только квалифицированными специалистами.

1.2 Требования к инъекционным лекарственным формам

К лекарственным формам для инъекций предъявляются следующие требования: стерильность, отсутствие механических примесей, стойкость, апирогенность, к отдельным инъекционным растворам - изотоничность, что указывается в соответствующих статьях или рецептах .

Парентеральное применение препаратов предполагает нарушение кожного покрова, что связано с возможным инфицированием патогенными микроорганизмами и введением механических включений.

Стерильность инъекционных растворов, приготовляемых в условиях аптеки, обеспечивается в результате неукоснительного соблюдения правил асептики, а также стерилизации этих растворов. Стерилизацией, или обеспложиванием, называется полное уничтожение в том или ином объекте жизнеспособной микрофлоры.

Асептические условия производства лекарственных препаратов – это комплекс технологических и гигиенических мероприятий обеспечивающих защиту продукта от попадания в него микроорганизмов на всех этапах технологического процесса.

Асептические условия необходимы при изготовлении термолабильных препаратов, а также малоустойчивых систем – эмульсий, взвесей, коллоидных растворов, то есть препаратов, не подвергаемых стерилизации.

Также не меньшую роль играют соблюдение правил асептики при приготовлении лекарственных препаратов выдерживающих термическую стерилизацию, так как этот метод стерилизации не освобождает продукт от погибших микроорганизмов и их токсинов, что может привести к пирогенной реакции при инъекции такого препарата.

Отсутствие механических примесей . Все инъекционные растворы не должны содержать каких-либо механических примесей и должны быть совершенно прозрачными. В инъекционном растворе могут содержаться частицы пыли, волокна материалов, используемых для фильтрования, любые иные твердые частицы, которые могут попасть в раствор из посуды, в которой он готовится. Главная опасность наличия в инъекционном растворе твердых частиц - возможность закупорки сосудов, которая может вызвать смертельный исход в случае, если закупоренными окажутся сосуды, питающие сердце или продолговатый мозг.

Источниками механических загрязнений могут быть некачественная фильтрация, технологическое оборудование, особенно его трущиеся детали, окружающий воздух, персонал, некачественно подготовленные ампулы.

Из этих источников в продукт могут попасть микроорганизмы, частички металла, ржавчины, стекла, древесные резины, угля, золы, крахмала, талька, волокна, асбеста.

Апирогенность . Апирогенностью называется отсутствие в инъекционных растворах продуктов метаболизма микроорганизмов - так называемых пирогенных веществ, или пирогенов. Свое название пирогены (от лат. руг - жар, огонь) получили за способность вызывать повышение температуры при попадании в организм, возможно иногда падение артериального давления, озноб, рвота, понос.

В производстве инъекционных препаратов от пирогенов освобождаются различными физико-химическими методами – путем пропускания раствора через колонки с активированным углем, целлюлозой, мембранные ультрафильтры.

В соответствии с требованиями ГФХ инъекционные растворы не должны содержать пирогенных веществ. Для обеспечения этого требования инъекционные растворы готовят на апирогенной воде для инъекций (или маслах) с использованием медикаментов и других вспомогательных веществ, не содержащих пирогенов .

1.3 Классификация инъекционных растворов

Лекарственные средства для парентерального применения классифицируются следующим образом:

Инъекционные лекарственные средства;

Внутривенные инфузионные лекарственные средства;

Концентраты для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств;

Порошки для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств;

Имплантаты.

Инъекционные лекарственные средства - это стерильные растворы, эмульсии или суспензии. Растворы для инъекций должны быть прозрачными и практически свободными от частиц. Эмульсии для инъекций не должны обнаруживать признаков расслоения. Суспензия для инъекций при взбалтывании должна быть достаточно стабильной для того, чтобы обеспечить необходимую дозу при введении.

Внутривенные инфузионные лекарственные средства - это стерильные водные растворы или эмульсии с водой в качестве дисперсионной среды; должны быть свободны от пирогенов и обычно изотоничны крови. Предназначаются для применения в больших дозах, поэтому не должны содержать никаких антимикробных консервантов.

Концентраты для инъекционных или внутривенных инфузионных лекарственных средств – это стерильные растворы, предназначенные для инъекций или инфузий. Концентраты разводят до указанного объема и после разведения полученный раствор должен соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным лекарственным средствам.

Порошки для инъекционных лекарственных средств представляют собой твердые стерильные вещества, помещенные в контейнер. При встряхивании с указанным объемом соответствующей стерильной жидкости они быстро образуют или прозрачный, свободный от частиц раствор, или однородную суспензию. После растворения они должны соответствовать требованиям, предъявляемым к инъекционным лекарственным средствам .

Имплантаты представляют собой стерильные твердые лекарственные средства, имеющие подходящие для парентеральной имплантации размеры и форму, и высвобождающие действующие вещества в течение длительного периода времени. Они должны быть упакованы в индивидуальные стерильные контейнеры.

2. Технология инъекционных растворов в условиях аптеки

В соответствии с указаниями ГФХ, в качестве растворителей для приготовления инъекционных растворов применяют воду для инъекций, персиковое и миндальное масла. Вода для инъекций должна отвечать требованиям статьи № 74 ГФХ. Персиковое и миндальное масла должны быть стерильными, а их кислотное число не превышать 2,5.

Инъекционные растворы должны быть прозрачными. Проверку производят при просмотре в свете рефлекторной лампы и обязательном встряхивании сосуда с раствором.

Инъекционные растворы готовят массо-объемным способом: лекарственное вещество берут по массе (весу), растворитель - до требуемого объема.

Количественное определение лекарственных веществ в растворах производят согласно указаниям в соответствующих статьях. Допустимое отклонение содержания лекарственного вещества в растворе не должно превышать ±5% от указанного на этикетке, если в соответствующей статье нет другого указания.

Исходные лекарственные препараты должны удовлетворять требования ГФХ. Кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, гексаметилентетрамин, натрия цитрат, а также магния сульфат, глюкоза, кальция глюконат и некоторые другие должны употребляться в виде сорта «для инъекций», обладающего повышенной степенью чистоты.

Во избежание загрязнения пылью, а вместе с ней и микрофлорой препараты, употребляемые для приготовления инъекционных растворов и асептических лекарств, хранят в отдельном шкафу в небольших банках, закрытых притертыми стеклянными пробками, защищенными от пыли стеклянными колпачками. При наполнении этих сосудов новыми порциями препаратов банка, пробка, колпачок должны каждый раз подвергать тщательному мытью и стерилизации.

Не допускается одновременное приготовление нескольких инъекционных лекарств, содержащих различные ингредиенты или одинаковые ингредиенты, но в различных концентрациях, а также одновременное приготовление инъекционного и какого-либо другого лекарства.

На рабочем месте при изготовлении инъекционных лекарств не должно находиться никаких штангласов с лекарственными препаратами, не имеющими отношения к приготовляемому лекарству.

В аптечных условиях особое значение приобретает чистота посуды для приготовления инъекционных лекарств. Для мойки посуды применяют разведенный в воде в виде взвеси 1:20 порошок горчицы, а также свежеприготовленный раствор перекиси водорода 0,5-1% с добавлением 0,5-1% моющих средств («Новость», «Прогресс», «Сульфанол» и другие синтетические моющие средства) или смесь 0,8-1% раствора моющего средства «Сульфанол» и тринатрийфосфата в соотношении 1:9.

Посуду вначале замачивают в моющем растворе, нагретом до 50-60 °С, в течение 20-30 мин, а сильно загрязненную - до 2 ч и более, после чего тщательно моют и ополаскивают сначала несколько (4-5) раз водопроводной водой, а затем 2-3 раза дистиллированной водой. После этого посуду стерилизиуют в соответствии с указаниями ГФХ.

Ядовитые вещества, необходимые для приготовления инъекционных лекарств, взвешиваются рецептаром-контролером в присутствии ассистента и немедленно используются последним для приготовления лекарства. Получая ядовитое вещество, ассистент обязан убедиться в соответствии наименования штангласа назначению в рецепте, а также в правильности набора гирь и взвешивания.

На все без исключения инъекционные лекарства, приготовленные ассистентом, последний обязан немедленно составить контрольный паспорт (талон) с точным указанием названий взятых ингредиентов лекарства, их количеств и личной подписью.

Все инъекционные лекарства до стерилизации должны подвергаться химическому контролю на подлинность, а при наличии химика-аналитика в аптеке - и количественному анализу. Растворы новокаина, атропина сульфата, кальция хлорида, глюкозы и изотонический раствор натрия хлорида при любых обстоятельствах в обязательном порядке подлежат качественному (идентификация) и количественному анализу.

Во всех случаях инъекционные лекарства должны приготавливаться в условиях максимально ограниченного загрязнения лекарства микрофлорой (асептические условия). Соблюдение этого условия обязательно для всех инъекционных лекарств, в том числе проходящих заключительную стерилизацию.

Правильная организация работы по приготовлению инъекционных лекарств предполагает заблаговременное обеспечение ассистентов достаточным набором простерилизованной посуды, вспомогательных материалов, растворителей, мазевых основ и т. п.

2.1 Приготовление инъекционных растворов без стабилизаторов

Приготовление инъекционных растворов без стабилизаторов складывается из следующих последовательных операций:

Расчет количества воды и сухих лекарственных веществ;

Отмеривание необходимого количества воды для инъекций и отвешивание лекарственных веществ;

Растворение;

Подготовка флакона и укупорочных средств;

Фильтрование;

Оценка качества инъекционного раствора;

Стерилизация;

Оформление к отпуску;

Оценка качества.

Rp.: Solutionis 25% 30ml

Da. Signa: по 1мл внутримышечно 3 раза в день

Выписан раствор вещества, хорошо растворимого в воде, для парентерального применения.

Расчеты.

Анальгина 7,5

Воды для инъекций

30 – (7,5х0.68) = 34,56мл

0,68 – коэффициент увеличения объема анальгина

Технология.

Создание асептических условий достигается приготовлением инъекционных лекарственных средств из стерильных медикаментов, в стерильной посуде и в специально оборудованном помещении. Однако асептика не может гарантировать полную стерильность растворов, поэтому они в дальнейшем подвергаются стерилизации.

При расчете количества воды для инъекций необходимо учитывать, что концентрация анальгина превышает 3% и поэтому необходимо учитывать коэффициент увеличения объема.

В асептическом блоке в стерильной подставке в 34,65мл свежеперегнанной воды для инъекций растворяют 7,5г анальгина. Приготовленный раствор фильтруют через двойной стерильный бензольный фильтр с комочком длинноволокнистой ваты. Можно для фильтрации использовать стеклянный фильтр №4. раствор фильтруют в стерильный флакон объемом 50мл из нейтрального стекла.

Укупоривают флакон стерильной резиновой пробкой и обкатывают металлическим колпачком. Проверяют раствор на прозрачность, отсутствие механических включений, цветность. Затем раствор стерилизуют в автоклаве при 120°С 8 минут. После стерилизации и охлаждения раствор передают на контроль повторно.

Флакон прозрачного стекла укупорен герметично резиновой пробкой «под обкатку», наклеивают номер рецепта и этикетки: «Для инъекций», «Стерильно», «Хранить в прохладном и защищенном от света месте», «Беречь от детей».

Дата № рецепта

Injectionibus 43,65

Простерилизовано

Приготовил

Проверил

2.2 Приготовление инъекционных растворов со стабилизатором

При изготовлении инъекционных растворов необходимо принимать меры к обеспечению сохранности лекарственных веществ.

Стабильность - это неизменность свойств содержащихся в растворах лекарственных веществ - достигается подбором оптимальных условий стерилизации, использованием консервантов, применением стабилизаторов, соответствующих природе лекарственных веществ. Несмотря на многообразие и сложность процессов разложения лекарственных веществ, наиболее часто имеют место гидролиз и окисление.

Лекарственные вещества, требующие стабилизации их водных растворов, можно разделить на три группы:

1) соли образованные сильными кислотами и слабыми основаниями;

2) соли, образованные сильными основаниями и слабыми кислотами;

3) легкоокисляющиеся вещества.

Стабилизация растворов солей сильных кислот и слабых оснований (соли алкалоидов и азотистых оснований) осуществляется добавлением кислоты. Водные растворы таких солей вследствие гидролиза имеют слабокислую реакцию. При тепловой стерилизации и хранении таких растворов рН повышается ввиду усиления гидролиза, сопровождающегося уменьшением концентрации водородных ионов. Сдвиг рН раствора приводит к гидролизу солей алкалоидов с образованием мало растворимых оснований, которые могут выпадать в осадок.

Прибавление к растворам солей сильных кислот и слабых оснований свободной кислоты подавляет гидролиз и таким образом обеспечивает стабильность инъекционного раствора. Количество кислоты, необходимое для стабилизации растворов солей, зависит от свойств вещества, а также оптимальной границы рН раствора (обычно рН 3,0-4,0). 0,1 н раствор хлористоводородной кислоты используют для стабилизации растворов дибазола, новокаина, спазмолитика, совкаина, атропина сульфата и др .

Rp.: Solutionis Dibazoli 1% 50ml

Da. Signa: по 2 мл 1 раз в день подкожно

Выписана жидкая лекарственная форма для инъекционного применения, представляющая собой истинный раствор, в состав которого входит вещество группы Б.

Расчеты.

Дибазола 0,5

Раствора кислоты

хлористоводородной 0,1 и

Воды для инъекций до 50 мл

Технология

В рецепте пописан раствор для подкожного введения, в состав которого входит вещество, трудно растворимое в воде. Инъекционные растворы дибазола нуждаются в стабилизации 0,1н хлористоводородной кислоты.

В асептических условиях в стерильной мерной колбе емкостью 50мл в части воды для инъекций растворяют 0,5г дибазол, добавляют 0,5 0,1н раствора хлористоводородной кислоты м доводят водой до метки. приготовленный раствор фильтруют в склянку для отпуска емкостью 50мл из нейтрального стекла через двойной стерильный беззольный фильтр с подложенным комочком длинноволокнистой ваты.

Флакон укупоривают и проверяют раствор на отсутствие механических примесей, для чего склянку переворачивают вверх дном и просматривают в проходящем свете на черно-белом фоне. Если при просмотре обнаруживаются механические частицы, операцию фильтрации повторяют. Затем горловину склянки с пробкой обвязывают стерильной и еще влажной пергаментной бумагой с удлиненным концом 3х6см, на котором ассистент должен сделать запись графитным карандашом о входящих ингредиентах и их количестве, и поставить личную подпись.

Склянку мс приготовленным раствором помещают в бикс и стерилизуют при 120°С 8 минут. После охлаждения раствор передают на контроль.

Дата № рецепта

Solutionis acidi

Hidrychloridi 0,1 № 50ml

Объем 50мл

Простерилизовано

Приготовил

Проверил

Стабилизация солей сильных оснований и слабых кис лот осуществлется добавлением щелочи или натрия гидрокарбоната. Растворы солей, образованных сильными основаниями и кислотами, диссоциируют с образованием слабодиссоциирующей кислоты, что влечет к уменьшению свободных ионов водорода, а, как следствие, к увеличению рН раствора. Для подавления гидролиза подобных растворов солей необходимо добавить щелочь. К числу солей, стабилизируемых едким натрием или натрия гидрокарбонатом, относятся: никотиновая кислота, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, натрия нитрит.

Стабилизация растворов легковоспламеняющихся веществ . К легкоокисляющимся лекарственным веществам следует отнести аскорбиновую кислоту, натрия салицилат, сульфацил натрия, стрептоцид растворимый, аминазин и др.

Для стабилизации этой группы препаратов используют антиоксиданты - вещества, обладающие большим окислительно-восстановительным потенциалом, чем стабилизируемые лекарственные вещества. К этой группе стабилизаторов относятся: сульфит и метабисульфит натрия, ронгалит, аскорбиновая кислота и др. Другая группа антиоксидантов способна связывать ионы тяжелых металлов, катализирующих окислительные процессы. К ним относятся этилендиаминтетрауксусная кислота, трилон Б и др.

Растворы ряда веществ не могут приобрести необходимую устойчивость при использовании какой-либо одной формы защиты. В этом случае прибегают к комбинированным формам защиты. Комбинированную защиту используют для растворов сульфацила натрия, адреналина гидрохлорида, глюкозы, аскорбиновой кислоты и некоторых других веществ.

2.3 Приготовление физиологических растворов в аптечных условиях

Физиологическими называются растворы, которые по составу растворённых веществ способны поддерживать жизнедеятельность клеток, переживающих органов и тканей, не вызывая существенных сдвигов физиологического равновесия в биологических системах. По своим физико-химическим свойствам такие растворы и примыкающие к ним кровезамещающие жидкости весьма близки к плазме человеческой крови. Физиологические растворы обязательно должны быть изотоничными, содержать хлориды калия, натрия, кальция и магния в соотношениях и количествах, характерных для кровяной сыворотки. Очень важна их способность сохранять постоянство концентрации водородных ионов на уровне, близком к рН крови (~7,4), что достигается введением в их состав буферов.

Большинство физиологических растворов и кровезамещающих жидкостей для обеспечения лучшего питания клеток и создания необходимого окислительно-восстановительного потенциала обычно содержат глюкозу, а также некоторые высокомолекулярные соединения.

Наиболее распространенными физиологическими растворами являются жидкость Петрова, раствор Тироде, раствор Рингера - Локка и ряд других. Иногда физиологическим условно называют 0,85% раствор натрия хлорида, применяющийся в виде вливаний под кожу, в вену, в клизмах при кровопотерях, интоксикациях, при шоке и т. д., а также для растворения ряда медикаментов при инъекционном введении.

Rp.: Natrii chloride 8,0

Kalii chloride 0,2

Calcii chloride 0,2

Natrii hydrpcarbonatis 0,2

M. Sterilisetur!

Выписана жидкая лекарственна форма для внутривенного, а также для введения в клизмах при больших потерях жидкости организмом и при интоксикации. Лекарственная форма является истинным раствором, в состав которого не входят вещества списка А и Б.

Расчеты

Натрия хлорида 8,0

Кальция хлорида 0,2

Натри гидрокарбоната 0,2

Глюкозы 1,0

Воды для инъекций 1000мл

Технология

В прописи представлены вещества, которые хорошо растворяются прописанном количестве воды. Раствор Рингера-Локка готовят путем последовательного растворения солей и глюкозы в 1000мл воды (количествр сухих ингредиентов менее 3%). При этом необходимо избегать сильного встряхивания для того, чтобы предотвратить потерю углекислоты при добавлении натрия гидрокарбоната. После растворения веществ раствор фильтруют, разливают во флаконы для кровозаменителей.

Стерилизацию проводят в паровых стерилизаторах при 120°С в течение 12-14 мин. При изготовлении и стерилизации этого раствора допустимо совместное присутствие натрия гидрокарбоната и кальция хлорида, так как суммарное содержание ионов кальция очень незначительно (не превышает 0,005%) и не может вызвать помутнения раствора. Вскрывать флаконы разрешается только по истечении 2часов после стерилизации. Срок годности раствора, приготовленного в аптеке, 1 месяц.

Дата № рецепта

Aquae pro injectionibus 1000ml

Natrii chloride 8,0

Kalii chloride 0,2

Сalcii chloride 0,2

Объем 1000мл

Простерилизовано!

Проиготовил

Проверил

Заключение

В настоящее время проводится большая работа по совершенствованию изготовления инъекционных растворов.

1. Разрабатываются новые способы и аппараты для получения воды для инъекций высокого качества.

2. Изыскиваются возможности обеспечения необходимых асептических условий изготовления, позволяющих выполнить требования стандарта GMR.

3. Расширяется ассортимент моющих, дезинфицирующих и моющедезинфицирующих средств.

4. Совершенствуется технологический процесс, используются современные производственные модули, разрабатываются новые современные приборы и аппараты (мерники-смесители, фильтрующие установки, установки ламинарного потока воздуха, стерилизующие аппараты, приборы для контроля отсутствия механических включений и др.).

5. Совершенствуется качество исходных субстанций, растворителей, расширяется ассортимент стабилизаторов различного назначения.

6. Расширяются возможности внутриаптечной заготовки растворов.

7. Совершенствуются методы оценки качества и безопасности инъекционных растворов.

8. Внедряются новые вспомогательные материалы, упаковочные и укупорочные средства.

Список литературы

1. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. - М.: Бионика, 2002. - 357 с.

2.Беседина И.В., Грибоедова А.В., Корчевская В.К. Совершенствование условий приготовления инъекционных растворов в аптеке с целью обеспечения их апирогенности // Фармация.- 1988.- №2.- с. 71-72.

3. Беседина И.В., Карчевская В.В. Оценка чистоты инъекционных растворов аптечного изготовления в процессе применения // Фармация.- 1988.- №6.- с. 57-58.

4. Губин М.М. Проблемы изготовления инъекционных растворов в производственных аптеках // Фармация. – 2006. - №1.

5. Молдовер Б.Л. Асептически изготовляемые лекарственные формы Санкт-Петербург, 1993.

6. Предварительная и стерилизующая фильтрация инъекционных растворов, парентеральных препаратов большого объёма. http://www.septech.ru/items/70

7. Сбоев Г.А., Краснюк И.И. Проблемы гармонизации аптечной практики c международной системой фармацевтической помощи. // Ремедиум. 30.07.2007 г.

8. Современные аспекты технологии и контроля качества стерильных растворов в аптеках / Под ред. М.А.Алюшина. – М.: Всесоюз. Центр науч.-фармац. информ. ВО Союзфармация, 1991. – 134с.

9. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. – М.: АстраФарм-Сервис, 1997. – 1166 с.

10. Ушкалова Е.А. Фармакокинетические лекарственные взаимодействия //Новая аптека. - 2001. - № 10. - С.17-23.

Инъекционные растворы должны быть прозрачными. Проверку производят при просмотре в свете рефлекторной лампы и обязательном встряхивании сосуда с раствором. Испытание растворов для инъекций на отсутствие механических загрязнений осуществляют согласно специальной инструкции, утвержденной Министерством здравоохранения СССР.

Количественное определение лекарственных веществ в растворах производят согласно указаниям в соответствующих статьях. Допустимое отклонение содержания лекарственного вещества в растворе не должно превышать ±5% от указанного на этикетке, если в соответствующей статье нет другого указания.

Во избежание загрязнения пылью, а вместе с ней и микрофлорой препараты, употребляемые для приготовления инъекционных растворов и асептических лекарств", хранят в отдельном шкафу в небольших банках, закрытых притертыми стеклянными пробками, защищенными от пыли стеклянными колпачками. При наполнении этих сосудов новыми порциями препаратов банка, пробка, колпачок должны каждый раз подвергать тщательному мытью и стерилизации.

Ядовитые вещества, необходимые для приготовления инъекционных лекарств, взвешиваются рецептаром-контролером в присутствии ассистента и немедленно используются последним для приготовления лекарства. Получая ядовитое вещество, ассистент обязан убедиться в соответствии наименования штан-гласа назначению в рецепте, а также в правильности набора гирь и взвешивания.

№ 131. Rp.: Sol. Calcii chloridi 10% 50,0 Sterilisetur! DS. Внутривенная инъекция

Для приготовления инъекционного раствора необходима простерилизованная посуда: отпускная склянка с пробкой, мерная колба, воронка с фильтром, часовое стекло или кусок стерильного пергамента в качестве крыши для воронки. Для приготовления раствора кальция хлорида для инъекций необходима также стерилизованная градуированная пипетка с грушей для отмеривания концентрированного раствора кальция хлорида (50%). Перед приготовлением раствора многократно промывают стерильной водой фильтр; фильтрованной водой промывают и ополаскивают отпускную склянку и пробку.

Отмеривают (или отвешивают) необходимое количество лекарственного вещества, смывают его в мерную колбу, добавляют небольшое количество стерильной воды, доводя затем объем раствора до метки. Приготовленный раствор фильтруют в отпускную склянку. Сосуд с раствором и воронку во время фильтрования закрывают часовым стеклом или стерильным пергаментом. Осматривают раствор на отсутствие механических примесей.

После укупорки склянки с инъекционным раствором плотно обвязывают пробку влажным пергаментом, надписывают на обвязке состав и концентрацию раствора, ставят личную подпись и стерилизуют раствор при 120 °С в течение 20 мин.

№ 132. Rp.: Sol. Glucosi 25% 200,0 Sterilisetur! DS.

Для стабилизации указанного раствора используют заранее приготовленный раствор стабилизатора Вейбеля (см. с. 300), которого добавляют к инъекционному раствору в количестве 5% независимо от концентрации глюкозы. Стабилизированный раствор глюкозы стерилизуют текущим паром в течение 60 мин.

При изготовлении инъекционных растворов глюкозы следует учитывать, что последняя содержит 1 молекулу кристаллизационной воды, поэтому глюкозы следует взять соответственно больше, используя следующее уравнение ГФХ:

где а - прописанное в рецепте количество препарата; б - содержание влаги в глюкозе, имеющейся в аптеке; х - требуемое количество глюкозы, имеющейся в аптеке.

Если анализ на влажность показывает содержание влаги в порошке глюкозы, равное 9,6%, то препарата следует взять:

а на 200 мл раствора - 55 г.

№ 133. Rp.: Sol. Cofieini-natrii benzoatis 10% 50,0 Sterilisetur! DS. По 1 мл под кожу 2 раза в день

В рецепте № 133 приведен пример раствора вещества, являющегося солью сильного основания и слабой кислоты. По указанию ГФХ (статья № 174), руководствуясь прописью для ампу-лированного раствора кофеин-бензоата натрия, используют в качестве стабилизатора 0,1 н. раствор едкого натра из расчета 4 мл на 1 л раствора. В данном случае добавляют 0,2 мл раствора едкого натра (рН 6,8-8,0). Раствор стерилизуют текучим паром в течение 30 мин.

№ 134. Rp.: 01. Camphorati 20% 100,0 Sterilisetur! DS. По 2 мл под кожу

Рецепт № 134 - пример инъекционного раствора, в котором в качестве растворителя использовано масло. Камфору растворяют в большей части теплого (40-45 °С) стерилизованного персикового (абрикосового или миндального) масла. Полученный раствор фильтруют через сухой фильтр в сухую мерную колбу и доводят маслом до метки, промывая им фильтр. Далее содержимое переводят в стерильную склянку с притертой пробкой.

Стерилизацию раствора камфоры в масле осуществляют текучим паром в течение 1 ч.

Физиологические растворы. Физиологическими называются растворы, которые по составу растворённых веществ способны поддерживать жизнедеятельность клеток, переживающих органов и тканей, не вызывая существенных сдвигов физиологического равновесия в биологических системах. По своим физико-химическим свойствам физиологические растворы и примыкающие к ним кровезамещающие жидкости весьма близки к плазме человеческой крови. Физиологические растворы обязательно должны быть изотоничными, содержать хлориды калия, натрия, кальция и магния в соотношениях и количествах, характерных для кровяной сыворотки. Очень важна их способность сохранять постоянство концентрации водородных ионов на уровне, близком к рН крови (~7,4), что достигается введением в их состав буферов.

К лекарственным формам для инъекций относятся водные и масляные растворы, суспензии и эмульсии, а также стерильные порошки и таблетки, которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением. Все эти жидкости вводятся в организм через полую иглу с нарушением целости кожных и слизистых покровов. Различают две формы такого введения жидкостей в организм - инъекция (injectio) и вливание (infusio). Различие между ними заключается в том, что первые представляют собой сравнительно небольшие количества жидкости, вводимые с помощью шприца, а вторые - большие количества жидкости, вводимые с помощью аппарата Боброва или других приспособлений. В аптечной практике обычно применяется один общий термин - инъекция.

Характеристика лекарственной формы

Виды инъекций. В зависимости от места введения различают следующие виды инъекций: внутрикожные (интракутанные) (injectiones intracutaneae). Весьма малые количества жидкости (0,2-0,5 мл) вводятся в кожу между ее наружным (эпидерма) и внутренним (дерма) слоями; подкожные (injectiones subcutaneae). Малые количества жидкости (1-2 мл) при инъекциях и менее 500 мл при вливаниях вводят в подкожную жировую клетчатку в участки, относительно бедные сосудами и нервами, главным образом в наружную поверхность плеч и подлопаточные области (при инъекциях). Всасывание происходит через лимфатические сосуды, откуда лекарственные вещества попадают в ток крови;

внутримышечные (injectiones intramusculares). Малые количества (до 50 мл) жидкости, обычно 1-5 мл, вводят в толщу мышц, преимущественно в область ягодиц, в верхненаружный квадрант, наименее богатый сосудами и нервами. Всасывание лекарственных веществ происходит через лимфатические сосуды; внутривенные (injectiones intrave nosae). Водные растворы в количестве от 1 до 500 мл и более вводят непосредственно в венозное русло, чаще в локтевую вену. Вливание больших количеств раствора проводят медленно (за 1 ч 120-180 мл). Часто оно проводится капельным методом (в этом случае раствор вводится в вену не через иглу, а через канюлю со скоростью 40-60 капель в минуту); внутриартериальные (injectiones intraarteriales). Растворы вводят обычно в бедренную или плечевую артерию. Действие лекарственных веществ в этом случае проявляется особенно быстро (через 1-2 с); центральный спинномозговой канал (injectiones intraarachnoidales, s. injectiones cerebrospinaies, s. injectiones endolumbalis). Малые количества жидкости (1-2 мл) вводят в зоне III-IV-V поясничных позвонков в подпаутинное пространство (между мягкой и паутинной оболочками).

Реже используются другие виды инъекций: подзатылочные (injectiones suboccipitales), околокорешковые (injectiones paravertebrales), внутрикостные, внутрисуставные, внутриплевральные и т. д.

Инъекционные лекарственные формы представляют собой в основной массе истинные растворы, но для инъекций могут также использоваться коллоидные растворы, суспензии и эмульсии. Внутрисосудистыми инъекциями могут быть только водные растворы. Масляные растворы вызывают эмболию (закупоривание капилляров). Для внутрисосудистых инъекций эмульсии (типа М/В) и суспензии пригодны лишь в том случае, если размеры частиц дисперсной фазы в них будут не более 1 мкм. Вазелиновое масло в качестве растворителя непригодно даже для внутримышечного и подкожного введения, поскольку образует болезненно устойчивые олеомы (масляные опухоли).

Преимущества и недостатки инъекционного способа введения. Инъекционный способ введения лекарственных форм имеет ряд преимуществ. К ним относятся: быстрота действия вводимых лекарственных веществ; отсутствие разрушительного действия ферментов желудочно-кишечного тракта и печени на лекарственные вещества; отсутствие действия лекарственных веществ на органы вкуса и обоняния и раздражения желудочно-кишечного тракта; полное всасывание вводимых лекарственных веществ; возможность локализации действия лекарственного вещества (в случае применения анестезирующих веществ); точность дозирования; возможность введения лекарственной формы больному, находящемуся в бессознательном состоянии; замена крови после значительных ее потерь; возможность заготовки стерильных лекарственных форм впрок в ампулах).

К числу недостатков инъекционного способа введения лекарственных форм нужно отнести его болезненность, что особенно нежелательно в детской практике; инъекции может производить только медперсонал.

При внутривенном введении лекарственное вещество поступает немедленно и полно в большой круг кровообращения, проявляя при этом максимально возможный лечебный эффект. Таким путем определяется абсолютная биологическая доступность лекарственного вещества. Одновременно внутривенный раствор может служить стандартной лекарственной формой при определении биологической доступности лекарственных веществ, назначенных в иных лекарственных формах (относительная биологическая доступность).

Использование инъекционных лекарственных форм стало возможным в результате изыскания эффективных способов их стерилизации, изобретения прибора (шприца) для их введения и, наконец, изобретения специальных сосудов (ампул) для хранения стерильных лекарственных форм. В современной рецептуре инъекции занимают весьма значительное место, причем большей частью они отпускаются в ампулах. В аптеках лечебных учреждений инъекции составляют 30-40% всех экстемпорально изготовленных лекарственных форм.

Требования, предъявляемые к инъекционным лекарственным формам

К изготовленным инъекционным растворам предъявляются следующие требования: отсутствие механических примесей (полная прозрачность); стабильность растворов; стерильность и апирогенность; специальные требования.

Успешное выполнение указанных требований в значительной степени зависит от научно обоснованной организации труда фармацевта. Категорически запрещается одновременное изготовление на одном рабочем месте нескольких растворов для инъекций, содержащих разные вещества или одни и те же вещества, но в различных концентрациях. Изготовление растворов для инъекций не может проводиться при отсутствии данных: о химической совместимости входящих компонентов, технологии изготовления, режиме стерилизации, а также при отсутствии методов их химического контроля. Эффективной и ритмичной работе способствует рациональное размещение на рабочем месте всех подсобных (мерные колбы, цилиндры, воронки и др.) и вспомогательных (бумажные фильтры, вата, пробки и др.) материалов, которые можно легко, без усилий и лишних движений брать для работы. Сосредоточенность и точность при изготовлении инъекционных лекарственных форм особенно важны.

Отсутствие механических примесей. Полная прозрачность инъекционных растворов достигается правильно проведенной фильтрацией. Для малых количеств растворов применяется фильтрация через бумажный складчатый фильтр с подложенным ватным тампоном. Первые порции фильтрата, в которых могут иметься взвешенные обрывки волокон, возвращаются на фильтр.

Универсальны и более производительны стеклянные фильтры № 3 (размер пор 15-40 мкм), работающие под небольшим разрежением. Для фильтрования непосредственно во флаконы^ пользуются насадками (рис. 22.1). Стеклянные фильтры не обладают адсорбционными свойствами, не изменяют окраску растворов (что имеет место при фильтровании через бумагу, например, производных фенола), легко моются и стерилизуются. При большом объеме изготовления инъекционных растворов фильтрацию проводят на фильтровальных аппаратах со стеклянными фильтрами.

На отсутствие механических загрязнений профильтрованные растворы для инъекций проверяются визуально после розлива их во флаконы, а также после стерилизации. Для визуального контроля чистоты применяется устройство УК-2 (рис. 22.2). УК-2 состоит из корпуса с осветителем (1), отражателем (2) и экраном (3), которые смонтированы на основании со стойками (4). Экран может поворачиваться вокруг вертикальной оси и фиксироваться в необходимом положении. Одна рабочая поверхность экрана окрашена эмалью черного цвета, другая - белого цвета. Источником освещения служат две электрические лампочки мощностью 40-60 Вт. Растворы просматриваются невооруженным глазом. Расстояние глаз контролирующего должно быть в пределах 25 см от флакона. Контролирующий должен иметь остроту зрения 1 (компенсируется очками). В стерильных растворах для инъекций визуально не должно обнаружиться видимых механических загрязнений.

Стабильность инъекционных растворов. Под стабильностью инъекционных растворов понимается их неизменяемость по составу и количеству находящихся в растворе лекарственных веществ в течение установленных сроков хранения. Стабильность инъекционных растворов в первую очередь зависит от качества исходных растворителей и лекарственных веществ. Они должны полностью отвечать требованиям ГФХ или ГОСТ. В ряде случаев предусматривается особая очистка лекарственных веществ, предназначенных для инъекций. Это относится, в частности, к гексаметилентетрамину для инъекций. Повышенной степенью чистоты должны обладать также глюкоза, кальция глюконат, кофеин-бензоат натрия, натрия бензоат, натрия гидрокарбонат, натрия цитрат, эуфиллин, магния сульфат и некоторые другие, т. е. чем выше чистота препаратов, тем более стабильны получаемые из них растворы для инъекций.

Неизменность лекарственных веществ достигается также путем соблюдения оптимальных условий стерилизации (температура, время), использованием допустимых консервантов, позволяющих достигать необходимого эффекта стерилизации при более низкой температуре, и применением стабилизаторов, соответствующих природе лекарственных веществ.

Существенным стабилизирующим фактором в парентеральных растворах является оптимальная концентрация водородных ионов. Говоря об упаковке парентеральных растворов, указывалось, что выщелачивание из стекла растворимых силикатов и их гидролиз ведут к увеличению величины pH. Это влечет за собой разложение многих веществ, в частности выпадение в осадок оснований алкалоидов. Следовательно, для устойчивости солей алкалоидов растворы их должны иметь определенное значение pH. Установлено также, что омыление сложноэфирных групп, которые имеются в молекулах таких соединений, как атропин, кокаин, резко уменьшается со снижением величины pH. Так, при pH 4,5-5,5 растворы этих веществ можно стерилизовать не только текучим паром, но и в автоклаве. Снижения pH для достижения устойчивости требуют также растворы некоторых органопрепаратов (адреналин, инсулин), гликозидов и др.

Оптимальная концентрация водородных ионов в инъекционных растворах достигается путем добавки стабилизаторов, которые предусмотрены в фармакопейных статьях. В разобранных выше случаях для стабилизации лекарственных веществ, представляющих собой соли слабых оснований и сильных кислот, по ГФХ чаще применяется 0,1 н. раствор хлористоводородной кислоты в количестве обычно 10 мл на 1 л стабилизируемого раствора. При этом pH раствора смещается в кислую сторону до pH 3,0. Количества и концентрации растворов хлористоводородной кислоты могут варьировать.

В качестве стабилизаторов применяются и растворы щелочей (едкий натр, гидрокарбонат натрия), которые необходимо вводить в растворы веществ, представляющих собой соли сильных оснований и слабых кислот (кофеин-бензоат натрия, натрия нитрит, натрия тиосульфат и др.). В щелочной среде, создаваемой указанными стабилизаторами, реакция гидролиза этих веществ подавляется.

В ряде случаев для стабилизации легко окисляющихся веществ, например аскорбиновой кислоты, в растворы приходится вводить антиоксиданты - вещества, значительно легче окисляющиеся, чем лекарственные вещества (натрия сульфит, метабисульфит натрия и др.).

Некоторые лекарственные вещества в инъекционных растворах стабилизируются специальными стабилизаторами (например, растворы глюкозы). Сведения о составах стабилизаторов и их количествах приводятся в официнальной таблице стерилизации.

Стерильность и апирогенность. Стерильность инъекционных растворов обеспечивается точным соблюдением асептических условий изготовления, установленного метода стерилизации, температурного режима, времени стерилизации и pH среды.

Методы и условия стерилизации растворов отдельных лекарственных веществ приведены в официнальной сводной таблице стерилизации, включающей свыше 100 наименований инъекционных растворов. Стерилизацию растворов следует проводить не позже, чем через 1-1,5 ч после их изготовления. Стерилизация растворов объемом более 1 л не разрешается. Также не разрешается повторная стерилизация растворов.

Апирогенность инъекционных растворов обеспечивается точным соблюдением правил получения и хранения апирогенной воды (Aqua pro injectionibus) и правил соблюдения условий, в которых происходит изготовление инъекционных растворов.

Специальные требования, предъявляемые к инъекционным растворам. К числу специальных требований, предъявляемых к отдельным группам инъекционных растворов, относятся: изотоничность, изоионичность, изогидричность, вязкость и другие физико-химические и биологические свойства, получаемые при введении в раствор дополнительных веществ (помимо лекарственных).

Из перечисленных требований в аптечной практике чаще приходится решать вопросы, связанные с изотонированием инъекционных растворов. Под изотоническими понимаются растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма: плазмы крови, слезной жидкости, лимфы и др. Осмотическое давление крови и слезной жидкости в норме держится на уровне 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давлением называются гипотоническими, с большим - гипертоническими. Изотоничность для инъекционных растворов является весьма важным свойством. Растворы, отклоняющиеся от осмотического давления плазмы крови, вызывают резко выраженное ощущение боли, причем оно тем сильнее, чем резче осмотическая разница. Известно, что при введении анестетиков (в зубоврачебной и хирургической практике) осмотическая травма вызывает после анестезии резкую боль, длящуюся часами. Чувствительные ткани глазного яблока также требуют изотонирования применяемых растворов. Сказанное не имеет отношения к тем случаям, когда с терапевтической целью используют заведомо гипертонические растворы (например, при лечении отечности тканей применяются сильно гипертонические растворы глюкозы).

Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах можно рассчитать разными способами. Наиболее простым способом является расчет по изотоническим эквивалентам натрия хлорида.

Изотоническим эквивалентом вещества по натрия хлориду называется количество натрия хлорида, создающее в тех же условиях осмотическое давление, одинаковое с осмотическим давлением 1 г данного лекарственного вещества. Например, 1 г безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивалентен 0,18 г натрия хлорида. Это означает, что 1 г безводной глюкозы и 0,18 г натрия хлорида изотонируют одинаковые объемы водных растворов.

В ГФХ приводится таблица изотонических эквивалентов по натрия хлориду для сравнительно большого количества лекарственных веществ, которой удобно пользоваться в практической деятельности. Например, при поступлении в аптеку рецепта 22.1 по указанной таблице находят, что эквивалент дикаина по натрия хлориду равен 0,18. Одного натрия хлорида для изотонирования потребовалось бы 0,9. Имеющиеся 0,3 г дикаина эквивалентны: 0,3 х 0,18 = 0,05 г натрия хлорида. Следовательно, натрия хлорида нужно взять 0,9 - 0,05 = 0,85.

22.1.Rp.: Solutionis Dicaini 0,3:100 ml
Natrii chloridi q. s.,
ut fiat solutio isotonica
DS. По 1 мл 3 раза в день подкожно

К физиологическим и кровезамещающим растворам предъявляется ряд требований, кроме изотоничности. Эти растворы являются самой сложной группой инъекционных растворов. Физиологическими называются растворы, которые по составу растворенных веществ способны поддерживать жизнедеятельность клеток и органов и не вызывать существенных сдвигов физиологического равновесия в организме. Растворы, которые по своим свойствам максимально приближаются к плазме человеческой крови, называются кровезамещающими растворами (жидкостями) или кровезаменителями. Физиологические растворы и кровезаменители должны быть прежде всего изотоничными, но, кроме того, они должны быть изоионичными, т. е. содержать хлориды калия, натрия, кальция и магния в соотношении и количествах, типичных для сыворотки крови.

Физиологические растворы и кровезаменители, кроме изотонии и изоионии, должны также отвечать требованиям изогидрии, т. е. иметь pH раствора, равный pH плазмы крови (pH крови 7,36). При этом весьма существенно, чтобы они обладали способностью сохранять концентрацию водородных ионов на одном уровне. В крови это постоянство достигается присутствием буферов (регуляторов реакции) в виде карбонатной системы (гидрокарбонат и карбонат), фосфатной системы (первичный и вторичный фосфаты) и белковых систем, которые по своей природе являются амфолитами и могут, следовательно, удерживать и водородные, и гидроксильные ионы. По аналогии с кровью в кровезаменители и физиологические растворы вводятся соответствующие регуляторы pH среды, в результате чего они становятся изогидричными.

Физиологические растворы и кровезаменители для обеспечения питания клеток и создания необходимого окислительно-восстановительного потенциала обычно содержат глюкозу. Количество ее в крови в норме определяется 3,88-6,105 ммоль/л. Для приближения растворов по их физико-химическим свойствам к плазме крови к ним добавляют некоторые высокомолекулярные соединения. Последние необходимы для уравнения вязкости физиологического раствора с вязкостью крови. Помимо всего перечисленного, кровезамещающие жидкости должны быть лишены токсических и антигенных свойств, а также не понижать свертываемости крови и не вызывать агглютинации эритроцитов.

Частная технология инъекционных растворов

Инъекционные растворы изготавливают в массообъемной концентрации. Отвешивают необходимое количество лекарственного препарата и растворяют в мерной колбе в части воды, после чего раствор доводят водой до требуемого объема. При отсутствии мерной посуды количество воды рассчитывают, пользуясь величиной плотности раствора данной концентрации или коэффициентом увеличения объема (см табл. 8.2).

Растворы веществ, не выдерживающих стерилизацию. Асептическими условиями работы ограничиваются при изготовлении инъекционных растворов лекарственных веществ, которые не выдерживают термической стерилизации (барбамил, мединал, адреналина гидрохлорид, физостигмина салицилат, эуфиллин), или если растворы их сами по себе обладают бактерицидным действием (аминазин, дипразин, гексаметилентетрамин). В изготовлении инъекционных растворов аминазина и дипразина имеются и другие особенности, поскольку эти вещества оказывают местное раздражающее действие и вызывают дерматиты. Работа с ними должна проводиться под тягой, в резиновых перчатках и марлевых повязках; раствор для анализа следует забирать в пипетку только с помощью груши; после работы руки следует мыть без мыла только холодной водой, лучше подкисленной.

В ГФХ имеется общее указание о том, что если необходимо быстро изготовить стерильный раствор из веществ, разлагающихся при нагревании, то лекарственную форму готовят асептически с прибавлением 0,5% фенола, или 0,3% трикрезола, или на насыщенном растворе хлорбутанолгидрата. Такие растворы погружают в воду и нагревают до температуры 80° С. При этой температуре нагревание продолжают не менее 30 мин. Это указание не следует распространять на растворы гексаметилентетрамина, которые являются самостерилизующимися. Растворы, приготовленные асептически, отпускают с этикеткой «Приготовлено асептически».

22.2. Rp.: Solutionis Hexamethylentetramini 40% 100 ml
Sterilisetur!
DS. Внутривенно no 20 мл 3 раза в день

Если мерная посуда отсутствует, то производят расчет. Плотность 40% раствора гексаметилентетрамина - 1,088 г/см3, 100 мл этого раствора весят: 100 х 1,088 = 108,8 мл, следовательно, количество воды составит: 108,8 – 40 = 68,8 мл.

Другой вид расчета: коэффициент увеличения объема гексаметилентетрамина - 0,78, т. е. при растворении 1 г объем его водного раствора увеличивается на 0,78 мл; а при растворении 40 г на 0,78 х 40 = 31,2. Следовательно, воды для инъекции потребуется: 100 - 31,2 = 68,8 мл.

В простерилизованную подставку в асептических условиях отмеривают 68,8 мл воды для инъекций, отвешивают 40 г гексаметилентетрамина для инъекции, растворяют в подставке препарат. Раствор фильтруют в склянку.

Растворы эуфиллина. Эуфиллин является двойной солью очень слабой кислоты (теофиллин) и слабого основания (этилендиамин). По этой причине инъекционные растворы эуфиллина изготавливают на воде, лишенной углекислого газа. Воду кипятят непосредственно после дистилляции в течение 30 мин перед использованием. Флаконы применяются только из нейтрального стекла. Качество препарата должно отвечать дополнительным требованиям ГФХ. Инъекционные растворы эуфиллина: 12% растворы не допускают тепловой стерилизации; прописываемые 2,4% растворы можно стерилизовать текучим паром (100° С) Б течение 30 мин.

Растворы аминазина. Водные растворы аминазина (а также дипразина) легко окисляются даже при кратковременном воздействии света с образованием красноокрашенных продуктов разложения. По этой причине для получения стабильного раствора этих веществ на 1 л раствора добавляют по 1 г безводного натрия сульфита и метабисульфита, 2 г аскорбиновой кислоты и 6 г натрия хлорида. В этом растворе аскорбиновая кислота выполняет роль не лекарственного вещества, а антиоксиданта, поскольку она, окисляясь быстрее аминазина, предохраняет последний от разложения. Натрия хлорид добавляется с целью изотонирования. Лекарственная форма приготавливается в строго асептических условиях без проведения тепловой стерилизации.

Растворы веществ, выдерживающих стерилизацию. Большинство инъекционных растворов изготовляется с применением термической стерилизации. Выбор способа стерилизации зависит от степени термоустойчивости лекарственных веществ.

Растворы натрия гидрокарбоната. Назначаются 3-5% растворы для реанимации (при клинической смерти), при ацидозах, гемолизе крови, для регулирования солевого равновесия и др. Технология раствора натрия гидрокарбоната имеет свои особенности. Для получения прозрачных растворов, устойчивых в течение 1 мес хранения, необходимо: использовать натрия гидрокарбонат повышенной чистоты (х. ч. и ч. д. а. по ГОСТ 4201-79); растворение следует производить в закрытом сосуде при температуре не выше 15-20° С, избегая взбалтывания раствора. После фильтрования и анализа раствор разливают во флаконы из нейтрального стекла (укупорка - резиновые пробки под обкатку металлическими колпачками) стерилизуют текучим паром при 100° С 30 мин или при 119-121° С 8-12 мин. Во избежание разрыва флаконы заполняют раствором только на 2/3 объема; применять растворы следует после полного охлаждения (чтобы растворился выделившийся при стерилизации углекислый газ).

22.3. Rp.: Amidopyrini 2,0
Coffeini-natrii benzoatis 0,8
Novocaini 0,2
Aquae pro injectionibus 20 ml
Sterilisetur!
DS. По 1 мл 3 раза в день внутримышечно

Изготовление сложного инъекционного раствора имеет ряд особенностей. В колбу вносят амидопирин, кофеин-бензоат натрия, новокаин, приливают воду (с учетом КУО, так как количество твердых веществ составляет 15%), закрывают пробкой, погружают в кипящую водяную баню и оставляют, постепенно помешивая, до полного растворения ингредиентов. Затем прозрачный раствор выдерживают в кипящей бане еще в течение 3-5 мин. Раствор фильтруют во флакон для отпуска, герметически укупоривают и стерилизуют текучим паром 30 мин. Перед употреблением раствор проверяют на отсутствие осадка, который иногда образуется вследствие частичного выпадения амидопирина, так как по содержанию амидопирина (1:10) раствор перенасыщен (растворимость амидопирина 1:20). В случае образования осадка раствор подогревают в горячей воде до полного растворения осадка и применяют охлажденным до 36-37° С.

Разберем примеры изготовления инъекционных растворов, технология которых усложнена необходимостью стабилизации и изотонирования.

22.4. Rp.: Securinini nitratis 0,2
Salutionis Acidi hydrochlorici 0,1 N 0,5 ml
Aquae pro injectionibus ad 100 ml
Sterilisetur!
DS. По 1 мл 1 раз в день подкожно

Прописан раствор соли алкалоида, образованный слабым основанием и сильной кислотой. Стабилизатор (раствор хлористоводородной кислоты) предусмотрен прописью. Величина pH в растворе должна быть в пределах 3,5-4,5. Раствор стерилизуют текучим паром в течение 30 мин.

22.5. Rp.: Solutionis Coffeini-natrii benzoatis 10% 50 ml
Sterilisetur!
DS. По 1 мл 2 раза в день подкожно

Прописан раствор вещества, являющегося солью сильного основания и слабой кислоты. По указанию ГФХ в качестве стабилизатора добавляется 0,1 н. раствор натра едкого из расчета 4 мл на 1 л раствора. В данном случае добавляют 0,2 мл раствора натра едкого, pH 6,8-8,0. Раствор стерилизуют текучим паром в течение 30 мин.

22.6. Rp.: Solutionis Acidi ascorbinici 5% 25 ml
Sterilisetur!
DS. По 1 мл 2 раза в день внутримышечно

Прописан раствор легко окисляющегося вещества. Для стабилизации раствор изготавливают с антиоксидантом (натрия метабисульфит 0,1% или натрия сульфит 0,2%). По той же причине применяют воду свежепрокипяченную и насыщенную углекислым газом. Следует учитывать, что растворы аскорбиновой кислоты вследствие сильно кислой реакции среды при введении вызывают болевое ощущение. Для нейтрализации среды в состав раствора вводят натрия гидрокарбонат по стехиометрическому расчету. Образовавшийся натрия аскорбинат полностью сохраняет лечебные свойства аскорбиновой кислоты. При изготовлении лекарства руководствуются технологией и расчетами, приведенными в ГФХ ст. 7 “Solutio Acidi ascorbinici 5% pro injectionibus”. Стерилизуют текучим паром 15 мин.

22.7. Rp.: Solutionis Glucosi 40% 100 ml
Sterilisetur!
DS. По 20 мл 3 раза в день внутривенно

Широко и в разных концентрациях (от 5 до 40%) в назначаемых растворах глюкозы применяют стабилизатор, состоящий из смеси 0,26 г натрия хлорида и 5 мл 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты на 1 л раствора глюкозы. Для ускорения работы рекомендуется применять заранее изготовленный раствор стабилизатора, полученный по прописи: 5,2 г натрия хлорида, 4,4 мл разведенной хлористоводородной кислоты (точно 8,3%) и дистиллированной воды до 1 л. Раствор стабилизатора к растворам глюкозы добавляют в количестве 5% (независимо от концентрации глюкозы). Хлористоводородная кислота в этом стабилизаторе, нейтрализуя щелочность стекла, уменьшает опасность карамелизации глюкозы. Натрия хлорид, как считают, в месте присоединения альдегидной группы образует комплексные соединения и тем самым предупреждаются окислительно-восстановительные процессы в растворе. Стабилизированный раствор глюкозы стерилизуют текучим паром в течение 60 мин или при 119-121° С - 8 мин (при объеме до 100 мл). Растворы глюкозы являются хорошей питательной средой для микроорганизмов и обычно сильно загрязнены ими, в связи с чем необходим удлиненный срок стерилизации. Желтоватые растворы глюкозы до стерилизации необходимо взболтать с небольшим количеством активированного угля и профильтровать. При приготовлении инъекционных растворов глюкозы нужно учитывать, что она содержит кристаллизационную воду и может содержать гигроскопическую воду, поэтому ее следует брать соответственно больше, пользуясь формулой расчета, приведенной в ГФХ (ст. 311):

где а - количество безводной глюкозы, указанное в рецепте; б - процентное содержание воды в глюкозе по анализу. В нашем случае: а = 40 г; б = 10,5%; Р = 44,7 г.

Объем, занимаемый глюкозой водной, при растворении составляет 30,8 мл (КУО = 0,69).

Количество стабилизатора (раствор Вейбеля) - 5 мл. Количество воды для раствора - 100 - (5 + 30,8) = 64,2 мл.

Технология раствора: в асептических условиях в стерильной подставке растворяют 44,7 г глюкозы в 64,2 мл стерильной воды для инъекций. Раствор фильтруют в стерильный флакон, добавляют 5 мл стерильного раствора Вейбеля. Стерилизуют текучим паром в течение 60 мин.

22.8. Rp.: Olei camphorati 20% 50 ml
Sterilisetur!
DS. По 2 мл подкожно

Прописан масляный инъекционный раствор. Камфору растворяют в большей части теплого (40-45° С) стерилизованного персикового (абрикосового, миндального) масла. Фильтруют через сухой фильтр в сухую мерную колбу и доводят маслом до метки, промывая ям фильтр. После этого содержимое колбы переводят в стерильный флакон с притертой пробкой. Стерилизацию готового раствора проводят текучим паром в течение часа. Эту операцию необходимо рассматривать как гарантийную, поскольку обеспложивание среды было уже достигнуто при стерилизации масла.

Плазмозамещающие растворы. Плазмозамещающими называются растворы, предназначенные для замещения плазмы в случае острых кровопотерь, при шоке различного происхождения, нарушениях микроциркуляции, интоксикации и других процессах, связанных с нарушением гемодинамики. Их называют кровезамещающими, если такие растворы содержат форменные элементы крови (добавляется кровь). По своему назначению и функциональным свойствам плазмозамещающие растворы делятся, в основном, на группы: 1) растворы, регулирующие водно-солевое и кислотное равновесие; 2) дезинтоксикационные растворы и 3) гемодинамические растворы.

Большая часть плазмозамещающих растворов изготавливается в промышленных условиях на основе декстрана, поливинилпирролидона и поливинилового спирта и других высокомолекулярных соединений. Однако некоторые солевые растворы еще продолжают изготавливаться в аптечных условиях, преимущественно в аптеках, обслуживающих лечебные учреждения.

Изотонический раствор натрия хлорида. Содержанием натрия хлорида в значительной степени обеспечивается постоянство осмотического давления крови (7,4 атм). При значительном дефиците натрия хлорида могут развиваться спазмы гладкой мускулатуры, нарушения функции нервной системы и кровообращения и наблюдаться сгущение крови в связи с переходом воды из сосудистого русла в ткани. Водный раствор натрия хлорида, содержащего 0,9% этого вещества, имеет такое же осмотическое давление, что и кровь, в связи с чем его раствор в указанной концентрации является изотоничным по отношению к плазме крови человека. Изотонический раствор натрия хлорида часто называют «физиологическим», что неверно, поскольку он не содержит других ионов, помимо Na+ и Сl- , необходимых для сохранения физиологического состояния тканей организма. Основное применение изотонический раствор натрия хлорида находит в случае обезвоживания организма и интоксикации при различных заболеваниях (острая дизентерия, пищевая интоксикация и др.).

Изотонический раствор натрия хлорида часто является растворителем для инъекционных растворов лекарственных веществ, нуждающихся в изотонировании.

22.9. Rp.: Solutionis Natrii chloridi
isotonicae pro injectionibus 100 ml
DS. Ввести капельным методом внутривенно

Раствор изготавливают из натрия хлорида высокой чистоты (х. ч. или ч. д. а.) предварительно простерилизованного сухим жаром при 180° С в течение 2 ч на апирогенной воде. Небольшие количества (100, 200 мл) раствора удобно приготавливать из специальных таблеток натрия хлорида по 0,9 г (таблетки-навески). Стерилизуют при 1,19-1,21° С в течение 15-20 мин.

Физиологический раствор Рингера-Локка. Этот раствор изготавливают по следующей прописи:

Натрия хлорида 9,0
Натрия гидрокарбоната 0,2
Калия хлорида 0,2
Кальция хлорида 0,2
Глюкозы 1,0
Воды для инъекций до 1000 мл

Раствор Рингера-Локка обогащен ионами К+ и Са++, содержит углекислый газ, а также энергетический источник - глюкозу. Углекислый газ, поступая в кровь, возбуждает дыхательный и сосудодвигательный центры. Особенностью изготовления этого раствора является раздельное приготовление стерильного раствора натрия гидрокарбоната и стерильного раствора остальных ингредиентов. Растворы сливаются перед введением их больному. Раздельное изготовление растворов предупреждает образование осадка кальция карбоната. Изготовление растворов натрия гидрокарбоната было описано выше. Для его изготовления можно взять 500 мл апирогенной воды, остальными 500 мл воды растворяют натрия хлорид, глюкозу и хлориды калия и кальция (последний берут в форме концентрата каплями). Подготовленные растворы стерилизуют текучим паром.

Отпуск инъекционных лекарственных форм. Предупреждение ошибок

Ядовитые вещества, входящие в состав инъекционных растворов, отвешиваются рецептаром-контролером в присутствии фармацевта, который должен убедиться в соответствии и правильности массы вещества, и передаются ему для немедленного изготовления раствора.

Флаконы с подготовленными для стерилизации растворами после укупорки обвязывают пергаментной бумагой, на которой фармацевт должен сделать надпись черным графитным карандашом (не чернилами) о входящих ингредиентах и их концентрации и лично расписаться. Возможны другие виды маркировки (например, металлические жетоны). На флаконы с растворами после стерилизации фармацевт наклеивает номер, а в аптеках лечебных учреждений - этикетки и передает вместе с рецептом технологу-провизору для проверки и последующего оформления.

Все инъекционные растворы до и после стерилизации должны быть проверены на отсутствие механических включений и подвергнуты полному химическому контролю, включая определение подлинности, количественное содержание лекарственных веществ, pH среды, изотонирующие и стабилизирующие (только до стерилизации) вещества. Растворы для инъекций, изготовленные по индивидуальным рецептам или требованиям лечебно-профилактических учреждений, химически проверяются выборочно в установленном порядке.

Контроль путем опроса фармацевта проводят немедленно после изготовления инъекционных растворов. Помимо контроля растворов, технолог-провизор должен проверить температуру, при которой проводилась стерилизация, и продолжительность ее с учетом свойств стерилизуемого вещества. Технолог-провизор оформляет изготовленный инъекционный раствор к отпуску после сличения надписей на рецепте, сигнатуре и флаконе.

В-соответствии с указаниями ГФХ, в качестве растворителей для приготовления инъекционных растворов применяют воду для инъекций, персиковое и миндальное масла. Вода для инъекций должна отвечать требованиям статьи № 74 ГФХ. Персиковое и миндальное масла должны быть стерильными, а их кислотное число не превышать 2,5.

Инъекционные растворы готовят массо-объемным способом: лекарственное вещество берут по массе (весу), растворитель -- до требуемого объема.

Исходные лекарственные препараты должны удовлетворять требования ГФХ. Кальция хлорид, кофеин-бензоат натрия, гек-саметилентетрамин, натрия цитрат, а также магния сульфат, глюкоза, кальция глюконат и некоторые другие должны употребляться в виде сорта «для инъекций», обладающего повышенной степенью чистоты.

Во избежание загрязнения пылью, а вместе с ней и микрофлорой препараты, употребляемые для приготовления инъекционных растворов и асептических лекарств В соответствии с «Инструкцией по контролю качества лекарств и основными требованиями по их изготовлению в аптеках» (приказ Министерства здравоохранения СССР № 768 от 29 октября 1968 г.)., хранят в отдельном шкафу в небольших банках, закрытых притертыми стеклянными пробками, защищенными от пыли стеклянными колпачками. При наполнении этих сосудов новыми порциями препаратов банка, пробка, колпачок должны каждый раз подвергать тщательному мытью и стерилизации.

В связи с весьма ответственным способом применения и большой опасностью ошибок, которые могут быть допущены во время работы, приготовление инъекционных растворов нуждается в строгой регламентации и неукоснительном соблюдении технологии В соответствии с «Инструкцией по контролю качества лекарств и основными требованиями по их изготовлению в аптеках» (приказ Министерства здравоохранения СССР № 768 от 29 октября 1968 г.)..

В аптечных условиях особое значение приобретает чистота посуды для приготовления инъекционных лекарств. Для мойки посуды применяют разведенный в воде в виде взвеси 1:20 порошок горчицы, а также свежеприготовленный раствор перекиси водорода 0,5--1% с добавлением 0,5--1% моющих средств («Новость», «Прогресс», «Сульфанол» и другие синтетические моющие средства) или смесь 0,8--1% раствора моющего средства «Сульфанол» и тринатрийфосфата в соотношении 1:9.

Посуду вначале замачивают в моющем растворе, нагретом до 50--60 °С, в течение 20--30 мин, а сильно загрязненную -- до 2 ч и более, после чего тщательно моют и ополаскивают сначала несколько (4--5) раз водопроводной водой, а затем 2--3 раза дистиллированной водой. После этого посуду стерилизиуют в соответствии с указаниями ГФХ (статья «Стерилизация»).

Ядовитые вещества, необходимые для приготовления инъекционных лекарств, взвешиваются рецептаром-контролером в присутствии ассистента и немедленно используются последним для приготовления лекарства. Получая ядовитое вещество, ассистент обязан убедиться в соответствии наименования штан-гласа назначению в рецепте, а также в правильности набора гирь и взвешивания.

Все инъекционные лекарства до стерилизации должны подвергаться химическому контролю на подлинность, а при наличии химика-аналитика в аптеке -- и количественному анализу. Растворы новокаина, атропина сульфата, кальция хлорида, глюкозы и изотонический раствор натрия хлорида при любых обстоятельствах в обязательном порядке подлежат качественному (идентификация) и количественному анализу.

№ 131. Rp.: Sol. Calcii chloridi 10% 50,0 Sterilisetur!

DS. Внутривенная инъекция

Для приготовления инъекционного раствора необходима про-стерилизованная посуда: отпускная склянка с пробкой, мерная колба, воронка с фильтром, часовое стекло или кусок стерильного пергамента в качестве крыши для воронки. Для приготовления раствора кальция хлорида для инъекций необходима также стерилизованная градуированная пипетка с грушей для отмеривания концентрированного раствора кальция хлорида (50%). Перед приготовлением раствора многократно промывают стерильной водой фильтр; фильтрованной водой промывают и ополаскивают отпускную склянку и пробку.

№ 132. Rp.: Sol. Glucosi 25% 200,0 Sterilisetur! DS.

а- 100 х- 100 -- б

где а -- прописанное в рецепте количество препарата; б -- содержание влаги в глюкозе, имеющейся в аптеке; х -- требуемое количество глюкозы, имеющейся в аптеке.

Если анализ на влажность показывает содержание влаги в порошке глюкозы, равное 9,6%.

№ 133. Rp.: Sol. Cofieini-natrii benzoatis 10% 50,0 Sterilisetur!

DS. По 1 мл под кожу 2 раза в день

В рецепте № 133 приведен пример раствора вещества, являющегося солью сильного основания и слабой кислоты. По указанию ГФХ (статья № 174), руководствуясь прописью для ампу-лированного раствора кофеин-бензоата натрия, используют в качестве стабилизатора 0,1 н. раствор едкого натра из расчета 4 мл на 1 л раствора. В данном случае добавляют 0,2 мл раствора едкого натра (рН 6,8--8,0). Раствор стерилизуют текучим паром в течение 30 мин.

№ 134. Rp.: 01. Camphorati 20% 100,0 Sterilisetur! DS. По 2 мл под кожу

Рецепт № 134 -- пример инъекционного раствора, в котором в качестве растворителя использовано масло. Камфору растворяют в большей части теплого (40--45 °С) стерилизованного персикового (абрикосового или миндального) масла. Полученный раствор фильтруют через сухой фильтр в сухую мерную колбу и доводят маслом до метки, промывая им фильтр. Далее содержимое переводят в стерильную склянку с притертой пробкой.

Стерилизацию раствора камфоры в масле осуществляют текучим паром в течение 1 ч.

Изготовление растворов для инъекций в условиях аптеки.

Изготовление инъекционных растворов в аптеках регламентируется рядом НД: ГФ, приказами МЗ РФ № 309, 214, 308, Методическими указаниями по изготовлению стерильных растворов в аптеках, утвержденных МЗ РФ от 24.08.1994 г.

Лекарственные формы для инъекций могут изготовлять только те аптеки, которые имеют асептический блок и возможности для создания асептики.

Не разрешается готовить инъекционные лекарственные формы, если нет методик количественного анализа, данных о совместимости ингредиентов, режиме стерилизации и технологии.

Стадии технологического процесса:

Подготовительная.
Изготовление раствора.
Фильтрование.
Фасовка раствора.
Стерилизация.
Стандартизация.
Оформление по отпуску.

На подготовительной стадии проводятся работы по созданию условий асептики: подготовка помещения, персонала, оборудования, вспомогательных материалов, тары и упаковочных средств.

НИИ Фармации разработаны методические указания (МУ) № 99/144 «Обработка посуды и укупорочных средств, используемых в технологии стерильных растворов, изготовленных в аптеках» (М., 1999г.). Эти МУ являются дополнением к действующей «Инструкции по санитарному режиму аптек» (пр. МЗ РФ № 309 от 21.10.97).

К посуде относятся бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов и флаконы из дрота для лекарственных веществ. К укупорочным средствам относятся резиновые и полиэтиленовые пробки, алюминиевые колпачки.

На подготовительной стадии осуществляется также подготовка лекарственных веществ, растворителей и стабилизаторов. Для получения воды очищенной используют аквадистилляторы. Проводят также расчеты. В отличие от других лекарственных форм для всех инъекционных растворов регламентированы состав, способы обеспечения стабильности и стерильности. Эти сведения имеются в приказе МЗ РФ № 214 от 16.09.97, а также в Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках, утвержденных МЗ РФ от 24.08.94.

На этой стадии проводят отвешивание порошкообразных веществ, отмеривание жидкостей и химический анализ раствора.

В соответствии с приказом МЗ РФ № 308 от 21.10.97 «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм» инъекционные растворы готовят массо-объемным методом в мерной посуде или объем растворителя определяют расчетным путем. При необходимости добавляют стабилизатор. После изготовления проводят идентификацию, определяют количественное содержание лекарственного вещества, рН, изотонирующие и стабилизирующие вещества. При удовлетворительном результате анализа раствор фильтруют.

Стадия фильтрования и розлива. Для фильтрования растворов используют разрешенные к применению фильтрующие материалы. Фильтрование больших объемов проводят на фильтровальных установках стационарного или карусельного типа.

Главная » Детский сад » Частная технология растворов для инъекций. Технология изготовления растворов для инъекций Растворы для инъекций типовая технологическая схема